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ともあきつなかわ
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1 周術期凝固機能検査慈恵 ICU 勉強会藤岡頌子 / 鹿瀬陽一

2 はじめに凝固異常の評価と血液製剤投与の指標として PT- INR APTTといった標準的な凝固検査 (SLTs standard laboratory tests ) が広く用いられている PT APTT > 1.5 倍 PT- INR > 1.5は凝固障害という指標を慣習的に用いているが周術期の凝固障害の評価出血管理において検査値の有用性と信頼性が問われている

3 目的周術期および大量出血時に凝固障害の診断や出血に対する治療指針として標準的な凝固機能検査は有用か? SLTs が 1.5 倍以上という基準にエビデンスはあるか? 方法 Ovid Medline 上で 1950 年 2013 年 12 月の文献を SLTs(standard laboratory tests), INR, PT, APTT で検索出血管理ガイドラインについても検索

5 Table. 1 現在推奨されている凝固系検査と出血時の対応についての 11 のガイドライン

6 Table のガイドラインの参考文献

8 この中で SLTs > 1.5 倍で輸血を支持する文献は 8 つのみ後向き研究が多く前向き観察研究も 3 つあるがランダム化比較試験など良い前向き研究データはない

9 CloKng factor levels and the risk of diffuse microvascular bleeding in the massively transfused pauent. 最も引用されている文献 Ciavarella D, et al. Br J Haematol 1987; 67: 年救急室にて大量輸血を要する患者 36 人 Ht PLT PT APTT Fbg 第 Ⅱ Ⅴ Ⅶ Ⅷ Ⅸ Ⅹ Ⅺ 因子を測定 9 人で出血を認めそのうち Fbg < 50 mg/dl は 4 人 Fbg < 50 mg/dl 凝固因子 < 20% になると出血増加凝固因子活性 < 20% になると PT APTT > 1.8 倍 PT APTT > 1.8 倍で出血増加

10 CoagulaUon changes during packed red cell replacement of major blood loss. Murray DJ, et al. Anesthesiology 1988; 69: 人の手術患者に対し輸血前と循環血液量の 30% 出血毎に PT APTT PLT TT Fbg 第 Ⅴ Ⅷ Ⅸ 因子を測定 9 人で PT APTT が延長したが臨床的な出血は見られなかった 7 人で循環血液量の 100% 以上の出血がありそのうち 4 人は出血が続き PLT10 万未満だったため PC を輸血した 2 人は改善したが 2 人は出血は続き Fbg<75 mg/dl PT APTT>1.5 倍であったため FFP を投与した PT APTT が延長しても必ずしも臨床的な出血は見られない FFP 投与を要したのはいずれも Fbg<75 mg/dl PT APTT>1.5 倍

11 現在の周術期出血管理ガイドラインの問題点 2つの文献はPT APTTが延長している出血患者はそれぞれ 36 人中 4 人 12 人中 2 人と少なく PT APTT > 1.5 倍 PT- INR > 1.5 で凝固障害があるとし治療開始するべきと支持する明確なエビデンスはないガイドライン間の引用で関連性も薄く良質な文献もないなぜ SLTs が信頼できないのか?

12 凝固系カスケード APTT PT SLTs は凝固因子の量は評価可能実際の出血傾向を反映するのはトロンビン単独の凝固因子が 30% 以下 (< 0.30 IU/ml) になると PT, APTT は延長

13 SLTs とトロンビン生成凝固促進因子減少でトロンビン生成も低下する PT APTTはフィブリン塊を形成するまでの時間を測定しているが Fbg< 80 mgでは形成されるフィブリン塊が小さすぎるため PT APTTは延長する抑制因子は適切に反映されず凝固促進因子と抑制因子の複雑な相互作用は PT- INR APTT では説明が難しい DeLoughery TG. Crit Care Clin 2004; 20: 生食による血液希釈で凝固促進因子抑制因子とも低下し 40% 希釈されると PT APTT は 1.8 倍に延長するトロンビン生成も低下しトロンボエラストメトリーでフィブリン溶解傾向も認めた Bolliger D, et al. Br J Anaesth 2010; 104:

