抗血栓薬内服の必要な ITP 患者の管理 杉本健 1) 大幡真也 1) 髙橋利匡 2) 阿部智喜 3) 古賀明日香 3) 竹内健人 2) 髙吉倫史 2) 西山勝人 3) 原賢太 2) 安友佳朗 3) 北播磨総合医療センター 1) 血液腫瘍内科 2) 糖尿病 内分泌内科 3) 内科 老年内科 内容の一

抗血栓薬内服の必要な ITP 患者の管理 杉本健 1) 大幡真也 1) 髙橋利匡 2) 阿部智喜 3) 古賀明日香 3) 竹内健人 2) 髙吉倫史 2) 西山勝人 3) 原賢太 2) 安友佳朗 3) 北播磨総合医療センター 1) 血液腫瘍内科 2) 糖尿病 内分泌内科 3) 内科 老年内科 内容の一部は日本内科学会第 206 回近畿地方会に発表されたものです 抗血栓療法の必要な疾患と ITP 抗凝固療法 心房細動 深部静脈血栓症 抗リン脂質抗体症候群 弁膜症手術後 抗血小板療法 PTCA 適応症例 CABG 後 心筋梗塞 脳梗塞後 ITP 1

目的 ITP 患者の診療において 並存疾患のために抗血栓薬内服の必要な場合がある この場合出血リスクは高くなると判断しつつ診療を行うことになる 抗血栓薬投与の必要な ITP 患者の管理について検討する 検討 2014 年 1 月 ~12 月の 1 年間に当科を受診し ITP と確定診断もしくは疑いと判断した患者 :32 名 抗血栓薬の内服を必要とする患者は 9 名 (28%) 抗凝固薬 : 心房細動 ペースメーカーや除細動器の挿入のために投与 (5 例 ) ワルファリンカリウム :4 凝固第 Ⅹa 因子阻害薬 :1 抗血小板薬 : 脳梗塞後再発予防や CABG 後 陳旧性心筋梗塞のために投与 (4 例 ) アスピリン :2 サルポグレラート ( アンプラーグ ):1 シロスタゾール ( プレタール ):1 抗凝固薬内服中に血小板数が 1 万 /μl 未満となり出血を認めた症例が 2 例存在した 2

症例 1: 85 歳男性 主訴 : 紫斑 既往 : 僧帽弁 三尖弁形成術 心房細動 慢性心不全 慢性腎機能低下 現病歴 : 既往疾患のフォローにて当院循環器内科受診中 汎血球減少傾向を指摘されていた 当科紹介の約 1 カ月前から四肢の紫斑を自覚したが 皮膚の出血傾向が明らかとなり紹介される 家族歴 : 特記所見なし 内服薬 : 抗血栓薬 : ワルファリン K 3.5mg/day 他 5 種類 診察所見 : 前胸部に出血斑が散在 両側四肢に出血斑あり 点状出血斑を下肢に認める 症例 1 胸部写真 ( 紹介時 ) 3

症例 1 検査所見 ( 血液学検査 ) WBC (/μl) 4440 Stab (%) 2 Seg (%) 45 Lym (%) 39 Mono (%) 7 Eos (%) 6 Baso (%) 1 RBC (10 4 /μl) 303 Hb (g/dl) 9.7 MCV(μm 3 ) 92.7 Ht (%) 28.1 Ret (x10 4 /μl) 1.4 (4-8) Plt (10 4 /μl) 1.3 ( 生化学検査 ) T-Bil (mg/dl) 0.7 I-Bil (mg/dl) 0.2 AST (IU/l) 27 ALT (IU/l) 21 ALP (IU/l) 222 LDH (IU/l) 240 BUN (mg/dl) 49.9 Cre (mg/dl) 1.67 Na (meq/l) 141 K (meq/l) 5.2 Cl (meq/l) 104 CRP (mg/dl) 0.1 症例 1 検査所見 ( 続 ) ( 免疫学的検査 ) IgG (mg/dl) 1593 IgA (mg/dl) 214 IgM (mg/dl) 36 Haptoglobin (mg/dl) <10 DAT (-) ANA x40 PAIgG 146 ( 凝固検査 ) PT-INR 1.87 APTT (sec.) 34 (24-39) Fib (mg/dl) 296 FDP (g/ml) 0.9 ( 感染症検査 ) HBs-Ag (-) HCV-Ab (-) HIV-Ag/Ab (-) UBIT (-) 4

