リコモジュリン点滴静注用 12800 トロンボモデュリンアルファ ( 遺伝子組換え ) 第 1 部 1.9 一般的名称に係る文書
1.9 一般的名称に係る文書 1.9 一般的名称に係る文書 1.9.1 国際一般名 (INN) thrombomodulin alfa(r-inn List54, WHO Drug Information, Vol.19, No.3, 2005) 1.9.2 一般的名称 (JAN) 一般的名称 (JAN) は 平成 17 年 11 月 11 日に INN 収載品目として医薬品一般的名称の届出を行い 平成年月日の医薬品名称専門協議で確認され 平成 18 年 4 月 5 日薬食審査発第 0405001 号において 以下のように通知された 日本名 : トロンボモデュリンアルファ ( 遺伝子組換え ) 英名 :Thrombomodulin Alfa(Genetical Recombination) 1.9-1
リコモジュリン点滴静注用 12800 トロンボモデュリンアルファ ( 遺伝子組換え ) 第 1 部 1.10 毒薬 劇薬等の指定審査資料のまとめ
1.10 毒薬 劇薬等の指定審査資料のまとめ 化学名 別名 構造式効能 効果用法 用量 劇薬等の指定市販名及び有効成分 分量 毒性 毒薬 劇薬等の指定審査資料のまとめ ヒトトロンボモデュリンの 1-498 番目のアミノ酸残基をコードする cdna の発現により チャイニーズハムスター卵巣細胞で産生される 498 個のアミノ酸残基 (C 2230 H 3357 N 633 O 718 S 50 ; 分子量 : 52,124.58) からなる糖タンパク質 ( 分子量 : 約 64,000) アミノ酸配列は別紙のとおり汎発性血管内血液凝固症 (DIC) 通常 成人には トロンボモデュリンアルファとして 1 日 1 回 380U/kg を約 30 分かけて点滴静注する なお 症状に応じ適宜減量する 原体 : トロンボモデュリンアルファ ( 遺伝子組換え ) 製剤 : リコモジュリン点滴静注用 12800(1 バイアル中トロンボモデュリンアルファ ( 遺伝子組換え ) として 12,800U 含有 ) 単回投与毒性動物種投与経路概略致死量ラット静脈内 1,200,000 U/kg/ 日 (180 mg/kg/ 日 ) サル静脈内 1,200,000 U/kg/ 日以上 (180 mg/kg/ 日以上 ) 反復投与毒性動物種投与期間投与経路投与量無毒性量主な所見 U/kg/ 日 (mg/kg/ 日 ) ラット 1 ヶ月間 静脈内 13,000 38,000 120,000 (2 6 18) サル 2 週間 静脈内 380 1,300 3,800 (0.06 0.2 0.6) サル 1 ヶ月間 静脈内 1,300 3,800 13,000 38,000 (0.2 0.6 2 6) サル 6 ヵ月間 静脈内 1,300 3,800 13,000 (0.2 0.6 2) 38,000 (6) 3,800 (0.6) 1,300 (0.2) 1,300 (0.2) 腎臓被膜下 胸腺あるいは卵巣に出血 皮膚の蒼白 自発運動の低下 及び体重減少 貧血 毒性変化はみられなかった 3,800 U/kg から投与部位の紫斑又は腫脹 及び口腔粘膜の蒼白 3,800 U/kg から貧血 3,800 U/kg から投与部位の皮下組織に出血 13,000 U/kg から全身の皮膚及び皮下組織に出血 13,000 U/kg で膀胱の出血 38,000 U/kg で精巣の出血 13,000 U/kg から出血による死亡あるいは切迫屠殺例 13,000 U/kg から口腔粘膜の蒼白 自発運動減少 摂餌量減少 及び体重減少 3,800 U/kg から貧血 3,800 U/kg から採血部位周囲の大腿部出血 卵巣出血 本薬に対する抗体価は 13,000 U/kg の雄 1 例で顕著に上昇したほか 1,300 及び3,800 U/kgでも軽度に上昇する例が散見された 1.10-1
1.10 毒薬 劇薬等の指定審査資料のまとめ 副作用 * 副作用 臨床検査異常発現率 36/279=12.9% 副作用 臨床検査異常 * の種類 例数 血清 AST (GOT) 上昇 10 血清 ALT (GPT) 上昇 8 カテーテル留置部位出血 7 尿沈渣赤血球 5 口内出血 4 紫斑 ( 病 ) 4 アルカリフォスファターゼ上昇 4 尿潜血陽性 4 血尿 3 蛋白尿 3 等 *: 本剤との関連性が否定できないもの 会社 原体 : 製造 株式会社富士薬品 製剤 : 製造 1.10-2
