アボネックス 筋注用シリンジ ( インターフェロン β-1a) 第 2 部 CTD 概要 ジェンザイム ジャパン株式会社
目次 2.7.6.1 個々の試験の一覧... 1 2.7.6.2 個々の試験の概要 2.7.6.2.1 試験 C90-042 の概要外国人健康志願者における IFNβ-1a(XG90xx) の用量漸増試験 ( 試験報告書 5.3.1.1-1)... 7 2.7.6.2.2 試験 C93-501 の概要外国人健康志願者における遺伝子組換え IFNβ-1a(XG90xx 及び XG92xx) の単回投与二重盲検クロスオーバー比較第 I 相試験 ( 試験報告書 5.3.1.2-1)... 39 2.7.6.2.3 試験 C94-800 の概要 IFNβ-1a 製剤 XG90xx と XG94xx の生物学的同等性試験 - 外国人健康志願者における単回投与二重盲検クロスオーバー試験 ( 試験報告書 5.3.1.2-2)... 65 2.7.6.2.4 試験 C98-843 の概要 AVONEX (IFNβ-1a) 筋肉内投与における凍結乾燥製剤と液状製剤 人血清アルブミン (HSA) 非含有 の生物学的同等性試験 - 外国人健康志願者における単回投与無作為化単盲検クロスオーバー試験 ( 試験報告書 5.3.1.2-3)... 81 2.7.6.2.5 試験 C-852 の概要 AVONEX (IFNβ-1a) 筋肉内投与における凍結乾燥製剤と液状製剤 人血清アルブミン (HSA) 非含有 の生物学的同等性試験 - 外国人健康志願者における単回投与無作為化単盲検クロスオーバー試験 ( 試験報告書 5.3.1.2-4)... 97 2.7.6.2.6 試験 C94-803 の概要外国人健康志願者における遺伝子組換え IFNβ-1a 製剤 (XG90xx) の 75μg(15.0 MIU) 筋肉内単回投与による忍容性試験 ( 試験報告書 5.3.3.1-4)... 115 2.7.6.2.7 試験 C93-507 の概要外国人の健康男性志願者を対象とした IFNβ-1a(XG92xx) 反復投与オープン試験 ( 試験報告書 5.3.4.1-7)... 125 2.7.6.2.8 試験 R01-NS-26321-01A1 の概要外国人の再発型多発性硬化症患者を対象とした IFNβ-1a 筋肉内投与における最大忍容量探索二重盲検試験 IFNβ-1a の生物学的活性及び安全性評価試験 ( 試験報告書 5.3.4.2-1)... 133 - i -
2.7.6.2.9 試験 C94-801-PD/PK の概要外国人多発性硬化症患者を対象とした IFNβ-1a(AVONEX ) のオープン試験 ( 試験 C94-801) データに基づく薬物動態 薬力学 (PK/PD) 評価 ( 試験報告書 5.3.4.2-4)... 143 2.7.6.2.10 試験 NS26321 の概要多発性硬化症治療における IFNβ-1a 筋肉内投与 プラセボ対照二重盲検比較試験 ( 試験報告書 5.3.5.1-1)... 153 2.7.6.2.11 試験 C94-805 の概要多発性硬化症患者を対象とした AVONEX (IFNβ-1a) の無作為化二重盲検用量比較試験 ( 試験報告書 5.3.5.1-2)... 219 2.7.6.2.12 試験 C95-812 の概要初発の脱髄事象を伴い 多発性硬化症へ移行するリスクの高い外国人患者を対象とした IFNβ-1a の無作為化プラセボ対照二重盲検試験 ( 試験報告書 5.3.5.1-3)... 357 2.7.6.2.13 試験 9-99(IB98-1101) の概要日本人の再発型多発性硬化症患者を対象とした XC03xx (IFNβ-1a) のオープン試験 ( 試験報告書 5.3.5.2-1)... 409 2.7.6.2.14 試験 C98-844 の概要外国人の再発型多発性硬化症患者を対象とした IFNβ-1a 液状製剤 ( 人血清アルブミン非含有 ) 筋肉内投与時の免疫原性及び安全性評価を目的とした多施設共同オープン試験 ( 試験報告書 5.3.5.4.1-1)... 