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No. キャプチャー画面 日本語訳 1 このセッションの演者を務めさせていただきますベイラー医科大学の Mothaffar Rimawi です ヴァンダービルト大学の Lovely 先生と バルセロナのバルデブロンがん研究所の Tabernero 先生とともに このセッションに参加することができ 幸いです 2 本日は 乳がんにおける抗 HER2 療法に対する耐性についてお 話しします 3 これらが本日の学習の目標です 4 講演の概要です 最初に耐性の定義 次に HER2 を標的とし た治療 一般的な耐性発現の機序 そして結論を述べます 1/13

5 分子標的療法に対する耐性は がん細胞が分子標的療法の 作用から逃れられるような分子の変化が生じることと定義されま す これにより耐性細胞は治療後も生存します 6 乳がんにおいて HER2 は分子標的の代表的な例です HER2 は乳がんの 15~20% に過剰発現している上皮成長因子受容体の一種で ホモ二量体やヘテロ二量体を形成し 下流のシグナル伝達経路を強力に活性化します その結果 転写変化や翻訳変化が生じ 増殖 移動 アポトーシス抵抗性を獲得します 7 それゆえ HER2 は治療の恰好の標的となっています 抗 HER2 薬は おおまかに 3 種類に分類されます 1 つは トラスツズマブやペルツズマブなどのモノクローナル抗体 そして トラスツズマブエムタンシンである TDM1 などの抗体薬物複合体 そして ラパチニブ アファチニブ ネラチニブなどのチロシンキナーゼ阻害薬です 8 これらの阻害薬は HER2 シグナル伝達経路を遮断します 受容体のホモ二量体やヘテロ二量体の形成を阻害し 下流のシグナル伝達を遮断し 細胞の増殖を促す作用を無効にしたり停止したりします 9 最初に承認された抗 HER2 薬がトラスツズマブです HER2 の細胞外ドメインを標的とするモノクローナル抗体で 単剤でも化学療法との併用でも有効であり 転移乳がんに適応とされています 2/13

10 トラスツズマブを早期治療や術後補助療法に用いることに大きな 関心が寄せられ 術後化学療法にトラスツズマブを追加する妥 当性が臨床試験で検討されました 11 NSABP B31 試験と N9831 試験の共同解析の結果です 術後補助療法としてトラスツズマブを投与した試験です 従来の化学療法にトラスツズマブを追加した群で無病生存期間が著明に改善しています この試験の長期観察後の解析および HERO 試験 BCIRG 006 試験などの大規模試験でも無病生存期間の改善が確認されています しかし 結果をみると 一部の患者では トラスツズマブを投与されているにもかかわらず再発しています そこでなぜ再発するのかという疑問が生じます 12 そこから抗 HER2 療法に対する耐性の研究が始まりました 13 耐性の分類法はいろいろあります 適応型とクローン型 また獲 得型と de novo 型です 14 ここでは機能面からお話しするために 3 4 種類に大別します 3/13

15 まず 経路の重複性です すなわち 1 つの経路が阻害されても 他の経路が機能する能力です 16 次に エスケープ経路の利用です ある経路が阻害された場合 がん細胞が代替経路をアップレギュレーションして 分子標的療 法から逃れる能力です 17 そして 3 つ目は経路の再活性化です 受容体層の下流を変 異させ 阻害薬が存在してもシグナル伝達経路を再活性化する 能力です 18 これらについてもう少し詳しく説明します もちろん 上述の 3 つの カテゴリに該当しない機序による耐性発現もあります 19 経路の重複性について トラスツズマブに対する耐性からお話しします トラスツズマブは HER2-HER2 ホモ二量体に対する阻害作用が著しく強く 一方 ヘテロ二量体に対する阻害作用は小さく もちろん 他のシグナル伝達物質の二量体形成に関与しません そこで受容体層に対する不完全な遮断が耐性に至る原因と考えられます われわれを含む複数のグループが行った前臨床試験で シグナル伝達経路内の複数のポイントを阻害する あるいは経路を強力に阻害することにより効果が向上することがモデルで示され 多くの臨床試験に応用されています 4/13