1.10 毒薬 劇薬等の指定審査資料のまとめ 別紙 Ala-Pro-Ala-Glu-Pro-Gln-Pro-Gly-Gly-Ser-Gln-Cys-Val-Glu-His-Asp-Cys-Phe-Ala-Leu- 20 * Tyr-Pro-Gly-Pro-Ala-Thr-Phe-Leu-Asn-Ala-Ser-Gln-Ile-Cys-Asp-Gly-Leu-Arg-Gly-His- 40 Leu-Met-Thr-Val-Arg-Ser-Ser-Val-Ala-Ala-Asp-Val-Ile-Ser-Leu-Leu-Leu-Asn-Gly-Asp- 60 Gly-Gly-Val-Gly-Arg-Arg-Arg-Leu-Trp-Ile-Gly-Leu-Gln-Leu-Pro-Pro-Gly-Cys-Gly-Asp- 80 * * Pro-Lys-Arg-Leu-Gly-Pro-Leu-Arg-Gly-Phe-Gln-Trp-Val-Thr-Gly-Asp-Asn-Asn-Thr-Ser-100 Tyr-Ser-Arg-Trp-Ala-Arg-Leu-Asp-Leu-Asn-Gly-Ala-Pro-Leu-Cys-Gly-Pro-Leu-Cys-Val- 120 Ala-Val-Ser-Ala-Ala-Glu-Ala-Thr-Val-Pro-Ser-Glu-Pro-Ile-Trp-Glu-Glu-Gln-Gln-Cys- 140 Glu-Val-Lys-Ala-Asp-Gly-Phe-Leu-Cys-Glu-Phe-His-Phe-Pro-Ala-Thr-Cys-Arg-Pro-Leu- 160 Ala-Val-Glu-Pro-Gly-Ala-Ala-Ala-Ala-Ala-Val-Ser-Ile-Thr-Tyr-Gly-Thr-Pro-Phe-Ala- 180 Ala-Arg-Gly-Ala-Asp-Phe-Gln-Ala-Leu-Pro-Val-Gly-Ser-Ser-Ala-Ala-Val-Ala-Pro-Leu- 200 Gly-Leu-Gln-Leu-Met-Cys-Thr-Ala-Pro-Pro-Gly-Ala-Val-Gln-Gly-His-Trp-Ala-Arg-Glu- 220 Ala-Pro-Gly-Ala-Trp-Asp-Cys-Ser-Val-Glu-Asn-Gly-Gly-Cys-Glu-His-Ala-Cys-Asn-Ala- 240 Ile-Pro-Gly-Ala-Pro-Arg-Cys-Gln-Cys-Pro-Ala-Gly-Ala-Ala-Leu-Gln-Ala-Asp-Gly-Arg- 260 Ser-Cys-Thr-Ala-Ser-Ala-Thr-Gln-Ser-Cys-Asn-Asp-Leu-Cys-Glu-His-Phe-Cys-Val-Pro- 280 * Asn-Pro-Asp-Gln-Pro-Gly-Ser-Tyr-Ser-Cys-Met-Cys-Glu-Thr-Gly-Tyr-Arg-Leu-Ala-Ala- 300 Asp-Gln-His-Arg-Cys-Glu-Asp-Val-Asp-Asp-Cys-Ile-Leu-Glu-Pro-Ser-Pro-Cys-Pro-Gln- 320 + Arg-Cys-Val-Asn-Thr-Gln-Gly-Gly-Phe-Glu-Cys-His-Cys-Tyr-Pro-Asn-Tyr-Asp-Leu-Val- 340 Asp-Gly-Glu-Cys-Val-Glu-Pro-Val-Asp-Pro-Cys-Phe-Arg-Ala-Asn-Cys-Glu-Tyr-Gln-Cys- 360 * Gln-Pro-Leu-Asn-Gln-Thr-Ser-Tyr-Leu-Cys-Val-Cys-Ala-Glu-Gly-Phe-Ala-Pro-Ile-Pro- 380 * His-Glu-Pro-His-Arg-Cys-Gln-Met-Phe-Cys-Asn-Gln-Thr-Ala-Cys-Pro-Ala-Asp-Cys-Asp- 400 Pro-Asn-Thr-Gln-Ala-Ser-Cys-Glu-Cys-Pro-Glu-Gly-Tyr-Ile-Leu-Asp-Asp-Gly-Phe-Ile- 420 