449 2.7.6.2.15 試験 C96-823 の概要再発型及び二次進行型多発性硬化症患者を対象とした IFN β-1a の忍容性試験 ( 試験報告書 5.3.5.4.2-1)... 483 2.7.6.2.16 試験 C97-830 の概要外国人の二次進行型多発性硬化症治療における AVONEX の有効性を評価する無作為化プラセボ対照二重盲検試験 ( 試験報告書 5.3.5.4.2-2)... 509 2.7.6.2.17 血清中の中和抗体 (Serum Neutralizing Antibody) の概要 AVONEX (IFNβ-1a) に対する中和抗体の発生と生物化学的意義 ( 試験報告書 5.3.5.3-1)... 581 2.7.6.2.18 試験 C94-801-P の概要外国人多発性硬化症患者を対象とした IFNβ-1a のオープンラベル試験 ( 試験報告書 5.3.5.4.2-3)... 585 2.7.6.2.19 試験 C98-838 の概要試験 C95-812 試験 C96-823 試験 C97-830 を完了した被験者の AVONEX (IFNβ-1a) 継続投与におけるオープンラベル安全性試験 ( 試験報告書 5.3.5.4.2-4)... 655 - ii -
2.7.6.1 個々の試験の一覧 個々の臨床試験の概要を表 2.7.6.1-1 に示した 表 2.7.6.1-1 個々の臨床試験の概要 試験の種類 生物学的利用率 (BA) 安全性 治験実施計画書番号 C90-042 試験報告書添付場所 5.3.1.1-1 試験の目的 (1) XG9015 の PD PK 及び安全性 (2) XG90xx(25μg) とヒト天然型 IFN β (25μg) の PK 及び BA の比較 試験デザイン及び対照の種類単施設無作為化プラセボ対照用量漸増単回投与単盲検とオープンの組合せ 治験薬投与方法投与経路 XG90xx: 単回投与 25μg/m 2 IV 10μg/m 2 IV 50μg/m 2 SC 25μg/m 2 SC 10μg/m 2 SC 25μg/m 2 IM 投与期間 単回投与 被験者数同意例数 / 投与例数 48 例 /48 例 XG90xx:30 例各 5 例 進捗状況報告書の種類 - 1 - ヒト天然型 IFNβ: 単回投与 25μg/m 2 SC 25μg/m 2 IV ヒト天然型 IFNβ:10 例各 5 例 C93-501 5.3.1.2-1 XG90xx と XG92xx の PK PD 比較 単施設二重盲検無作為化単回投与クロスオーバー プラセボ : 単回投与 10μg/m 2 SC 25μg/m 2 SC 50μg/m 2 SC XG90xx XG92xx: 単回投与 6.0 MIU IM 12.0 MIU IM 12.0 MIU SC 12.0 MIU IV プラセボ :8 例 2 例 4 例 2 例 単回投与 33 例 /33 例 完了 生物学的同等性 (BE) 忍容性 C94-800 XG90xx と XG94xx の BE 試験 5.3.1.2-2 (1) XG94xx の BE 評価による PD PK (2) XG94xx の忍容性 単施設二重盲検無作為化単回投与クロスオーバー 1 回目 :XG90xx 又は XG94xx の 75μg 単回 IM 2 回目 :XG94xx 又は XG90xx の 75μg 単回 IM(1 回目と 2 回目の投与間隔は 14 日間 ) 各単回投与 31 例 /30 例 完了 IFNβ-1a(XG92xx):20μg=6.0 MIU IFNβ-1a(XG90xx XG94xx):10μg=2.0 MIU 25μg=5.0 MIU 50μg=10.0 MIU(5μg=1.0 MIU) IM: 筋肉内投与 SC: 皮下投与 IV: 静脈内投与 CDMS: 臨床診断確実な多発性硬化症 SPMS: 二次進行型多発性硬化症 RRMS: 再発寛解型多発性硬化症 - 1 -