20 CLEOPATRA 試験は HER2 陽性転移乳がんの一次治療として HER2 の二重阻害を行った最初の試験です 患者をトラスツズマブ+ドセタキセル群またはトラスツズマブ+ドセタキセル+ペルツズマブ群に無作為に割り付けました 21 この試験では トラスツズマブとペルツズマブ併用により無病生存期間と全生存期間が著明に改善し 全生存期間は約 16 カ月延長しました 転移乳がんの一次治療として 化学療法に HER2 の二重阻害を用いる治療法が この試験で確立されたと思います 22 術前補助療法の分野でも HER2 を強力にあるいは二重に阻害するモデルが検討されています 試験では 通常 患者は化学療法にトラスツズマブを併用する群 他の阻害薬を併用する群 およびトラスツズマブと他の阻害薬を併用する群に無作為に割り付けられます 23 一例として NEOSPHERE 試験を挙げます 患者をドセタキセルにトラスツズマブ ペルツズマブのいずれかまたは両方を併用する群に無作為に割り付けています 分子標的薬のみの群も設けています 5/13

24 本試験の結果です 3 点が注目されます 1 つ目は二重阻害群の病理学的完全奏効率が単剤阻害群のほぼ 2 倍であることです 2 つ目は分子標的療法単独群の病理学的完全奏効率が 17% であることで これは HER2 経路を遮断するだけで腫瘍を除去できる患者群があることを示しています 3 つ目はこれから繰り返し述べることになりますが ER 陽性群の病理学的完全奏効率が ER 陰性群よりも低いことです これはこの後 示しますが ER が HER2 耐性機序の 1 つである可能性を示唆しているのではないかと思われます 私の否定にもかかわらず 病理学的完全寛解を評価項目としてどう考えるかという点があるにもかかわらず またそれが転帰とどう関わっているのかわかりませんが われわれは病理学的完全奏効率は臨床効果を評価するための中間点のようなものだと考えています それが臨床試験の最も信頼できる評価項目では必ずしもありませんが 25 同様の結果がトラスツズマブにラパチニブを併用した NeoALTTO 試験でも得られています 本試験では 患者はパクリタキセルに併用して トラスツズマブ ラパチニブあるいは両方が投与されました 分子標的療法単独群は設けられませんでしたが 術前の導入期が設定されていました 26 結果は NEOSPHERE 試験と同様でした 二重阻害群の病理学的完全奏効率は単剤阻害群のほぼ 2 倍で ER 陰性群よりも ER 陽性群で病理学的完全奏効率が低いという結果でした ラパチニブとトラスツズマブによる二重阻害を検討した CALGB 40601 と NSABP B41 試験でも 一致した結果が得られています 27 TBCRC 006 試験は われわれが2 3 年前に結果を発表した多施設共同試験です 12 週間の分子標的療法単独群を設けています ラパチニブとトラスツズマブを 12 週投与し ER 陽性腫瘍にはエストロゲン枯渇療法を追加しました 病理学的完全奏効率は 27% でした この試験でも NEOSPHERE 試験と同様の結果が得られました 一部の患者では シグナル伝達経路を効果的に抑制すれば腫瘍を十分に排除できる可能性があります 6/13

28 確証を得るために ALTTO 試験が行われました ALTTO 試験は化学療法に抗 HER2 薬を併用した大規模試験で トラスツズマブとラパチニブ それぞれ単剤および逐次投与 同時併用投与が検討されました 29 ラパチニブ単剤投与は 主要解析の前に行われた無益の試験 を避けるための解析の結果 打ち切られました 30 本試験には 2 つの主要評価項目がありましたが 試験の結果はトラスツズマブ単剤投与と比較して トラスツズマブとラパチニブの 2 剤同時併用あるいは逐次投与は 統計的有意差も臨床的有意差もないばかりか 数値上でさえも優位ではないというものでした この結果が患者背景 すなわち早期乳がん患者が多かったためであったかはさておき ラパチニブをトラスツズマブに追加しても改善は得られず 2 剤併用による強力なあるいは有用な阻害という仮説を否定する内容となりました 31 しかし 全面敗北ではないと考えています 私は ExteNet 試験の結果に期待しています この試験はトラスツズマブによる術後補助療法を終えた患者を ネラチニブ群またはプラセボ群に無作為に割り付けたもので プレスリリースやアブストラクトによれば肯定的な結果が得られています 私はこの試験の詳細なデータを楽しみにしています ALTTO 試験とこの試験の違いはハイリスク患者を選んだ点と薬剤にあります ネラチニブはラパチニブより強力な阻害薬です この試験のデータからこの治療法の是非を判断できると考えています 32 このパートについてまとめます 経路の重複性については シグナル伝達経路を強力に阻害することで 治療効果を高め 耐性発現が低減することを示すエビデンスが得られています われわれは 治療が有益となる患者 つまり従来のレジメンに他の HER2 阻害薬を追加する方法が有益な患者 分子標的療法だけで有益となる患者を特定する必要があります これはきわめて重要な研究テーマであり APHINITY 試験の結果に期待しています この試験は ペルツズマブにトラスツズマブを併用した術後補助療法の試験です しかし もし肯定的な結果が得られても 二重阻害療法で改善が得られても 耐性発現は依然として問 7/13