Cys-Thr-Asp-Ile-Asp-Glu-Cys-Glu-Asn-Gly-Gly-Phe-Cys-Ser-Gly-Val-Cys-His-Asn-Leu- 440 Pro-Gly-Thr-Phe-Glu-Cys-Ile-Cys-Gly-Pro-Asp-Ser-Ala-Leu-Val-Arg-His-Ile-Gly-Thr- 460 * * Asp-Cys-Asp-Ser-Gly-Lys-Val-Asp-Gly-Gly-Asp-Ser-Gly-Ser-Gly-Glu-Pro-Pro-Pro-Ser- 480 * * * * Pro-Thr-Pro-Gly-Ser-Thr-Leu-Thr-Pro-Pro-Ala-Val-Gly-Leu-Val-His-Ser-Gly 498 図トロンボモデュリンアルファの全アミノ酸配列 1.10-3
リコモジュリン点滴静注用 12800 トロンボモデュリンアルファ ( 遺伝子組換え ) 第 1 部 1.12 添付資料一覧
第 3 部品質に関する文書 3.2 データ又は報告書 3.2.S 原薬 3.2.S.1 一般情報 3.2.S.1 一般情報 - 3.2.S.2 製造 3.2.S.2.1 製造業者 - 3.2.S.2.2 製造方法及びプロセス コントロール - 3.2.S.2.3 原材料の管理 - 3.2.S.2.4 重要工程及び重要中間体の管理 - 3.2.S.2.5 プロセス バリデーション / プロセス評価 3.2.S.2.6 製造工程の開発の経緯 3.2.S.3 特性 3.2.S.3.1 構造その他の特性の解明 3.2.S.3.2 不純物 - 3.2.S.4 原薬の管理 3.2.S.4.1 規格及び試験方法 - 3.2.S.4.2 試験方法 ( 分析方法 ) - 3.2.S.4.3 試験方法 ( 分析方法 ) のバリデーション 3.2.S.4.4 ロット分析 3.2.S.4.5 規格及び試験方法の妥当性 - 3.2.S.5 標準品又は標準物質 3.2.S.5 標準品又は標準物質 - 3.2.S.6 容器及び施栓系 3.2.S.6 容器及び施栓系 - 3.2.S.7 安定性 3.2.S.7.1 安定性のまとめ及び結論 - 3.2.S.7.2 承認後の安定性試験計画の作成及び実施 - 3.2.S.7.3 安定性データ 20 / ~ 継続中 3.2.P 製剤 3.2.P.1 製剤及び処方 3.2.P.1 製剤及び処方 - 1.12-1
3.2.P.2 製剤開発の経緯 3.2.P.2 製剤開発の経緯 3.2.P.3 製造 3.2.P.3 製造 - 3.2.P.4 添加剤の管理 3.2.P.4 添加剤の管理 - 3.2.P.5 製剤の管理 3.2.P.5.1 規格及び試験方法 - 3.2.P.5.2 試験方法 ( 分析方法 ) - 3.2.P.5.3 試験方法 ( 分析方法 ) のバリデーション 3.2.P.5.4 ロット分析 3.2.P.5.5 不純物の特性 3.2.P.5.6 規格及び試験方法の妥当性 - 3.2.P.6 標準品又は標準物質 3.2.P.6 標準品又は標準物質 - 3.2.P.7 容器及び施栓系 3.2.P.7 容器及び施栓系 - 3.2.P.8 安定性 3.2.P.8.1 安定性のまとめ及び結論 - 3.2.P.8.2 承認後の安定性試験計画の作成及び実施 - 3.2.P.8.3 安定性データ 20 / ~ 継続中 3.2.A その他 3.2.A.1 製造施設及び設備 3.2.A.1 製造施設及び設備 - 3.2.A.2 外来性感染性物質の安全性評価 3.2.A.2 外来性感染性物質の安全性評価 3.2.A.3 添加剤 3.2.A.3 添加剤 - 3.2.R 各極の要求資料 3.3 参考文献 1.12-2
3.3 Establishment of a Standard Assay Method for Human Thrombomodulin and Determination of the Activity of the Japanese Reference Standard S. Niimi et al. Biologicals 2002; 30: 69-76 第 4 部非臨床試験報告書 4.2 試験報告書 4.2.1 薬理試験 4.2.1.1 効力を裏付ける試験 Tissue Factor 誘発トロンビン生成に対 4.2.1.1-1 する ART-123 及びヘパリンの作用トロンビン凝固時間に対する 4.2.1.1-2 ART-123 及びヘパリンの作用 