14 トロンビン生成経路 5% のトロンビンが生成されただけで凝血塊が形成されるので PT APTTで凝固障害を評価するのは難しい Mann KG, et al. J Thromb Haemost 2003;1: 凝固因子が40% に低下すると組織因子的にトロンビン生成が生じて PT APTTが延長していても出血しない Dunbar NM, et al. Transfusion 2009; 49:

15 トロンビン生成の抑制 c c プロテイン C はトロンボモジュリンの存在下で凝固抑制機能が十分に発揮するトロンボモジュリンは血管内皮に発現しており血漿中にはわずかしか存在しないため PT は凝固抑制機能を正しく反映しない

16 線溶系経路

17 肝障害と検査値 The coagulopathy of chronic liver disease. Tripodi A,et al. 凝固促進因子抑制因子の多くは低下している線溶系でも増加するものと低下するものがある N Engl J Med 2011; 365:

18 肝障害と検査値 The coagulopathy of chronic liver disease. Tripodi A,et al. 凝固促進因子抑制因子の多くは低下している線溶系でも増加するものと低下するものがある N Engl J Med 2011; 365: これらのバランスにより出血傾向にも凝固傾向にもなる

19 肝硬変患者ではプロトロンビン量が低下しているためトロンビンの生成量も少なく PT APTT は延長するしかし凝固抑制系のプロテイン C の低下が著しいため相対的にトロンビン生成は維持され健常人と同等のトロンビン量となる Tripodi A, et al. Hepatology 2005;41: 高血圧血管内皮細胞の機能障害細菌感染によるヘパリン様物質産生腎不全など出血を助長する因子がある PT APTT と処置後の出血消化管出血との関連性はない

20 SLTs の問題点もともと PT APTT はビタミン K やヘパリンのモニタリング凝固因子欠損を診断するもので周術期の凝固障害出血の予測のためのものではない血小板の数や機能障害については考慮しておらず正確に凝固異常を診断できない検査結果に従って FFP を投与しても正常値まで改善することは少ない予防的に FFP を投与した 88 人中投与後も SLT を再検したのは 30 人のみであったがこのうち PT が正常値まで改善していたのは 1 人 APTT も 4 人と少数であった Chowdhury P, et al. Br J Haematol 2004; 125:

21 SLTs の問題点時間がかかる PT 計測に 60 分以上要するためしばしば省略され不適切な FFP 輸血につながる Davenport R, et al. Crit Care Med; 2011; 39: 製品の違いで感度が異なる多発外傷の患者 172 名のうち外傷性凝固障害と診断された 56 名循環血液量 100% の出血時に PT,APTT > 1.5 倍となっていたのは感度が最高のものでは 16 人中 16 人最低のものでは 2 人 Murray D, et al. Transfusion 1999; 39:

22 Management of severe perioperauve bleeding. Guidelines from the European Society of Anaesthesiology (2013) 推奨されるモニタリング推奨される治療

HemostaUc factors and replacement of major blood loss with plasma- poor red cell concentrates. Hiippala ST, et al. Anesth Analg 1995; 81: 360 5.