表 2.7.6.1-1 個々の臨床試験の概要 ( 続き ) - 2 - 試験の種類 生物学的同等性 (BE) 忍容性安全性 生物学的同等性 (BE) 忍容性安全性 忍容性 治験実施計画書番号 C98-843 液状製剤 (HSA 非含有 ) と凍結乾燥製剤の BE 試験 C-852 液状製剤 (HSA 非含有 ) と凍結乾燥製剤の BE 試験 C94-803 試験報告書添付場所 5.3.1.2-3 5.3.1.2-4 5.3.3.1-4 試験の目的 (1) 液状製剤と凍結乾燥製の BE 評価による PK (2) 両製剤の PD 評価 (3) 液状製剤の安全性と忍容性 (1) 液状製剤と凍結乾燥製剤の BE 評価による PK (2) 両製剤の PD 評価 (3) 液状製剤の安全性と忍容性 XG90xx の PK PD 及び忍容性 試験デザイン及び対照の種類単施設二重盲検無作為化単回投与クロスオーバー 単施設無作為化単盲検単回投与クロスオーバー 単施設パイロットオープン 治験薬投与方法投与経路 1 回目 :XG94xx 液状製剤 (HSA 非含有 )97μg の単回 IM 又は凍結乾燥製剤 90 μg の単回 IM 2 回目 :XG94xx 凍結乾燥製剤 90μg の単回 IM 又は液状製剤 (HSA 非含有 )97μg の単回 IM (1 回目と 2 回目の投与間隔は 13~28 日 ) 1 回目 :XG94xx 液状製剤 (HSA 非含有 )60μg の単回 IM 又は凍結乾燥製剤 60 μg の単回 IM 2 回目 :XG94xx 凍結乾燥製剤 60μg の単回 IM 又は液状製剤 (HSA 非含有 )60μg の単回 IM (1 回目と 2 回目の投与間隔は 14~17 日間 ) 投与期間 被験者数同意例数 / 投与例数 進捗状況報告書の種類 各単回投与 40 例 /40 例 完了 各単回投与 107 例 /106 例 完了 XG90xx の 75μg の単回 IM 単回投与 5 例 /5 例 完了 忍容性 C93-507 5.3.4.1-7 (1) 単回投与時 反復投与時の XG92xx の PK 評価 (2) XG92xx の PD 測定 (3) XG92xx の抗体産生評価 (4) XG92xx 反復投与時の忍容性 単施設反復投与オープン XG92xx の 6.0 MIU(20μg) を週 1 回 IM 5 週間 12 例 /12 例 完了 IFNβ-1a(XG90xx XG94xx):60μg=12.0 MIU 75μg=15.0 MIU 90μg=18.0 MIU 97μg=19.4 MIU(5μg=1.0 MIU) IM: 筋肉内投与 SC: 皮下投与 IV: 静脈内投与 CDMS: 臨床診断確実な多発性硬化症 SPMS: 二次進行型多発性硬化症 RRMS: 再発寛解型多発性硬化症 - 2 -
- 3 - 試験の種類 用量検討 安全性 安全性 有効性 安全性 治験実施計画書番号 R01-NS-26321-0 1A1 第 II 相パイロット試験 C94-801-PD/PK NS26321 第 III 相ピボタル試験 試験報告書添付場所 5.3.4.2-1 5.3.4.2-4 5.3.5.1-1 表 2.7.6.1-1 個々の臨床試験の概要 ( 続き ) 試験の目的 試験 1(XG90xx): (1) 二重盲検下での最大忍容用量検討 (2) PD (3) 安全性 (4) 有害事象発現の予防として 非ステロイド性抗炎症剤投与によるアジュバント療法の効果 試験 2 ( XG90xx 及び XG90xx): (1) PD を指標とした生物学活性比較 (2) 安全性 試験 ; (1) 長期安全性 (2) 抗体産生 (3) PK PD PK,PD 試験 ; 801-PD/PK (1) PK PD (1) 有効性 (EDSS MRI) (2) PD (3) 安全性 試験デザイン及び対照の種類単施設無作為化二重盲検クロスオーバー 多施設無作為化プラセボ対照二重盲検試験 治験薬投与方法投与経路 (1) 第 1 週 ~ 第 8 週 : プラセボ又は XG90xx を交互に週 1 回 IM XG90xx の用量は 