ART-123 のプロトロンビナーゼ阻害 4.2.1.1-3 におよぼす血漿中プロテイン C の影響 Tissue Factor 誘発ラット DIC モデルにおける ART-123 ダルテパリン メシ 4.2.1.1-4 ル酸ガベキサート 及びメシル酸ナファモスタットの薬効試験 Tissue Factor 誘発ラット DIC モデルの 4.2.1.1-5 出血時間に対する ART-123 及びヘパリンの作用 LPS 誘発ラット DIC モデルの生存率に 4.2.1.1-6 対する ART-123 の効果カニクイザルを用いた TF 誘発 DIC モ 4.2.1.1-7 デルにおける AT-908 の薬効試験カニクイザルを用いた TF 誘発 DIC モ 4.2.1.1-8 デルにおけるヘパリンの薬効試験公表論文 :The inhibitory effect of recombinant human soluble 4.2.1.1-9 thrombomodulin on initiation and extension of coagulation A comparison with other anticoagulants 4.2.1.1-10 公表論文 : 組換えヒト可溶型トロンボ モジュリン (ART-123) の抗凝固作用公表論文 :Antithrombotic effect of recombinant human soluble 4.2.1.1-11 thrombomodulin on endotoxin-induced disseminated intravascular coagulation in rats. 公表論文 :Intravenous extended infusion of recombinant human soluble 4.2.1.1-12 thrombomodulin prevented tissue factor-induced disseminated intravascular coagulation in rats Mitsunobu Mohri 中薗修 旭化成株式会社 Thromb Haemost 1999; 82: 1687-93 Jpn Pharmacol Ther( 薬理と治療 )2006; 34: 347-53 Yasunori Gonda Thromb Res 1993; 71: 325-35 Mitsunobu Mohri Am J Hematol 1994; 45: 298-303 1.12-3
公表論文 :Effects of recombinant human soluble thrombomodulin (rhs-tm) on a 4.2.1.1-13 rat model of disseminated intravascular coagulation with decreased levels of plasma antithrombin III 公表論文 :The antithrombotic effects of recombinant human soluble 4.2.1.1-14 thrombomodulin (rhstm) on tissue factor-induced disseminated intravascular coagulation in crab-eating monkeys (Macaca fascicularis) Tissue Factor 誘発トロンビン生成に対 4.2.1.1-15 する ART-123 活性化プロテイン C ヒルジン 及びアルガトロバンの作用 ( 追加解析 ) 4.2.1.2 副次的薬理試験 Tissue Factor 誘発ラット DIC モデルを 4.2.1.2-1 用いた血漿中 TAFI 値低下におよぼす ART-123 の作用公表論文 :Heat stability of 4.2.1.2-2 carboxypeptidase R of experimental animals 公表論文 :Antithrombotic effects of 4.2.1.2-3 recombinant human soluble thrombomodulin (rhs-tm) on arteriovenous shunt thrombosis in rats 学会要旨 :The effect of recombinant 4.2.1.2-4 human