症例 1 骨髄穿刺検査 有核細胞数 2.7 x10 4 /μl 巨核球数 50 /μl M/E 比 1.56 成人特発性血小板減少性紫斑病 (ITP) の診断基準 ( 案 ) 血小板数減少 (10 万 /μl 以下 ) 末梢血塗抹標本で 3 系統すべてに明らかな形態異常を認めない 以下の所見のうち 3 つ以上を満たす 貧血がない 白血球数が正常 末梢血中の抗 GPⅡb/Ⅲa 抗体産生 B 細胞の増加 血小板関連抗 GPⅡb/Ⅲa 抗体の増加 網状血小板数比率の増加 血漿トロンボポエチン値は軽度上昇にとどまる (<300pg/ml) 他の免疫性血小板減少性紫斑病 (SLE リンパ増殖性疾患 HIV 感染症 肝硬変 薬剤性など ) を除外できる 富山佳昭ほか. ITP( 特発性血小板減少性紫斑病 ) 研究報告. 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業血液凝固異常症に関する調査研究. 平成 20-22 年度総括 分担研究報告書. 5

症例 1 入院後経過 PC 10U PCP 肺炎 PSL(mg) 20 15 10 5 Warfarin 25 20 入院 15 Plt (x10 4 /ul) 10 5 Plt 0 7/1 8/1 9/1 10/2 出血は軽度であり 赤血球輸血を行わず ワルファリン継続 症例 1 PCP 肺炎 6

症例 2:70 歳男性 主訴 : 紫斑 黒色便 既往 : 陳旧性心筋梗塞 心室頻拍 (ICD 植込み術施行 ) 糖尿病 脂質異常症 現病歴 : 既往疾患のフォローにて近医受診中 来院 19 日前の血液検査では異常を指摘されず 来院 3 日前から全身に紫斑が出現し 来院当日朝に黒色便を認め緊急受診 家族歴 : 特記所見なし 内服薬 : 抗血栓薬 : ワルファリン K 2.5mg/day 他 14 種類 診察所見 : 眼瞼結膜に出血点や貧血なし 口腔内出血あり 臍部および両側四肢に点状出血あり 紫斑あり 症例 2 来院時の紫斑 7

症例 2 画像検査 腹部単純 CT 上部消化管内視鏡検査 症例 2 検査所見 ( 血液学検査 ) WBC (/μl) 10200 Stab (%) 3 Seg (%) 57 Lym (%) 27 Mono (%) 5 Eos (%) 7 Baso (%) 1 RBC (10 4 /μl) 330 Hb (g/dl) 10.7 MCV(μm 3 ) 94.8 Ht (%) 31.3 Ret (x10 4 /μl) 11.3 (4-8) Plt (10 4 /μl) 0.2 ( 生化学検査 ) T-Bil (mg/dl) 1.7 I-Bil (mg/dl) 1.5 AST (IU/l) 29 ALT (IU/l) 26 ALP (IU/l) 659 LDH (IU/l) 282 BUN (mg/dl) 35.6 Cre (mg/dl) 1.47 Na (meq/l) 137 K (meq/l) 4.0 Cl (meq/l) 102 CRP (mg/dl) 0.63 Fe (μg/dl) 71 8

症例 2 検査所見 ( 続 ) ( 免疫学的検査 ) IgG (mg/dl) 2451 IgA (mg/dl) 871 IgM (mg/dl) 62 Haptoglobin (mg/dl) <10 DAT (+) ANA x80 ADAMTS-13 (%) 50 PAIgG 202 ( 凝固検査 ) PT-INR 3.63 APTT (sec.) 55 (24-39) Fib (mg/dl) 317 FDP (g/ml) 3.0 ( 感染症検査 ) HBs-Ag (-) HCV-Ab (-) HIV-Ag/Ab (-) UBIT (+) 症例 2 骨髄穿刺検査 有核細胞数 17.3 x10 4 /μl 巨核球数 131 /μl M/E 比 1.74 9

