血液凝固機序 内因系 = 血管内の凝固因子で起こる凝固外因系 = 破壊された組織からの成分 ( 第 Ⅲ 因子 ) から始まる凝固 ハリソン内科学

術中出血と活性化第 7 因子 2014 年 9 月 9 日 慈恵 ICU 勉強会 茨木栄梨

血液凝固機序 内因系 = 血管内の凝固因子で起こる凝固外因系 = 破壊された組織からの成分 ( 第 Ⅲ 因子 ) から始まる凝固 ハリソン内科学

活性化第 7 因子製剤 日本で使用されている製剤 遺伝子組み換え型活性化第 7 因子製剤 ( ノボセブン ) 保険適応 血友病 A&B にインヒビターが出現した場合の止血管理 後天性血友病

1999 年 FDA が第 Ⅷ Ⅸ 因子欠乏の血友病患者の出血に対して使用を認可 2000 年 1 月 1 日 ~2008 年 12 月 31 日まで 615 病院 73747 の rfⅦa 投与症例について調査 2000 年 ~2008 年まで 適応外使用が 140 倍 適応使用は 4 倍 2008 年では全体の 97% が適応外使用 最も急速に使用が増加したのは心臓血管手術 外傷

使用症例の内訳

なぜ rfⅦa が急激に使用増加? 術中出血への有効性が示唆され 投与対象が大幅に増えた?

対象 : 単施設で 2002 年 11 月から 2004 年 2 月までに行われた 18 歳以上の心臓外科手術 (CPB 使用 ) 患者 2225 名 rfⅦa を投与された患者 (n=51, 2.3%) と propensity score matching させたコントロール患者を比較 Matching 項目 : 体表面積 周術期のうっ血性心不全 術後 48 時間以内の冠動脈カテーテル Hb 値 Cr 値 緊急手術 再手術 CPB 時間 超低体温循環停止 CPB 中の Hct 最低値 CPB 離脱の難易度 試験開胸有無

CPB 離脱やヘパリン拮抗後に最低 2 時間以上の出血点検索をしているが 明らかな外科的出血点がない 術後出血検索のために手術室へ戻る トラネキサム酸 100mg/kg 以上やアプロチニン 600 万単位以上の投与を要する 血小板 5 単位 FFP4 単位以上の投与により 血小板数や PT- INR が基準値の 50% 以内にしか補正されない (Ht 値 24% 以上は達成されている ) 止血困難 と判定し rfⅦa 投与の対象とした 実際には 51 例 (2.3%) に投与 <rfⅦa の投与量 : 重症度判定は担当医の判断 > severe 4.8mg less severe 2.4mg

rfⅦa 投与患者は 一般の心臓手術患者と比較し 緊急や再手術ケース多く ハイリスクだった 合併症が多く 手術が複雑であり より多くの輸血を要していた すべての rfⅦa 投与患者が その投与前に最低限の血液製剤 止血剤 ( 抗線溶薬 ) を投与された (28 人 : トラネキサム酸 100mg/kg 24 人 : アプロチニン 600 万単位 ) rfⅦa は 19 人が手術室内 32 人が ICU にて投与 Massive blood loss: 5 単位 / 日以上の RCC 輸血 rfⅦa の投与量 :7 人が 4.8mg( うち 1 人は反復投与 ) 44 人が 2.4mg( うち 13 人が反復投与 )

投与後 術野は dry になり 閉胸可能であった 投与後 INR は有意に低下した 血液製剤の使用も有意に減少 rfⅦa が投与された前後で 出血量が有意に減少した

matching させたが 性別 試験開胸 輸血量 massive blood loss に差を認めた Massive blood loss: 5 単位 / 日以上の RCC 輸血 術後のアウトカムでは rfⅦa 投与群はコントロールと比較し 有意に人工呼吸期間 在院日数 急性腎傷害が多い Stroke の発生は rfⅦa 群の方が多い傾向だったが 有意差なし

結論 rfⅦa 製剤の投与は 心臓外科手術後の難治性出血に対して効果がありそう ( 出血量の減少 INR の正常化 輸血量の減少 ) 人工呼吸期間 在院日数 急性腎傷害は増加 ( 投与群は出血 輸血量多い ) ただし死亡率は変わらない その他の有害事象については n が少なく この研究でリスクを検出することができなかった ベースラインのリスク rfⅦa が投与される状況 投与のタイミング 出血に影響する他の治療などが不均一である ProspecTve placebo- controlled randomized trial ではないため 因果関係を証明できない RCT による検討へ