soluble thrombomodulin on sepsis after severe injury in a murine model 公表論文 : 組換えヒト可溶型トロンボ 4.2.1.2-5 モジュリン (ART-123) の LPS 誘発 DIC モデルにおける血漿中 IL-1βおよび生存率に対する作用 4.2.1.3 安全性薬理試験 4.2.1.3-1 4.2.1.3-2 4.2.1.3-3 Yoshikazu Aoki M. Mohri Hidefumi Komura Thromb Haemost 1994; 71: 452-5 Blood Coagul Fibrinolysis 1997; 8: 274-83 Microbiol Immunol 2002; 46: 217-23 Yoshikazu Aoki Am J Hematol 1994; 47: 162-6 G. Tajima 中薗修 [Available from] http://www.aast.org/pdf/ 05PosterAbstracts.pdf Jpn Pharmacol Ther( 薬理と治療 )2006; 34: 361-5 ART-123 の herg 導入 CHO-K1 細胞のカリウム電流に対する作用 ART-123 のラットにおける中枢神経 系に対する安全性薬理試験 ART-123 のカニクイザルにおける心 血管系及び呼吸系に対する安全性薬理試験 4.2.1.3-4 AT-908 の一般薬理試験 4.2.1.4 薬力学的薬物相互作用試験 4.2.1.4-1 4.2.1.4-2 ART-123 とヘパリンの APTT 延長作用における薬力学的薬物相互作用の検討 ART-123 とダルテパリンの APTT 延長作用における薬力学的薬物相互作用の検討 1.12-4
4.2.1.4-3 4.2.1.4-4 4.2.1.4-5 4.2.2 薬物動態試験 ART-123 とメシル酸ガベキサートの APTT 延長作用における薬力学的薬物相互作用の検討 ART-123 とメシル酸ナファモスタットの APTT 延長作用における薬力学的薬物相互作用の検討 ART-123 のトロンビン生成阻害作用に対するヘパリン ダルテパリン メシル酸ガベキサート 及びメシル酸ナファモスタットの作用 4.2.2.1 分析法及びバリデーション報告書 4.2.2.1-1 ラット血漿中 ART-123 濃度測定用 ELISA 法バリデーション 4.2.2.1-2 サル血漿中及び尿中 ART-123 濃度測定用 ELISA バリデーション試験 4.2.2.1-3 サル血漿中 ART-123 活性測定バリデーション試験 4.2.2.1-4 125I-AT-908 本合成 物性保証試験 4.2.2.2 吸収 4.2.2.2-1 ラット静脈内投与時の ART-123 血漿中濃度推移 4.2.2.2-2 4.2.2.2-3 4.2.2.2-4 4.2.2.2-5 4.2.2.2-6 AT-908 の体内動態試験 (I) ラットに おける分布 代謝 排泄 ART-123 のカニクイザルにおける薬物動態試験 ( 単回投与 - 用量依存性 ) ART-123 のカニクイザルにおける薬物動態試験 ( 反復静脈内急速投与 ) ART-123 のカニクイザルにおける薬物動態試験 ( 単回投与 - 静脈内持続投与 ) ART-123 体内動態試験ラット血漿中濃度試験 ( 単回投与 - 用量依存性 ) 4.2.2.2-7 ART-123 血漿中動態の線形性の解析 4.2.2.3 分布 4.2.2.2-2 4.2.2.2 項に記載 - - 4.2.2.4 代謝 4.2.2.2-2 4.2.2.2 項に記載 - - 4.2.2.5 排泄 4.2.2.2-2 4.2.2.2 項に記載 - - 4.2.2.2-3 4.2.2.2 項に記載 - - 4.2.2.2-4 4.2.2.2 項に記載 - - 4.2.2.2-5 4.2.2.2 項に記載 - - 1.12-5
