doi: 10.5833/jjgs.2016.0031 症例報告 局所進行胆囊癌に対して全身化学療法を施行した後に R0 切除を達成しえた 1 例 小田切理 石戸圭之輔 豊木嘉一 工藤大輔 木村憲央 脇屋太一 堤伸二 2) 若狭悠介 津谷亮佑 3) 袴田健一 弘前大学大学院医学研究科消化器外科学講座 2) 青森県立中央病院がん診療センター外科 3) 三沢市立三沢病院腫瘍内科 症例は 65 歳の女性で,2014 年 6 月に前医で肝外胆管, 総肝動脈, および膵頭部への浸潤を有する切除不能局所進行胆囊癌の診断となり,gemcitabine+S-1 併用療法が開始された.8 コース施行後の腹部 CT で上記浸潤所見が消失したため,2015 年 1 月手術目的に当科紹介となった. 拡大肝右葉切除術, 肝外胆管切除術, 総肝動脈合併切除術を施行し, 病理組織学的診断は胆囊体部を主座とする中 ~ 高分化型管状線癌で, pt3n1m0,stage IIIB,R0 切除を達成した.S-1 による術後補助化学療法を施行し, 術後 8 か月間の無再発生存が得られている. 化学療法が奏効し非切除因子が消失した局所進行胆囊癌の治療法について一定の見解は存在しない. しかし,conversion surgery により良好な予後を得られる可能性があり, 化学療法中も外科的切除の可能性を定期的に追求することが重要であると思われた. キーワード : 局所進行胆囊癌, 化学療法,conversion surgery はじめに胆囊癌は早期発見が難しく, 初診時に約 3 割の症例が非切除と診断されている 1 ). 今回, 我々は切除不能局所進行胆囊癌に対して gemcitabine( 以下,GEM と略記 )+S-1 併用療法 ( 以下,GS 療法と略記 ) が奏効し, 根治切除しえた 1 例を経験したので, 文献的考察を加えて報告する. 症 例 患者 :65 歳, 女性主訴 : 腹部不快感既往歴 : 特記事項なし. 家族歴 : 特記事項なし. 現病歴 :2014 年 6 月腹部不快感を主訴に前医を受診した. 腹部 CT で肝臓, 肝外胆管, 総肝動脈, および膵頭部への浸潤と, 領域リンパ節転移を伴う切除不能局所進行胆囊癌 (ct4b,cn1,cm0,cstage IVa) と診断された. 同年 8 月から 21 日間を 1 コースとする GS 療法 (GEM: 700 mg/m 2,day 1,8/S-1: 70 mg/m 2,day 1~14) が開始された.8 コース施行後の評価で, 血清 CA19-9 値が 14,279 U/ml から 104 U/ml まで減少した. また, 腹部 CT で原発巣, 領域リンパ節転移, 肝浸潤は縮小し, 肝外胆管, 総肝動脈, お 2 よび膵頭部への浸潤は消失した.Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 基準 ) による効果判定は部分奏 2016 年 7 月 27 日受理 別刷請求先 : 小田切理 036-8562 弘前市在府町 5 弘前大学大学院医学研究科消化器外科学講座 1214
日本消化器外科学会雑誌 2016;49(12):1214-1221 Fig. 1 a d: Abdominal CT before chemotherapy showed the gallbladder cancer with direct invasion to the liver, the extrahepatic bile duct, the common hepatic artery (arrowheads), and the head of the pancreas (arrows). 効と判断され 2015 年 1 月手術目的に当科紹介となった 身体所見 身長 150 cm 体重 51 kg 腹部は平坦 軟で圧痛を認めず 腫瘤を触知しなかった 血液検査所見 血算 生化学に異常を認めなかった 腫瘍マーカーは CA19-9 38 U/ml PIVKA-II 53 mau/ml と軽度の上昇を認めた 肝予備能検査は ICG 15 分値 9% ICG K 値 0.18 であった 腹部 CT 所見 化学療法施行前の CT では 肝臓 肝外胆管 総肝動脈へと浸潤する胆囊腫瘍を認めた Fig. 1 また 腫瘍と膵頭部との境界が不明瞭化し 浸潤が強く疑われた Fig. 1b, c 化学療法施行後 の CT では胆囊腫瘍の著明な縮小を認め 肝外胆管 総肝動脈 膵頭部への浸潤も消失した Fig. 2 腫 瘍が右肝動脈 右肝管と近接していたこと 左胃動脈より置換左肝動脈が分岐していたことから 拡大肝 右葉切除術 肝外胆管切除術 総肝動脈合併切除術によって根治性が確保できると判断した 上記術式を 施行した場合 予測機能的残肝率 33.2%であった 以上の所見より 当科の肝切除基準である予測機能的残肝率 35%を下回ったため 経皮経肝右門脈塞栓 術 percutaneous transhepatic portal embolization 以下 PTPE と略記 を先行した PTPE 後 30 日目の評価 で ICG 15 分値 3% ICG K 値 0.24 予測機能的残肝率 47.3%が得られた 予定術式への耐術性を有すると 判断し PTPE 後 39 日目に手術を行った 手術所見 右肋弓下切開にて開腹した 肝転移 腹膜播種 傍大動脈リンパ節転移を認めなかった 腫 瘍は胆囊全体を占居し 胆囊床から肝臓へと浸潤していた また 総肝動脈周囲の血管鞘が肥厚しており 神経浸潤が疑われた しかし 膵頭部への直接浸潤を認めず 周囲との線維性癒着も認めなかった した がって 化学療法開始前の腹部 CT 所見で強く疑われた膵臓への浸潤は 当初から存在しなかった可能性 も考えられた 以上の所見より 予定術式通りに総肝動脈 胃十二指腸動脈を根部で結紮切離し 総肝動 脈および右肝動脈を一括切除した 一部 S4a を切除する形で拡大肝右葉切除術 肝外胆管切除術を施行し 結腸後経路の左肝管空腸吻合で再建した 胆管断端の術中迅速組織診断は 肝側 十二指腸側いずれも腫 瘍細胞浸潤陰性であった 手術時間 380 分 出血量 900 ml であった 1215