対象 : 人工心肺を使用した心臓外科手術患者 2619 人 13 国 30 地域 期間 :2004 年 8 月から 2007 年 11 月 プラセボ rfⅦa 製剤 40μg/kg rfⅦa 製剤 80μg/kg の 3 群に分けて比較 Primary end point: 術後 30 日以内の critcal serious adverse events(csaes) Secondary end point:30 日以内の再手術 5 日以内の輸血量 胸部ドレーン量 172 人を 3 群に randomized

Inclusion criteria:18 歳以上 人工心肺を要する心臓手術 術後 30 分以上 ICU に滞在 胸骨正中ドレーン排液がはじめ 200ml/h 以上 ついで 2ml/kg/h 以上 Exclusion criteria: 心臓 肺移植手術 DVT や PE 脳梗塞 心筋梗塞の既往 先天性凝固因子欠乏 最近 rⅦa 因子の投与がある CABG で手術 5 日以内に抗血小板薬の投与がなし / または 1 剤のみ INR1.2 以下 aptt が正常範囲内 血小板 15 万以下 プロトロンビン活性化製剤の投与

年齢 性別 体表面積 術式 心臓手術既往 手術内容 3 群間に有意差なし

結果 rfⅦa 群で csaes が多い傾向があるが 有意差はなし 死亡率に有意差なし

再手術 rfⅦa 群で有意に再手術率が低い 輸血の回避 rfⅦa 群で有意に輸血の施行率が低い

4 時間後 24 時間後 5 日後 4 時間後のドレーン量 rfⅦa 群で有意にドレーン量が少ない rfⅦa80μg/kg 群ではプラセボ群より 50% の減少がみられた 24 時間後のドレーン量 rfⅦa80μg/kg 群でプラセボ群よりドレーン量が有意に少ない 5 日後のドレーン量 rfⅦa80μg/kg 群でプラセボ群よりドレーン量が有意に少ない

結論 rfⅦa 製剤の投与により 輸血量 再手術が減少する 有害事象は rfⅦa 製剤投与群で多い傾向があるものの 統計的有意差みられず 死亡率に有意差なし rfⅦa 因子の投与は有用かつ安全であるとして適応外使用の急激な拡大へ

安全性 の検証 The US Food and Drug AdministraTon(FDA) が rfⅦa 因子を認可した 1999 年 3 月から 2004 年 12 月までに FDA s Adverse Event ReporTng System(AERS) に報告された 重度の血栓塞栓性有害事象をレビュー 適応 / 適応外使用ともに含む約 12000 の rfⅦa 投与例のうち 431 の有害事象 (adverse events:aes) 報告が対象 そのうち 185(43%) の血栓塞栓性有害事象あり その他の有害事象 : 嘔気 嘔吐 発疹 アレルギー反応 labo data 異常 疼痛 適応外使用 :151 報告 ( ほとんどが出血に対する治療 )

血栓塞栓性有害事象の内訳 (%): 脳血管塞栓 (21.3) AMI(18.6) その他の動脈血栓 (14.2) PE(17.5) その他の静脈血栓 (DVT 含む 22.9) 死亡は 50 例 うち 36 例 (72%) が血栓塞栓性合併症が原因である可能性 併用された止血薬や投与時の状況 投与適応などが均一でなく 用量についての十分なデータもなし Adverse Event と rfⅦa 因子の関連は 本研究が後ろ向き研究であることからも 結論は出せない 血友病以外の患者に対する rfⅦa 因子の安全性と効果についての検証には RCT が必要

rfⅦa 因子製剤の 適応外使用における血栓塞栓イベントの頻度をレビュー 35 の RCT( うち 26 が placebo- controlled trial 9 が健常人ボランティアによるもの ) 4419 人の適応とされた 患者 と 349 人の健康なボランティアが対象 (29 の Novo Nordisk 社がスポンサーの研究も含む )