4.2.2.6 薬物動態学的薬物相互作用 ( 非臨床 ) 4.2.2.7 その他の薬物動態試験 ART-123(TM) の体内動態 4.2.2.7-1 - 腎機能障害モデルラットにおける ART-123 の血漿中濃度推移 - ART-123 の薬物動態に対する腎機能 4.2.2.7-2 障害による影響について - 追加解析及び考察 - 4.2.3 毒性試験 4.2.3.1 単回投与毒性試験 AT-908 のラットにおける静脈内単回 4.2.3.1-1 投与毒性試験 AT-908 のカニクイザルにおける単回 4.2.3.1-2 静脈内投与毒性試験 4.2.3.2 反復投与毒性試験 4.2.3.2-1 4.2.3.2-2 AT-908 のラットにおける静脈内 1 カ月間反復投与毒性試験および回復性試験 ART-123 のトキシコキネティクス試験 : ラットにおける静脈内投与による 28 日間反復投与毒性試験 旭化成株式会社 4.2.3.2-3 AT-908 のカニクイザルにおける 2 週間反復静脈内投与毒性試験 ART-123(AT-908) のカニクイザルに 4.2.3.2-4 おける 4 週間反復静脈内投与毒性試験および 4 週間回復試験 4.2.3.2-5 ART-123 のカニクイザルにおける 26 週間反復静脈内投与毒性試験 4.2.3.3 遺伝毒性試験 4.2.3.3.1 In Vitro 試験 AT-908 のほ乳類の培養細胞を用いる 4.2.3.3.1-1 染色体異常試験 4.2.3.3.2 In Vivo 試験 東洋醸造株式会社 4.2.3.4 がん原性試験 4.2.3.5 生殖発生毒性試験 4.2.3.5.1 受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験 ( 妊娠前及び妊娠初期投与試験 ) ART-123 の生殖 発生毒性試験 : 4.2.3.5.1-1 ラットにおける静脈内投与による妊娠前及び妊娠初期投与試験 4.2.3.5.2 胚 胎児発生に関する試験 ( 胎児の器官形成期投与試験 ) 1.12-6
4.2.3.5.2-1 4.2.3.5.2-2 4.2.3.5.2-3 4.2.3.5.2-4 ART-123 の生殖 発生毒性試験 : ラットにおける静脈内投与による胎児の器官形成期投与試験 ( 妊娠末期観察試験 ) ART-123 の生殖 発生毒性試験 : ラットにおける静脈内投与による胎児の器官形成期投与試験 ( 妊娠末期観察試験の投与量追加試験 ) ART-123 の生殖 発生毒性試験 : ラットにおける静脈内投与による胎児の器官形成期投与試験 ( 生後観察試験 ) ART-123 のカニクイザルにおける静脈内投与による胚 胎児発生への影響に関する試験 4.2.3.5.3 出生前及び出生後の発生並びに母体の機能に関する試験 ( 周産期及び授乳期投与試験 ) ART-123 の生殖 発生毒性試験 : 4.2.3.5.3-1 ラットにおける静脈内投与による周産期及び授乳期投与試験 4.2.3.5.4 新生児を用いた試験 旭化成株式会社 4.2.3.6 局所刺激性試験 ART-123 のウサギにおける血管に対 4.2.3.6-1 する局所刺激性試験 4.2.3.7 その他の毒性試験 4.2.3.7.1 抗原性試験 AT-908 の抗原性試験モルモット全 4.2.3.7.1-1 身性アナフィラキシー反応 4.2.3.7.2 免疫毒性試験 東洋醸造株式会社 4.2.3.7.3 毒性試験の機序に関する試験 4.2.3.7.4 依存性試験 4.2.3.7.5 代謝物の毒性試験 4.2.3.7.6 不純物の毒性試験 4.2.3.7.6-1 4.2.3.7.6-2 4.2.3.7.6-3 4.2.3.7.6-4 ART-123 強制劣化品のラットにおける単回静脈内投与毒性試験 ART-123 劣化物の抗原性試験 旭化成株式会社 -モルモットの ASA 反応 - ART-123 劣化物の抗原性試験 旭化成株式会社 -モルモットの PCA 反応 - ART-123 劣化物の抗原性試験 - マウス - ラットの PCA 反応 - 旭化成株式会社 1.12-7
4.2.3.7.7 その他の試験 4.3 参考文献 第 5 部臨床試験報告書 5.3 試験報告書及び関連情報 5.3.1 生物薬剤学試験報告書 5.3.1.1 バイオアベイラビリティ (BA) 試験報告書 5.3.1.2 比較 BA 試験及び生物学的同等性 (BE) 試験報告書 5.3.1.3 In Vitro-In Vivo の関連を検討した試験報告書 5.3.1.4 生物学的及び理化学的分析法検討報告 5.3.1.4-1 5.3.1.4-2 5.3.1.4-3 5.3.1.4-4 ヒト血漿中及び尿中 ART-123 濃度測定用 ELISA バリデーション試験 ヒト生体試料中 ( 血漿 尿 )ART-123 