題であると考えています 33 初めにお話しした 2 つ目の耐性発現機序が エスケープ経路です HER2 陽性乳がんの 50% に発現しているエストロゲン受容体を例にお話しします 34 このスライドはシグナル伝達経路と阻害薬 そして細胞増殖が阻 害される機序を示しています 35 エストロゲン受容体が発現すると 細胞はエストロゲン受容体を介したシグナル伝達を開始し 転写プログラムに対する阻害をすり抜け 細胞が増殖できるようになります このことは ER 陰性群よりも ER 陽性群で病理学的完全奏効率が低いという臨床試験の結果と合致します 36 間接的な裏付けデータとして われわれが 6 カ月前にサンアントニオで発表した TBCRC 023 試験の知見があります ER 陽性腫瘍に対し ホルモン療法にラパチニブとトラスツズマブによる分子標的療法を 12 週または 24 週併用してその効果を比較した試験です 37 その結果です ER 陽性サブグループに着目すると 12 週投与群では pcr 率はわずか 9% 24 週投与群では 33% です このような差は ER 陰性群ではみられません ER 陽性患者では長期間の分子標的療法単独治療が有用であろうと結論づけられます エストロゲン枯渇療法を追加すれば HER2 耐性の問題に対応できることもわかります このような効果は ER 陰性症例では得られません まだ結論づけられず 示唆される段階ですが 8/13

38 HER2 陽性乳がんにおける耐性経路としての ER の役割が NSABP B52 試験で検討される予定です この試験では ER 陽性かつ HER2 陽性の患者を 化学療法と二重阻害の併用にエストロゲン枯渇療法を追加する群と追加しない群に無作為に割り付けます この試験からは多くのものが得られると期待しています 39 エスケープ経路としてのエストロゲン受容体の研究は今後も続くことと思います 40 次は 3 つ目の耐性発現機序である HER2 シグナル伝達経路 の再活性化についてです 41 これはPTEN を低下 除去するか HER2 受容体の変異を活性化するか もしくは経路そのものの変異を活性化することで シグナル伝達経路の遮断とは関係なく 乳がん細胞は増殖に転じるという機序です 42 これについては十分な臨床的エビデンスがあります 3 つの良質な臨床試験で 一致した結果が得られています グラフの青のバーは PI3 キナーゼ野生型の腫瘍を オレンジのバーは 変異型の腫瘍をそれぞれ示しています 野生型では病理学的完全奏効率が高く 変異型では病理学的完全奏効率が低くなっています 特に二重阻害を行った場合の群間差が大きく PI3 キナーゼ変異が腫瘍の生存に寄与していることを示唆しています PI3 キナーゼ野生型の腫瘍は 二重阻害の存在下では この経路を通じたシグナル伝達を行えないことがわかります 9/13

43 化学療法の交絡効果を指摘する方もおられると思います PIK3CA 変異の有無と PTEN 変異の有無で層別して病理学的完全奏効率を検討した TBCRC 006 試験の結果があります 44 PTEN が中央値以下の腫瘍では病理学的完全奏効率が低く なっています 45 PI3 キナーゼ変異のある腫瘍では病理学的完全奏効がみられ ません 46 両コホートのデータを合わせた結果です PI3 キナーゼ経路を活 性化すると 抗 HER2 薬耐性が発現します 47 HER2 変異の発現に関するエビデンスは TBCRC 003 試験から得られています これは HER2 陽性転移乳がん患者にラパチニブとトラスツズマブを投与した試験です Lin 先生らの論文がまもなく発表されます 10/13