1.5 3.0 6.0 18.0 MIU と漸増 (2) 第 9 週 ~ 第 14 週 : プラセボ又は XG90xx を交互に週 1 回 IM XG90xx の用量は 9.5 6.0 3.0 MIU と漸減 (3) 第 15 週 ~ 第 16 週 : プラセボを投与 (4) 第 17~ 第 91 週 : 6.0 MIU( 最大忍容用量 ) を週 1 回 IM 以下のとおり XG90xx 又は XG90xx を週 1 回 IM 第 1 週 :XG90xx を 6.0 MIU 第 2 週 :XG90xx を 6.0 MIU 第 3 週 :XG90xx を 3.0 MIU 第 4 週 :XG90xx を 12.0 MIU 30μg を週 1 回 IM 投与期間 91 週間 4 週間 312 週間 (6 年間 ) 被験者数同意例数 / 投与例数 5 例 /5 例 382 例継続中 進捗状況報告書の種類 30μg を週 1 回 IM 1 年間 24 例 /24 例 完了 801-PD/PK 報 告書 30μg を週 1 回 IM 2 年間 301 例 ( 実薬 :158 例 プラセボ 143 例 )/278 例 ( 実薬 :144 例 プラセボ134 例 ) IFNβ-1a(XG90xx XG90xx XG94xx):30μg=6.0 MIU(5μg=1.0 MIU) IM: 筋肉内投与 SC: 皮下投与 IV: 静脈内投与 CDMS: 臨床診断確実な多発性硬化症 SPMS: 二次進行型多発性硬化症 RRMS: 再発寛解型多発性硬化症 - 3 -
- 4 - 有効性安全性 有効性安全性 試験の種類 有効性安全性 安全性抗原性 治験実施計画書番号 C94-805 30 60μg 用量反応性試験 C95-812 第 III 相 CHAMPS 試験 9-99 (IB98-1101) 日本における第 II 相試験 C98-844 第 II 相 忍容性 C96-823 第 II 相 RRMS 及び SPMS 忍容性試験 有効性 C97-830 SPMS 対象試験 安全性有効性 安全性有効性 C94-801 C98-838 C95-812 C96-823 C97-830 の延長試験 試験報告書添付場所 5.3.5.1-2 5.3.5.1-3 5.3.5.2-1 5.3.5.4.1-1 5.3.5.4.2-1 5.3.5.4.2-2 5.3.5.4.2-3 5.3.5.4.2-4 表 2.7.6.1-1 個々の臨床試験の概要 ( 続き ) 試験の目的 (1) 有効性 (EDSS MRI) (2) 安全性 (1) 有効性 (CDMS への 移行遅延と MRI 病 巣の減少 ) (2) 安全性 (1) 有効性 (MRI) (2) PD (3) 安全性 液状製剤の (1) 抗原性 (2) 安全性 RRMS SPMS に対する忍容性 SPMS に対する Avonex (IFNβ-1a) の有効性 第 4 相試験 ; (1) 長期安全性 (2) 有効性 (3) 安全性 (4) 有効性 (CDMS への 移行 ) 試験デザイン及び対照の種類多施設無作為化プラセボ対照二重盲検試験多施設無作為化プラセボ対照二重盲検試験 多施設無作為化プラセボ対照二重盲検試験 治験薬投与方法投与経路 30μg 又は 60μg を週 1 回 IM 投与期間 被験者数同意例数 / 投与例数 3-4 年間 802 例 /802 例 (30μg:402 例 60μg:400 例 ) 30μg を週 1 回 IM 3 年間 383 例 /383 例 ( 実薬 :193 例 プラ セボ :190 例 ) 進捗状況報告書の種類 30μg を週 1 回 IM 24 週間 39 例 /25 例 完了 30μg を週 1 回 IM 2 年間 153 例 /153 例 完了 30μg を週 1 回 IM(4 週間 ) 60μg を週 1 回 IM(6 週間 ) 90μg を週 1 回 IM(6 週間 ) 52 週間 69 例 /65 例延長試験 : 57 例 /57 例 その後 最大忍容用量で 52 週間まで延長 60μg を週 