します なお 参 考 までに ( 遺 伝 子 組 換 え) 製 剤 及 びオシメルチ ニブメシル 酸 塩 製 剤 の 製 造 販 売 業 者 が 作 成 配 布 している 医 療 関 係 者 向 け 資 材 を 添 付 いたします 1. EGFR-TKI はいずれも 間 質 性 肺 疾 患 のある

薬 生 安 発 0 7 2 2 第 3 号 平 成 28 年 7 月 22 日 ( 別 記 1) 殿 厚 生 労 働 省 医 薬 生 活 衛 生 局 安 全 対 策 課 長 ( 公 印 省 略 ) 上 皮 成 長 因 子 受 容 体 チロシンキナーゼ 阻 害 剤 を する 際 の 間 質 性 肺 疾 患 に 関 する 留 意 点 について( 依 頼 ) 医 薬 品 の 適 正 使 用 安 全 対 策 につきましては 日 頃 からご 協 力 いただきありが とうございます 上 皮 成 長 因 子 受 容 体 チロシンキナーゼ 阻 害 剤 ( 以 下 EGFR-TKI という )( 注 ) については いずれも 添 付 文 書 の 警 告 等 の 項 において 死 亡 に 至 る 可 能 性 があ る 間 質 性 肺 疾 患 に 関 連 する 注 意 喚 起 がなされています 今 般 ( 遺 伝 子 組 換 え) 製 剤 ( 販 売 名 :オプジーボ 点 滴 静 注 20mg 同 点 滴 静 注 100mg)の 前 治 療 歴 がある 患 者 に 対 して オシメルチニブメシル 酸 塩 製 剤 ( 販 売 名 :タグリッソ 錠 40mg 同 錠 80mg) 等 の EGFR-TKI を した 際 に 重 篤 な 間 質 性 肺 疾 患 を 発 現 した 症 例 が 平 成 28 年 7 月 1 日 時 点 で 8 例 ( 別 紙 参 照 ) 報 告 されており その 転 帰 が 死 亡 となった 症 例 も 報 告 されています これらの 症 例 の 中 には 原 疾 患 が 進 行 し 全 身 状 態 の 悪 かった 症 例 EGFR-TKI 使 用 前 に 間 質 性 肺 疾 患 の 既 往 や 当 該 疾 患 を 疑 わせる 所 見 がみられた 症 例 ニボ ルマブ( 遺 伝 子 組 換 え)のメカニズム 等 から( 遺 伝 子 組 換 え)の 投 与 終 了 後 に 当 該 疾 患 が 発 現 した 可 能 性 も 考 えられる 症 例 もありました ( 遺 伝 子 組 換 え) 製 剤 の 添 付 文 書 でも 警 告 等 の 項 で 間 質 性 肺 疾 患 に 関 連 する 注 意 喚 起 がなされていますが 現 時 点 では ( 遺 伝 子 組 換 え) 製 剤 後 に EGFR-TKI を 連 続 的 に 使 用 することにより 間 質 性 肺 疾 患 の リスクが 増 大 するかは 明 らかではありません 厚 生 労 働 省 は このような 使 用 に 関 する 安 全 性 を 注 視 してまいります 貴 会 におかれましては 会 員 に 以 下 の 点 について 周 知 いただきますようお 願 いいた

します なお 参 考 までに ( 遺 伝 子 組 換 え) 製 剤 及 びオシメルチ ニブメシル 酸 塩 製 剤 の 製 造 販 売 業 者 が 作 成 配 布 している 医 療 関 係 者 向 け 資 材 を 添 付 いたします 1. EGFR-TKI はいずれも 間 質 性 肺 疾 患 のある 患 者 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 には 慎 重 とされていることから EGFR-TKI にあたっては 前 に 間 質 性 肺 疾 患 又 はその 既 往 歴 を 確 認 するとともに 中 は 十 分 な 注 意 と 経 過 観 察 を 行 っていただき 適 正 使 用 いただきますよう お 願 いいたします 2. EGFR-TKI 後 に 間 質 性 肺 疾 患 が 現 れた 場 合 には 当 該 患 者 のニボル マブ( 遺 伝 子 組 換 え) 等 の 前 治 療 歴 も 含 めた 副 作 用 情 報 の 収 集 にご 協 力 いただきますようお 願 いいたします ( 注 )EGFR-TKI: ゲフィチニブ エルロチニブ 塩 酸 塩 アファチニブマレイ ン 酸 塩 オシメルチニブメシル 酸 塩