48 転移乳がんの生検試料のゲノム解析の結果を TCGA 試験と比較したところ 全般的には遺伝子変異に差はありませんでしたが HER2 変異の発現率には著しい差がありました 一部は活性型変異として知られていますが 一部は未解明です これは重要な研究だと思います 49 これにより耐性発現機序がさらに明らかにされることでしょう シグ ナル伝達経路の活性化については PI3 キナーゼが治療の標的 として魅力的だと考えています 50 最後の 2 3 分間 Carey 先生らによる CALGB 40601 試験について紹介します パクリタキセルにラパチニブ トラスツズマブのいずれかまたは両方を併用した術前補助療法の試験です 二重阻害群で病理学的完全奏効率が改善しましたが 検証した仮説については統計的有意差が得られませんでした 51 非常に興味深いのは サブタイプ分類別の解析で HER2 高発現の患者は 治療内容にかかわらず病理学的完全奏効率がきわめて高い点です 病理学的完全奏効率は全体では 70% 二重阻害群では 80% であるのに対し ルミナルタイプでは HER2 高発現タイプより大幅に低い値でした 52 治療前後でサブタイプ分類による腫瘍の構成が異なることも こ の試験から得られた重要な情報です 11/13

53 治療後 ルミナルタイプが増加し HER2 高発現タイプが減少しています これは腫瘍細胞がルミナルタイプの表現型に移行し 耐性獲得に向かおうとしていることを示唆しています これらのことから このような腫瘍は 多くは ER 陽性で おそらく PI3 キナーゼ変異により耐性を獲得しており これらの要因が重なって耐性獲得の機序となっていると考えられます 54 最後に 術前補助療法の臨床試験の流れをみてみましょう 術前補助療法は実験モデルとしてお話ししますが 基本的には患者を抗 HER2 薬で治療し 残存病変を生検し 耐性の機序を検討します 55 病理学的完全奏効が得られれば喜ばしいことで なぜ感受性が あったかを明らかにすることができます 56 残存病変がある場合 腫瘍のプロファイルを検討し シグナル伝 達経路を明らかにし その機能を検証します 57 そして 振り出しに戻ります エストロゲン受容体が耐性経路であると特定した場合は 抗 HER2 薬にホルモン療法を追加し 再び仮説を検証します PI3 キナーゼに変異がみられる症例や治療に対する抵抗性を克服した症例を蓄積します そうするうちに 効果の予測因子が特定でき 長期間にわたり治療することなく治療に対する反応を判定できるようになると考えられます 58 結論です HER2 標的療法は 当初考えられたほど簡単ではありません 今回 MARIANNE 試験とその意外な結果について紹介する時間がありませんでしたが シグナル伝達経路も耐性も複雑で おそらく多数の要素が関与し 腫瘍によって異なると考えられます HER2 陽性乳がんをさらに分類し 個別に取り組む必要があります 臨床試験とそれらの相関研究から耐性発現機序の解明に向けた大きな手がかりが得られ 長い間言われてきた仮説の検証ができました 耐性を理解することで 個々の患者 12/13