日本消化器外科学会雑誌 2016;49(12):1214-1221 Fig. 2 a d: Abdominal CT after 8 courses of chemotherapy. The size of the main lesion decreased (arrowheads) and the invasion to the adjacent organs disappeared (arrows). Fig. 3 a: The resected specimen. The tumor occupied the gallbladder almost entirely and invaded the liver through the gallbladder bed (arrowheads). b, c: Histological appearance of the tumor. The tumor composed of moderately differentiated tubular adenocarcinoma. The viable adenocarcinoma cells comprised over two-thirds of the tumor. 切除標本所見 標本重量 525 g であった 胆囊のほぼ全体が腫瘍で占居され 胆囊床から肝実質へと浸 潤していた Fig. 3a 病理組織学的検査所見 Adenocarcinoma of gallbladder GbGf hep flat-infiltrating type 31 22 mm tub2>tub1>>scc pt3a liver int INFb ly2 v2 ne1 pn1 CM0 EM0 PV0 A0 R0 であり pt3an1m0 Stage IIIB の診断を得た 化学療法の組織学的効果判定は Grade 1a であった Fig. 3b, c 術後経過 術後 7 日目に門脈血栓症を発症し ワーファリン内服による抗凝固療法を開始した その結 果 INR の上昇を認めたが 血清総ビリルビン値は正常範囲内のまま経過し International Study Group of Liver Surgery 基準 3)を満たす肝切除後肝不全を認めなかった Clavien-Dindo 分類 4)Grade IIIa の胆汁漏を生 じたものの軽快し 術後 29 日目に自宅退院された 手術から 3 か月後 前医外来で術後補助化学療法とし て GS 療法が開始され day 1 の GEM による好中球 血小板減少のため 1 コース目の完遂を待たずに S-1 単剤療法 2 週投与 1 週休薬法 へと変更された 現在も外来で S-1 単剤内服を継続しており 術後 8 か 月間画像上の再発なく生存している 1216
Table 1 Clinical trials of GEM+CDDP or GEM+S-1 combination therapy for patients with advanced biliary tract cancer No. Author Year Trial Regimen No. of patients RR (%) Median PFS (months) Median OS (months) 1 Valle 12 ) 2010 ABC-02 GC 204 26 8 11.7 2 Okusaka 13 ) 2010 BT-22 GC 42 20 5.8 11.2 3 Sasaki 14 ) 2010 ND GS 35 34 5.9* 11.6 4 Kanai 15 ) 2011 ND GS 25 30 ND 12.7 5 Morizane 16 ) 2013 JCOG0805 GS 51 36 7.1 12.5 GC, GEM+CDDP; GS, GEM+S-1; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; RR, response rate; ND, not described. * Median time to progression. 考 察 胆囊癌は自覚症状に乏しいことから早期発見が困難であり, 初診時に切除不能と診断されることが少なくない. 本邦における胆道癌登録集計 (1998 年から 2004 年 ) の結果によると, 胆囊癌症例の 31.2% は切除不能と診断されている 1 ). 一方で, 局所進行胆囊癌を切除不能と診断する基準について明確なコンセンサスは存在しない 5 ). 自験例は紹介医初診時に,R0 切除達成のために少なくとも拡大肝右葉切除術 + 膵頭十二指腸切除術 (hepatopancreatoduodenectomy; 以下,HPD と略記 ) が必要であると判断された. 胆囊癌に対する HPD は報告により差異はあるものの, 周術期死亡率 0~30% および 5 年生存率 0~25% と報告されており 6 )~ 11 ), 周術期死亡率の高さと予後改善効果の低さが示唆されている. 胆囊癌における R0 切除達成のための HPD の意義についてはいまだ議論の余地があり, 自験例ではその点を考慮して切除不能局所進行胆囊癌と判断され, 初期治療として化学療法が選択された. 胆道癌診療ガイドライン 5 ) 12 では, 切除不能胆道癌に対する first line の化学療法として,ABC-02 試験 ) お 13 よび BT-22 試験 ) の結果を踏まえて,GEM+cisplatin( 以下,CDDP と略記 ) 併用療法 ( 以下,GC 療法と略記 ) が推奨されている. 一方で,Sasaki ら 14 ),Kanai ら 15 ) は GS 療法単一群の第 II 相試験を,Morizane ら 16 ) は GS 療法群と S-1 単独療法群との第 II 相比較試験を行い,GS 療法によって GC 療法とほぼ同等の奏効率, 生存期間中央値が得られたことを報告している (Table.GS 療法は CDDP の催吐性に起因する有害事象を回避できる点や, 点滴静注時間の短縮により患者の身体的 時間的苦痛を軽減できる点で, 有用な治療法であると考えられる. 本症例は以上の点を考慮して GS 療法を選択し, 著明な腫瘍縮小を得ることができた. 