濃度測定用 ELISA 法追加バリデー ション試験 ( 選択性の確認 ) ヒト血清中抗 ART-123 抗体価測定法 のバリデーション ヒト血清中抗宿主細胞由来タンパク 抗マウス免疫グロブリン G および抗 ウシ血清成分抗体価測定法のバリ デーション ヒト血漿中 ART-123 濃度および血清 5.3.1.4-5 中中和抗体ならびに抗体価測定法の バリデーション 5.3.1.4-6 ART-123 のヒト血漿中での 2 年間安定 性試験 5.3.1.4-7 ヒト血清中抗 ART-123 中和抗体価測 定法追加バリデーション試験 5.3.1.4-8 ヒト血清中抗 ART-123 抗体価測定法 追加バリデーション試験 5.3.1.4-9 静脈内持続投与時間による ART-123 の血漿中濃度値への影響 5.3.2 ヒト生体試料を用いた薬物動態関連の試験報告書 旭化成株式会社 5.3.3 臨床薬物動態 (PK) 試験報告書 5.3.3.1 健康被験者における PK 及び初期忍容性試験報告書 1.12-8
5.3.3.1-1 治験総括報告書 :ART-123 第 I 相臨床 試験 ( 静脈内持続投与 ) 5.3.3.1-2 治験総括報告書 :ART-123 第 I 相臨床 試験 ( 静脈内急速投与 ) 5.3.3.2 患者における PK 及び初期忍容性試験報告書 5.3.3.3 内因性要因を検討した PK 試験報告書 5.3.3.4 外因性要因を検討した PK 試験報告書 5.3.3.5 健康被験者における PK 及び初期忍容性試験報告書 5.3.3.5 ART-123 の population pharmacokinetics 解析 5.3.4 臨床薬力学 (PD) 試験報告書 5.3.5 有効性及び安全性試験報告書 5.3.5.1 申請する適応症に関する比較対照試験報告書 5.3.5.1-1 治験総括報告書 :ART-123 後期第 II 相臨床試験 計 92 施設 他 5.3.5.1-2 治験総括報告書 :ART-123 第 3 相臨床試験 他計 113 施設 5.3.5.2 非対照試験報告書 5.3.5.2-1 治験総括報告書 :ART-123 前期第 II 相臨床試験 計 32 施設 他 5.3.5.3 複数の試験成績を併せて解析した報告書 5.3.5.4 その他の臨床試験報告書 5.3.5.4-1 5.3.5.4-2 公表論文 :Phase I study of a novel recombinant human soluble thrombomodulin, ART-123 公表論文 :Dose-response study of recombinant human soluble thrombomodulin(art-123) in the prevention of venous thromboembolism after total hip replacement 5.3.6 市販後の使用経験に関する報告書 S.Moll C.Kearon J Thromb Haemost 2004; 2: 1745-51 J Thromb Haemost 2005; 3: 962-8 5.3.7 患者データ一覧表及び症例記録 5.3.7.1-1 後期第 2 相臨床試験の症例一覧表 ( 用量設定試験 ) - 1.12-9
5.3.7.1-2 第 3 相臨床試験の症例一覧表 - 5.3.7.2 全試験の副作用発現症例一覧表 - 5.3.7.3 全試験の重篤有害事象症例一覧表 - 5.3.7.4 全試験の臨床検査値異常変動症例一覧表 - 5.3.7.5 全試験の臨床検査値変動図 - 5.4 参考文献 5.4.1-1 5.4.1-2 DIC 診断基準の 診断のための補助的検査成績, 所見 の項の改訂について Efficacy and safety of recombinant human soluble thrombomodulin(art-123) in disseminated intravascular coagulation: results of a phase III, randomized, double-blind clinical trial 青木延雄 他 H. Saito et al. 厚生省特定疾患血液凝固異常症調査研究班, 昭和 62 年度研究報告書. 1988: 37-41 J Thromb Haemost 2007; 5: 31-41 1.12-10