( 別 記 1) 公 益 社 団 法 人 日 本 医 師 会 長 一 般 社 団 法 人 日 本 癌 治 療 学 会 理 事 長 公 益 社 団 法 人 日 本 臨 床 腫 瘍 学 会 理 事 長 特 定 非 営 利 活 動 法 人 日 本 肺 癌 学 会 理 事 長 一 般 社 団 法 人 日 本 呼 吸 器 学 会 理 事 長 公 益 社 団 法 人 日 本 薬 剤 師 会 会 長 一 般 社 団 法 人 日 本 病 院 薬 剤 師 会 会 長

( 遺 伝 子 組 換 え) 後 に EGFR-TKI を して 間 質 性 肺 疾 患 を 発 現 した 症 例 のラインリスト された EGFR-TKI 転 帰 判 明 している 前 治 療 歴 の 概 略 間 質 性 肺 疾 患 既 往 歴 1 ゲフィチニブ 死 亡 放 射 線 療 法 疑 い シスプラチン ビノレルビン 併 用 ドセタキセル カルボプラチン ゲムシタビン 併 用 2 エルロチニブ 塩 酸 塩 軽 快 放 射 線 療 法 あり 3 オシメルチニブメシル 酸 塩 死 亡 ゲフィチニブ あり カルボプラチン ゲムシタビン 併 用 カルボプラチン パクリタキセル 併 用 ドセタキセル テガフール ギメラシル オテラシルカリ ウム 配 合 剤 アファチニブ ペメトレキセド ゲフィチニブ 4 オシメルチニブメシル 酸 塩 回 復 不 明 5 オシメルチニブメシル 酸 塩 死 亡 ゲフィチニブ 疑 い ペメトレキセド 6 オシメルチニブメシル 酸 塩 軽 快 エルロチニブ ベバシズマブ 併 用 なし カルボプラチン ペメトレキセド 併 用 アファチニブ 7 オシメルチニブメシル 酸 塩 軽 快 なし 8 オシメルチニブメシル 酸 塩 未 回 復 なし 別 紙

薬 生 安 発 0 7 2 2 第 4 号 平 成 28 年 7 月 22 日 都 道 府 県 各 保 健 所 を 設 置 する 市 衛 生 主 管 部 ( 局 ) 長 殿 特 別 区 厚 生 労 働 省 医 薬 生 活 衛 生 局 安 全 対 策 課 長 ( 公 印 省 略 ) 上 皮 成 長 因 子 受 容 体 チロシンキナーゼ 阻 害 剤 を する 際 の 間 質 性 肺 疾 患 に 関 する 留 意 点 について( 依 頼 ) 医 薬 品 の 適 正 使 用 安 全 対 策 につきましては 日 頃 からご 協 力 いただきありが とうございます 上 皮 成 長 因 子 受 容 体 チロシンキナーゼ 阻 害 剤 ( 以 下 EGFR-TKI という )( 注 ) については いずれも 添 付 文 書 の 警 告 等 の 項 において 死 亡 に 至 る 可 能 性 があ る 間 質 性 肺 疾 患 に 関 連 する 注 意 喚 起 がなされています 今 般 ( 遺 伝 子 組 換 え) 製 剤 ( 販 売 名 :オプジーボ 点 滴 静 注 20mg 同 点 滴 静 注 100mg)の 前 治 療 歴 がある 患 者 に 対 して オシメルチニブメシル 酸 塩 製 剤 ( 販 売 名 :タグリッソ 錠 40mg 同 錠 80mg) 等 の EGFR-TKI を した 際 に 重 篤 な 間 質 性 肺 疾 患 を 発 現 した 症 例 が 平 成 28 年 7 月 1 日 時 点 で 8 例 ( 別 紙 参 照 ) 報 告 されており その 転 帰 が 死 亡 となった 症 例 も 報 告 されています これらの 症 例 の 中 には 原 疾 患 が 進 行 し 全 身 状 態 の 悪 かった 症 例 EGFR-TKI 使 用 前 に 間 質 性 肺 疾 患 の 既 往 や 当 該 疾 患 を 疑 わせる 所 見 がみられた 症 例 ニボ ルマブ( 遺 伝 子 組 換 え)のメカニズム 等 から( 遺 伝 子 組 換 え)の 投 与 終 了 後 に 当 該 疾 患 が 発 現 した 可 能 性 も 考 えられる 症 例 もありました ( 遺 伝 子 組 換 え) 製 剤 の 添 付 文 書 でも 警 告 等 の 項 で 間 質 性 肺 疾 患 に 関 連 する 注 意 喚 起 がなされていますが 現 時 点 では ( 遺 伝 子 組 換 え) 製 剤 後 に EGFR-TKI を 連 続 的 に 使 用 することにより 間 質 性 肺 疾 患 の リスクが 増 大 するかは 明 らかではありません