1 回 IM 2 年間 436 例 /436 例 ( 実薬 :217 例 プラ セボ : 219 例 ) XG94xx 凍結乾燥製剤 30μg を IM C95-812:30μg を週 1 回 IM C96-823:30μg 又は 60μg を週 1 回 IM C97-830:60μg を週 1 回 IM 286 週以上 382 例 完了 未 最大 5 年間 約 1,000 例 ( 計画 ) 完了 未 IFNβ-1a(XG92xx):20μg=6.0 MIU IFNβ-1a(XG90xx XG90xx XG94xx):30μg=6.0 MIU(5μg=1.0 MIU) IM: 筋肉内投与 SC: 皮下投与 IV: 静脈内投与 CDMS: 臨床診断確実な多発性硬化症 SPMS: 二次進行型多発性硬化症 RRMS: 再発寛解型多発性硬化症 - 4 -
なお 国内外で実施された臨床試験において IFNβ-1a(AVONEX 筋注用及び AVONEX 筋注用シリンジ ) 投与時に発現した有害事象又は臨床検査値異常変動については 以下のとおり取り扱うこととした (1) 各臨床検査値の異常変動の有無は 各被験者での薬剤投与前と投与後の測定値を比較して 下記の基準を満たす場合を 異常変動あり とした 1) 低値への異常変動 : 基準値から低値 高値から低値 不明から低値 2) 高値への異常変動 : 基準値から高値 低値から高値 不明から高値 (2) 治験担当医師は臨床検査値異常変動の表に記載された個々の臨床検査値の異常変動について 治験薬との因果関係の評価は行っていない (3) 治験担当医師は 臨床検査値異常変動が臨床的に意義があり かつ有害事象に相当すると判断した場合に その異常変動を有害事象として報告した ただし 異常変動の原因となる他の有害事象が認められた場合には 臨床検査値の異常変動を別に有害事象としては報告していない 例 :AST(GOT) が上昇し その原因となる肝不全が認められた場合は AST(GOT) 高値 ではなく 肝不全 を有害事象として報告した (4) 各臨床試験で認められた有害事象と治験薬との因果関係の評価基準及び副作用として取り扱い集計した関連性の範囲を以下の表 2.7.6.1-2 に示した - 5 -
表 2.7.6.1-2 各臨床試験における治験薬との関連性評価基準 試験 試験のフェーズ 試験番号 治験薬との関連性 国内試験 第 II 相 9-99 (IB-1101) 関連なしおそらく関連なしおそらく関連あり関連あり C90-042 関連なし 関連の可能性あり おそらく関連あり関連あり C93-501 関連なし 関連の可能性あり おそらく関連あり関連あり C93-507 関連なし 関連の可能性あり おそらく関連あり関連あり C94-803 関連なし 関連の可能性あり おそらく関連あり関連あり C94-800 関連なし 関連の可能性あり おそらく関連あり関連あり C98-843 関連なし おそらく関連なし おそらく関連あり関連あり C-852 関連なしおそらく関連なしおそらく関連あり関連あり海外 NS26321 関連なし関連の可能性ありおそらく関連あり関連あり試験 C95-812 関連なしおそらく関連なしおそらく関連あり関連あり 第 III 相 C94-805 関連なしおそらく関連なしおそらく関連あり関連あり C96-823 関連なしおそらく関連なしおそらく関連あり関連あり C97-830 関連なし おそらく関連なし おそらく関連あり関連あり C98-844 関連なし おそらく関連なし おそらく関連あり関連あり C94-801 関連なしおそらく関連なしおそらく関連あり関連あり C98-838 関連なしおそらく関連なしおそらく関連あり関連あり 網掛け部分 : 副作用として集計された治験薬との関連性範囲 関連なし :None, Not Related おそらく関連なし :Unlikely 関連の可能性あり :Possible おそらく関連あり :Probable, Likely 関連あり :Definitely, Definite - 6 -