本邦では GS 療法と GC 療法の第 III 相比較試験 (JCOG1113) が進行中であり 17 ),GS 療法に関するさらなるエビデンスの構築が待たれる. 近年, 化学療法あるいは化学放射線療法が奏効した切除不能消化器癌症例に対して外科的切除を施行する, いわゆる conversion surgery が注目を集めており,Adam ら 18 ) は切除不能大腸癌肝転移症例,Wang ら 19 ) は傍大動脈リンパ節転移を有する胃癌症例,Satoi ら 20 ) は切除不能膵癌症例において, それぞれ conversion surgery の有用性を報告している. 胆囊癌の conversion surgery における明確なコンセンサスは存在しないが,PubMed で 1950 年から 2015 年 12 月の期間で gallbladder cancer, chemotherapy, resection をキーワードとして, さらに医学中央雑誌で 1977 年から 2015 年 12 月の期間で 胆囊癌, 化学療法, 切除 をキーワードとして検索 ( 会議録を除く ) した結果, 切除不能局所進行胆囊癌に対する全身化学療法が奏効し, 切除が可能となった症例は自験例を含めて 9 例存在した (Table 2) 21 )~ 24 ).R0 切除は自験例を含め 4 例 (44%), 他は R1 切除であり (56%),Kaplan-Meier 法によって求められた生存期間中央値は 19 か月であった. 化学療法後に R0 切除を達成した症例では術後 30 か月から 42 か月間の無再発生存が得られており 22 ) 23 ),conversion surgery においても R0 切除を達成することが重要であると考えられた.GS 療法後に conversion surgery を施行しえた症例は自験例のみであり, 切除不能局所進行胆囊癌の conversion surgery における,GS 療法の新たな可能性を示唆する結果であった. 一方で, 化学放射線療法後の conversion surgery 1217
Table 2 Reported cases of conversion therapy for initially unresectable locally advanced gallbladder cancer No. Author Year Age Sex Reasons for unresectability Chemotherapy Operation methods Vascular resection Stage Curability Survival after surgery (months) Status 1 Ajiki 21 ) 2012 68 F Arterial invasion Locally advanced GEM+low dose FP S4a+S5, BDR, PRD HA ND R1 17 Dead 2 Ajiki 21 ) 2012 75 F Locally advanced GEM GBR none ND R1 6 Alive 3 Kato 22 ) 2013 57 F Arterial invasion GEM RH, CL, BDR none IVa R0 42 Alive 4 Kato 22 ) 2013 57 F Arterial invasion GEM RH, CL, BDR none IVa R1 18 Dead 5 Kato 22 ) 2013 57 F Arterial invasion Portal vein invasion GEM S4a+S5, BDR none IVa R1 19 Dead 6 Kato 22 ) 2013 61 M Arterial invasion GEM S4a+S5, BDR none IVa R1 8 Dead 7 Einama 23 ) 2014 60 F Arterial invasion S-1 RH, BDR none ND R0 30 Alive 8 Kato 24 ) 2015 62 F 9 Our case 65 F Arterial invasion Duodenal invasion Arterial invasion Pancreatic invasion GEM+CDDP R3H, BDR, PRD, PRTC none ND R0 ND ND GEM+S-1 ERH, BDR CHA IIIb R0 8 Alive GBR, gallbladder bed resection; S4a+S5, central inferior hepatectomy; RH, right hepatectomy; ERH, extended right hepatectomy; R3H, right trisectionectomy; CL, caudate lobectomy; BDR, bile duct resection; PRD, partial resection of the duodenum; PRTC, partial resection of the transverse colon; HA, hepatic artery; CHA, common hepatic artery; ND, not described についても有用性が報告されている 25 )~ 27 ). どちらの治療方針を選択すべきかについては, エビデンスが少なくコンセンサスを得るに至っていないものの, 両者とも局所進行胆囊癌の治療成績向上に期待が持たれる治療法といえるだろう. 自験例では腹部 CT 所見で肝外胆管, 総肝動脈, および膵臓への浸潤が消失したことと, 血清 CA19-9 値が著減したことを受けて conversion surgery を選択した. 