症例 2 経過 IVIG 20g/ 日 16 14 12 10 8 6 4 2 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 下血 プレドニゾロン 60mg RBC 2U PC 10U FFP 4U Hb (g/dl) PLT ( 10 4 /μl) 50mg ワルファリン 病日 症例 2 上部消化管内視鏡検査 治療前 治療 29 日目 10

問題点 抗血栓薬 ( 特に抗凝固薬 ) 内服患者が ITP を起こした場合 出血時の止血対応 血小板数のコントロール 抗血栓薬の中止と再開の基準 成人 ITP 治療の流れ (2012 年度版 ) ITP の確定診断 ピロリ菌検査 陽性 陰性 除菌無効例 除菌療法 治療対象 : 血小板数 2 万 /μl 或いは重篤な出血症状 多発する紫斑 点状出血 粘膜出血 First line 治療 : ステロイド Second line 治療 : 脾摘 ( 藤村欣吾, 他. 臨床血液 53: 433-442, 2012) Third line 治療 : TPO 受容体作動薬 ダナゾールアザチオプリン シクロホスファミドビンカアルカロイド緩速点滴静注療法デキサメタゾン大量療法 ステロイドパルス療法シクロスポリン療法 リツキシマブ 11

薬剤の効果発現までの時間の比較 治療薬 投与期間 治療効果発現までの日数 治療効果最大までの日数 プレドニゾロン 1 4mg/kg/ 日 (1 4 週 ) 4 14 日 7 28 日 摘脾 - 1 56 日 7 56 日 トロンボポエチン受容体作動薬 50 70mg/ 日 7 28 日 14 90 日 免疫グロブリン大量療法 (IVIG) 0.4 1g/kg/ 日 (1 5 日 ) 1 3 日 2 7 日 (Rodeghiero et al. Blood. 113: 2386-2393, 2009) IVIG 投与後の血小板数上昇 (n=40) IVIG 投与後 24-48hr で血小板数 5 万が期待できる 5 万 Spahr JE, et al. Treatment of immune-mediated thrombocytopenia purpura with concurrent intravenous immunoglobulin and platelet transfusion: a retrospective review of 40 patients. Am J Hematol. 83:122-5, 2008. 12

91 歳男性 慢性心房細動にて抗凝固剤内服下での ITP 出血 Immune thrombocytopenia and anticoagulation: the role of romiplostim in the early treatment British Journal of Haematology. Volume 157, Issue 5, pages 639-641,2012 治療アルゴリズム 抗凝固療法の必要な血小板減少が遷延する ITP 患者 重篤な出血有り (WHO Ⅲ/Ⅳ) 出血は認めないか軽度 (WHO 0/Ⅰ/Ⅱ) のみ Plt<5 万 /μl Plt>5 万 /μl 抗凝固療法なし 抗凝固を半量から開始 ( 未分画ヘパリン推奨 ) 抗凝固を通常の治療量から開始 症状により抗凝固療法の強度を変える 出血増悪で抗凝固は減量 / 中止 血栓増悪で抗凝固を強める DVT では血栓再燃の危険度が高ければ下大静脈フィルターを考慮する Axel Matzdorff, Juerg-Hans Beer Immune Thrombocytopenia Patients Requiring Anticoagulation Maneuvering Between Scylla and Charybdis Seminars in Hematology, Volume 50, Sup1, 2013, S83 - S88 13

まとめ重篤出血を伴う ITP 患者対応 局所止血対応 血小板数を速やか安全レベル (3-5 万 /μl) に迄上げる IVIG ( 血小板輸血 ) 副腎皮質ステロイド TPO 受容体刺激剤 (TRAs) の使用 副腎皮質ステロイドの減量を試み IVIG の効果が現弱し始める時期に使用 抗凝固剤投与の中止継続基準について 明らかなガイドラインは存在しない 血小板数 5 万未満 及び赤血球輸血を必要とする程度の出血があれば抗凝固剤の中止 減量を考慮 14