1996 年から 2008 年まで rfⅦa factor Ⅶa eptacog alfa Novo Seven をキーワードに Medline で検索 出血の状況を 7 つ分類 : 中枢神経系 ( 頭蓋内 脊髄 )/ 肝疾患に伴う出血 / 外傷 / 心臓手術 / 頭部外傷 / 脊椎手術 / その他 投与量の分類 血友病治療の適正量が 90μg/kg とされているのを参考に 80μg/kg: 低用量 80-120μg/kg: 中等量 120μg/kg 以上 : 高用量 血栓塞栓性イベントは動脈性 ( 心臓 末梢血管 脳血管 その他 ) と静脈性 (DVT や PE 血栓性静脈炎など ) で区別

出血の原因と投与された人数 投与量の内訳 頭蓋内 脊髄など中枢神経系関連の出血に対しての投与が最多 (31.3%)

血栓塞栓性イベントの発生 すべての血栓塞栓性有害事象で比較すると rfⅦa 群とコントロールに有意差なし 動脈性と静脈性で区別して比較した場合 静脈性血栓イベントの有意差はなかったが 動脈性血栓イベントは rfⅦa 投与群の方が発生率が高かった

動脈性血栓イベントをもう少し詳しく 動脈性血栓イベントのうち 心血管系有害事象 (ACS トロポニン上昇 ) は rfⅦa 投与群がコントロール群より有意に発生率が高かった 脳血管系の動脈性血栓イベントの発生率には有意な差を認めなかった

年齢別の発生 65 歳以上において 動脈性血栓イベントは rfⅦa 投与群においてコントロール群より有意に発生率が高かった 65 歳以上のうち 特に 75 歳以上のグループにおいて動脈性血栓イベントの発生率が rfⅦa 投与群で有意に高かった 高齢者への投与は特に注意

出血原因別の動脈血栓性イベント発生 中枢神経関連の出血に対する投与において rfⅦa 投与群がコントロール群に比べ動脈性血栓イベントは有意に発生率が高かった

中枢神経系関連の出血における動脈血栓性イベント発生 投与量 Placebo(n=23) 80μg/kg 以下 (n=26) 80-120μg/kg (n=45) 120μg/kg 以上 (n=13) 発生率 (%) 5.4 6.0 10.3 11.9 年齢を調整し 投与用量と中枢神経系出血での動脈血栓性イベント発生を比較 用量依存性に動脈血栓性イベントの発生が多い (p=0.02) limitaton 各研究のサンプルサイズが比較的小さい rfⅦa 因子投与の適応が異なる 各文献には発表年度が最大 12 年間の開きがあり 管理 治療のベースが異なる

結論 動脈性血栓イベントは プラセボ群に対して rfⅦa 製剤投与群で有意に多かった 静脈性血栓イベントは 2 群間で有意差はなかった rfⅦa 製剤投与群では 心血管系の動脈性血栓イベントが有意に多かった 年齢別では 65 歳以上 特に 75 歳の高齢者で有意にイベント発生率が高かった 用量依存的に有害事象の増加を認めた 使用におけるリスクとして認識しておくべき

rfⅦa の出血に対する有効性を示唆する研究は多いが 安全性についての結論出てない systematc review へ 2011 年 3 月までの適応外使用に関する 140 の論文のうち 29 の RCT を対象とした 16 研究 (n=1361): 予防的投与 729 人に投与 13 研究 (n=2929): 治療的投与 1878 人に投与

予防的投与 rfⅦa 投与群とコントロール群の死亡率には有意差なし x

予防的投与 rfⅦa 投与群では コントロール群と比較し輸血の必要量が減少 出血量においても同様に rfⅦa 投与群ではコントロール群と比較し出血量が減少

治療的投与 rfⅦa 投与群とコントロール群の死亡率には有意差なし

治療的投与 rfⅦa 投与群とコントロール群の輸血量に有意差なし

血栓塞栓性有害事象 予防的 治療的使用合わせて比較すると 血栓性有害事象の発生率に有意差なし

動脈性有害事象 予防的 治療的使用を合わせて比較すると 動脈性有害事象の発生率に有意差あり

結論 予防的投与 治療的投与とも rfⅦa 投与群とコントロールでの群死亡率に有意差はない rfⅦa 予防的投与群で出血量 RBC 輸血の必要量が減少した ただし 予防的投与群の中にデータが収集できなかったものを含むため 過大評価の可能性がある 治療的投与では rfⅦa 投与による RBC 輸血の必要量に有意差はなかった rfⅦa の投与により動脈血栓塞栓のリスクが増加する