胆囊癌の conversion surgery については明確な適応がなく, 各施設で造影 CT の所見, 腫瘍マーカーの推移などを踏まえて, 総合的に化学療法の効果を判定し手術を決定しているのが現状である.Zhu ら 28 ) は GEM+oxaliplatin+bevacizumab 併用療法を施行した進行胆道癌症例のうち, 無再発生存期間 6 か月以上の症例と全生存期間 12 か月以上の症例において,FDG-PET の原発巣 standardized uptake value 最大値 ( 以下,SUV max と略記 ) 減少量が有意に大きかったことを報告している. また, 膵癌では術前の血清 CA19-9 値が 100 U/ml 以上の症例や SUV max 値が 6.0 以上の症例において, 有意に術後の早期再発率が高く, 生存期間が短いという報告も存在する 29 ) 30 ). したがって,conversion surgery においては解剖学的な切除可能性のみならず, 腫瘍生物学的な切除可能性の検討も重要であると思われる. 自験例は GS 療法後の効果判定に FDG-PET を施行しておらず, 今後は化学療法後の効果判定に FDG-PET を併用し, 切除後の予後予測因子も含めたうえで conversion surgery の是非を検討するべきであろう. 化学療法が奏効し非切除因子が消失した局所進行胆囊癌に対して, 外科的切除を行うべきか, 化学療法を継続すべきか, 一定の見解は存在しない. しかし, 奏効が得られたとしても癌細胞の耐性獲得や有害事象によって, 化学療法を継続できなくなるケースをしばしば経験する. さらなる症例の蓄積と検討を要するものの,conversion surgery により良好な予後を得られる可能性があり, 切除不能局所進行胆囊癌の化学療法中は, 定期的な腫瘍学的評価によって外科的切除の可能性を追求することが重要であると思われた. 利益相反 : なし 1218
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CASE REPORT Locally Advanced Gallbladder Cancer Treated with Chemotherapy and Subsequent Curative Resection Tadashi Odagiri, Keinosuke Ishido, Yoshikazu Toyoki, Daisuke Kudo, Norihisa Kimura, Taiichi Wakiya, Shinji Tsutsumi 2), Yusuke Wakasa, Ryosuke Tsuya 3) and Kenichi Hakamada Department of Gastroenterological Surgery, Hirosaki University Graduate School of Medicine 2) Department of Surgery, Aomori Prefectural Central Hospital 3) Department of Medical Oncology, Misawa City Hospital A 65-year-old woman was diagnosed as having initially unresectable locally advanced gallbladder cancer (LAGBC) with direct invasion to the liver, the extra hepatic bile duct, the common hepatic artery, and the head of the pancreas. She received chemotherapy with gemcitabine and S-1. After 8 courses of chemotherapy, the size of the main lesion decreased and the invasion to the adjacent organs disappeared. We performed extended right hepatectomy and extrahepatic bile duct resection with combined resection of the common hepatic artery. Pathological investigation confirmed moderately differentiated tubular adenocarcinoma of the gallbladder, pt3n1m0, Stage IIIB, and R0 resection margins. The patient received adjuvant chemotherapy with S-1. Eight months after the surgery, she was alive with no signs of recurrence. The efficacy of conversion surgery for unresectable LAGBC has not been determined. Further studies are required to establish treatment strategy for unresectable LAGBC. However, it is important to pursue the feasibility of conversion surgery for patients with unresectable LAGBC. Key Words: locally advanced gallbladder cancer, chemotherapy, conversion surgery [Jpn J Gastroenterol Surg. 2016;49(12):1214-1221] Reprint requests: Tadashi Odagiri Department of Gastroenterological Surgery, Hirosaki University Graduate School of Medicine 5 Zaifucho, Hirosaki, 036-8562 JAPAN Accepted: July 27, 2016 2016 The Japanese Society of Gastroenterological Surgery 1221