23 HemostaUc factors and replacement of major blood loss with plasma- poor red cell concentrates. Hiippala ST, et al. Anesth Analg 1995; 81: 人の腹部外科手術患者に対し導入前 FFP 投与前術後に採血血小板 Fbg プロトロンビン第 Ⅴ 因子第 Ⅷ 因子の濃度を測定術中は出血に応じて RCC と膠質液を投与出血量とそのときの各物質の血中濃度を記録しそれぞれが危機的な値まで低下するときの出血量を算出した出血に対して RCC 投与すると Fbg が最も早期に危機的な値に低下する

24 ROTEM 急性止血障害において全血を用いて血餅の形成時間と硬度から凝固障害の原因を解析 5-20 分で解析が可能血液製剤の合理的な使用粘弾性検査 ViscoelasUc test CT 凝固時間 CFT 血餅形成時間 MCF 最大血餅硬度 ML 最大溶解時間血餅形成までの時間振幅が 2mm から 20mm に達する時間血餅振幅の最大値 MCF 到達後に振幅が減少したときの MCF に対する最大減少率

25 INTEM 内因系経路の活性化内因系凝固カスケード評価 HEPTEM 内因系の活性化 + ヘパリン分解剤ヘパリンの影響を除外 EXTEM FIBTEM APTEM 正常外因系経路の活性化外因系凝固カスケード評価外因系経路の活性化 + 血小板機能阻害剤フィブリンのみによる血餅の形成線溶阻害剤線溶系の影響を除外内因系凝固障害外因系凝固障害ヘパリン血小板機能 Fbg 機能線溶亢進

26 PerioperaUve treatment algorithm for bleeding burn pauents reduces allogeneic blood product requirements E. Schaden, et al. Br J Anaesth 2012; 109: 熱傷患者の手術において早期の凝固障害に対する治療により輸血量を減らせるかを検討した前向きランダム化比較試験対照群 : 医師の判断で輸血アルゴリズム群 :ROTEM の結果で治療 ROTEM の結果に基づいて輸血をした方が輸血量は少なかった不要な輸血を減らすことができる

27 SLTs は全くの無用であるか? 凝固因子の欠損や抗凝固療法の治療効果の評価としては有用であるが周術期の凝固障害の評価出血に対する治療指針としては有用と言い難い他にできる検査がないのであれば何も検査しないよりは PT APTT を測定した方が良い出血が続いているときに継続的に測定してトレンドとして治療の指標にすることはできる

Transfusion 2009; 49: 34 9 35000 人の外傷患者を対象に凝固検査結果と死亡率を後向きに観察した研究

28 SLTs と死亡率 The prevalence of abnormal results of convenuonal coagulauon tests on admission to a trauma center. Hess JR, et al. Transfusion 2009; 49: 人の外傷患者を対象に凝固検査結果と死亡率を後向きに観察した研究重症外傷であるほど死亡率は高く PT- INR APTT Fbg 血小板の値も異常 ISS (injury severity index) ごとに比較しても検査値が異常であるほど死亡率が高い

29 成人外傷患者の後方視研究小児外傷患者の前向き研究 Frith D, et al. J Thromb Haemost 2010; 8: Hendrickson JE, et al. J Pediatr 2012; 160: e3 SLTs が 1.5 倍以上になると輸血量死亡率が増加した重症患者についても同様に PTが延長すると ICU 死亡率が上昇する Walsh TS, et al. Crit Care Med 2010; 38: SLTs の異常は死亡率と関連することが言われているが出血量の増加とは関連性はない

30 結論 PT APTT は出血時の凝固障害の評価出血管理の正確な治療指針とならない PT APTT > 1.5 倍 PT- INR > 1.5 という指標に明確なエビデンスはない

31 私見 PT APTT は周術期のスクリーニングとしては有用であるが術中の出血時の凝固機能の評価としては信頼性に乏しい時間は要してしまうが Fbg を参考にしたり ROTEM などの迅速に測定できる検査を用いるとよい考える

手術室と ICU における Thromboelastography 慈恵 ICU 勉強会鈴木菜穂

手術室と ICU における Thromboelastography 慈恵 ICU 勉強会 2015.12.15 鈴木菜穂本日の目次周術期の凝固検査について凝固反応と検査の基礎確認 point of care と臨床手術室 ICU ではそれぞれ point of care をどう生かすべきか? 本日の目次周術期の凝固検査について凝固反応と検査の基礎確認 point of care と臨床