日本での使用状況 術後大量出血患者における血液凝固第 Ⅶ 因子の使用経験 ( 蕉木友則ら 日救急医雑誌 2007; 18: 810-4) 症例 1:36 歳女性 常位胎盤早期剥離にて緊急帝王切開術施行後 出血傾向が出現 MAP37 単位 FFP44 単位 血小板 70 単位の輸血を行うも止血困難 そこでノボセブン 4.8mg を投与したところ 循環動態が安定 止血コントロールがついた 症例 2:14 歳男性 左第 8 肋骨の Ewing 肉腫に対して腫瘍摘出術施行 手術は無事終了したが 帰室後に術後出血あり 血圧低下 心停止となる 再開胸術が行われたが 再手術後も 250ml/h のドレーン出血が持続 MAP37 単位 FFP66 単位 血小板 20 単位が使用された そこで ノボセブン 4.8mg を投与したところ ドレーン出血は 30ml/h に減少 循環動態は安定 1 日の輸血必要量が RCC38 単位から 8 単位へ そしてさらに減少した

第 7 因子製剤 ( ノボセブン ) が有効であった急性大動脈解離を発症した Marfan 症候群妊婦の一症例 ( 川島信吾ら 第 39 回日本集中医療医学会学術集会 ) 30 代女性 妊娠 34 週 母親が Marfan 症候群 本人も 10 年前に大動脈基部の瘤を指摘されていた 急な心窩部痛 左肩の放散痛にて救急搬入 A 型大動脈解離に伴う心筋梗塞の診断で緊急手術 まず帝王切開にて児を娩出 続いて Bentall 術を施行 CPB 離脱困難であり IABP 及び PCPS を使用し CPB 時間は 9 時間 16 分 長時間 CPB 産科的 DIC 合併により 大量輸血 クリオプレシピテート AT3 製剤投与後も止血に難渋 第 7 因子製剤を投与したところ出血が減少 手術時間 18 時間 29 分で無事に手術が終了 リコンビナント活栓型第 Ⅶ 製剤の影響が懸念される肺血栓塞栓症による死亡症例 ( 峯田健司ら 日本臨床麻酔学会誌 32 巻 6 号 p306) 40 代男性 大動脈解離 Ⅲb 胸部下行大動脈瘤破裂を発症し 緊急で胸部下行大動脈人工血管置換術を施行 体外循環離脱後は FFP,PC も含めた輸血を多量に行ったが出血が持続 rfⅦa 製剤 5mg の投与により出血傾向は収まり手術が終了 術後 4 日目に抜管 術後 6 日目にはマスク酸素 2L/min で ICU を退室したが手術 7 日後に急変し 蘇生の効果なく永眠された 解剖所見より死因は肺血栓塞栓症と考えられた 周術期出血に対する使用は心臓血管手術に限っていない報告もあるが いずれにしろ case series レベル

経済的問題

まとめ :rfⅦa 製剤の有用性と問題点 有用性 問題点 投与前後で出血量が減少 輸血必要量が減少 死亡率は投与群とコントロール群で差がない 難治性出血に対する保険適応がない 術後出血による再手術が減少血栓塞栓症のリスクがある とにかく高価

ノボセブンを考慮する具体的状況 下記を満たしても出血が持続する場合 1 血小板数 >50.000~100.000/μl 2フィブリノゲン濃度 >100mg/dl 3ヘパリンなど抗凝固薬の影響がない 4 線溶亢進がないまたは抗線溶療法を行っている 5 外科的出血がない 6 低体温がない 7 低カルシウム血症がない 8アシドーシスがない

私見 ノボセブン を使用した経験はないが 適応外使用とはいえ難治性出血にもかなりキレのある薬なのだろう 悲劇的な出血に遭遇したらリスクを踏まえた上で 究極の止血剤 として使用するかもしれないが 特に動脈性の血栓性合併症のリスクは念頭に置く必要がある 術中出血においては早期使用の方がより有効とする意見もあり タイミングの判断は非常に難しいか 大規模 RCT の施行が難しいため 現状では安全性と投与後の転帰については結論が出ていない と考える