59 ありがとうございました さんに合ったテーラーメード治療が可能となるでしょう 本報告には日本国内での未承認薬が含まれており, また, 日本国内で承認されている薬剤の効能 効果, 用法 用量とは異なる場合がありますので, 薬剤のご使用につきましては, 各製品の添付文書をご参照下さい Translatedandreprintedwithpermission.CopyrightAmericanSocietyofClinicalOncology TM 2015.Allrightsreserved. TheideasandopinionsexpressedinthiscollectionofmaterialsdonotnecessarilyreflectthoseoftheAmericanSocietyofClinicalOncology TM (ASCO ).ASCOdidnotparticipateintheselectionof materials.thementionofanyproduct,serviceortherapyinthiscollectionofmaterialsshouldnotbeconstruedasanendorsementoftheproductsmentioned.itistheresponsibilityofthetreating physicianorotherhealthcareprovider,relyingonindependentexperienceandknowledgeofthepatient,todeterminedrugdosagesandthebesttreatmentforthepatient.readersareadvisedtocheck theappropriatemedicalliteratureandtheproductinformationcurrentlyprovidedbythemanufacturerofeachdrugtobeadministeredtoverifythedosage,method,anddurationofadministration,or contraindications.readersarealsoencouragedtocontactthemanufacturerwithquestionsaboutthefeaturesorlimitationsofanyproducts.ascoassumesnoresponsibilityforanyinjuryordamageto personsorpropertyarisingoutoforrelatedtoanyuseofthematerialcontainedinthispublicationortoanyerrorsoromissions.theviewsexpressedhereindonotnecessarilyreflectthoseofthe AmericanSocietyofClinicalOncology(ASCO).Theauthors,editors,andASCOarenotresponsibleforerrorsoromissionsintranslations.Theinformationcontainedinthispublicationisprovidedsolely foreducationalpurposes.adiversityofopinionsexistsinthefieldofoncology,andthearticlesinthispublicationareoftenintendedtoinformreadersaboutmorethanonepointofview.these presentationsarenotcomprehensive,andshouldnotbeusedasasubstitutefortraditionalsourcesofscientificinformationandtheindividualjudgmentofhealthcareproviders.thementionofany product,service,ortherapyinthispublicationshouldnotbeconstruedasanendorsementoftheproductsmentioned.itistheresponsibilityofthetreatingphysicianorotherhealthcareprovider, relyingonindependentexperienceandknowledgeofthepatient,todeterminedrugdosagesandthebesttreatmentforthepatient.readersand/orviewersareadvisedtochecktheappropriate medicalliteratureandtheproductinformationcurrentlyprovidedbythemanufacturerofeachdrugtobeadministeredtoverifythedosage,method,anddurationofadministration,or contraindications.readersand/orviewersarealsoencouragedtocontactthemanufacturerwithquestionsaboutthefeaturesorlimitationsofanyproducts.ascoassumesnoresponsibilityforany injuryordamagetopersonsorpropertyarisingoutoforrelatedtoanyuseofthematerialcontainedinthispublicationortoanyerrorsoromissions.ascoisnotresponsibleformisuseofthe information,publicationsorservicesdiscussedoradvertisedwithin.readersand/orviewersshouldbeawarethatascodoesnotsupply,arrange,controloradvisethecontentofcommentarysections oranyotherportionsofthispublicationlabeledasnon-ascocontent. 本サイトに示されている意見や見解は,AmericanSocietyofClinicalOncology TM (ASCO ) の意見や見解を反映するものではありません ASCOはコンテンツの選定に関与していません 本サイトにおける特定の製品, サービスまたは治療法に関する言及は, 当該製品を推奨するものではありません 患者に対する至適用量や最適な治療法は, 担当医または担当の医療従事者が当該患者における個々の経験や情報に基づき, 責任をもって選択する必要があります 用量, 用法, 投与期間や禁忌については, 適切な医学文献や, 各薬剤の製造元が提供する製品情報を参照してください 製品の特徴や制限事項に関する質問は, 製造元にお問い合わせください ASCOは, 本サイトの資料の使用, あるいは本サイトにおける過誤や遺漏に起因または関連する人的被害や物的損害に対して一切の責任を負いません 本サイトに示される見解は,AmericanSocietyof ClinicalOncology(ASCO) の見解を反映するものではありません 著者, 編集者およびASCOは, 翻訳の誤りや抜けに対する責任を一切負いません 本サイトの情報は, 教育を目的として提供しています 癌治療分野では様々な意見があり, 本サイトの記事の多くは, 複数の見解を紹介する目的で作成されています このような見解の提示は包括的なものではなく, 従来の学術情報源の代用として用いるべきではなく, また医療従事者の個々の判断に代わるものでもありません 本サイトにおける特定の製品, サービスまたは治療法に関する言及は, 当該製品を推奨するものではありません 患者に対する至適用量や最適な治療法は, 担当医または担当の医療従事者が当該患者における個々の経験や情報に基づき, 責任をもって選択する必要があります 用量, 用法, 投与期間や禁忌については, 適切な医学文献や, 各薬剤の製造元が提供する製品情報を参照してください 製品の特徴や制限事項に関する質問は, 製造元にお問い合わせください ASCOは, 本サイトの資料の使用, あるいは本サイトにおける過誤や遺漏に起因または関連する人的被害や物的損害に対して一切の責任を負いません ASCOは, 本サイトで論じられるか本サイトの中の広告として示される情報, 出版物またはサービスの誤用に対して一切の責任を負いません コメント欄およびASCOのコンテンツと明記していない部分は,ASCOが提供, 調整, 管理または推奨するものではありません 運営 : 提供 : 13/13