厚 生 労 働 省 は このような 使 用 に 関 する 安 全 性 を 注 視 してまいります つき ましては 貴 管 下 の 医 療 機 関 及 び 薬 局 に 対 して 以 下 の 点 について 周 知 いただ きますようお 願 いいたします なお 参 考 までに ( 遺 伝 子 組 換 え) 製 剤 及 びオシメルチニブメシル 酸 塩 製 剤 の 製 造 販 売 業 者 が 作 成 配 布 している 医 療 関 係 者 向 け 資 材 を 添 付 いたします 1. EGFR-TKI はいずれも 間 質 性 肺 疾 患 のある 患 者 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 には 慎 重 とされていることから EGFR-TKI にあたっては 前 に 間 質 性 肺 疾 患 又 はその 既 往 歴 を 確 認 するとともに 中 は 十 分 な 注 意 と 経 過 観 察 を 行 っていただき 適 正 使 用 いただきますよう お 願 いいたします 2. EGFR-TKI 後 に 間 質 性 肺 疾 患 が 現 れた 場 合 には 当 該 患 者 のニボル マブ( 遺 伝 子 組 換 え) 等 の 前 治 療 歴 も 含 めた 副 作 用 情 報 の 収 集 にご 協 力 いただきますようお 願 いいたします ( 注 )EGFR-TKI: ゲフィチニブ エルロチニブ 塩 酸 塩 アファチニブマレイ ン 酸 塩 オシメルチニブメシル 酸 塩

( 遺 伝 子 組 換 え) 後 に EGFR-TKI を して 間 質 性 肺 疾 患 を 発 現 した 症 例 のラインリスト された EGFR-TKI 転 帰 判 明 している 前 治 療 歴 の 概 略 間 質 性 肺 疾 患 既 往 歴 1 ゲフィチニブ 死 亡 放 射 線 療 法 疑 い シスプラチン ビノレルビン 併 用 ドセタキセル カルボプラチン ゲムシタビン 併 用 2 エルロチニブ 塩 酸 塩 軽 快 放 射 線 療 法 あり 3 オシメルチニブメシル 酸 塩 死 亡 ゲフィチニブ あり カルボプラチン ゲムシタビン 併 用 カルボプラチン パクリタキセル 併 用 ドセタキセル テガフール ギメラシル オテラシルカリ ウム 配 合 剤 アファチニブ ペメトレキセド ゲフィチニブ 4 オシメルチニブメシル 酸 塩 回 復 不 明 5 オシメルチニブメシル 酸 塩 死 亡 ゲフィチニブ 疑 い ペメトレキセド 6 オシメルチニブメシル 酸 塩 軽 快 エルロチニブ ベバシズマブ 併 用 なし カルボプラチン ペメトレキセド 併 用 アファチニブ 7 オシメルチニブメシル 酸 塩 軽 快 なし 8 オシメルチニブメシル 酸 塩 未 回 復 なし 別 紙

医 療 関 係 者 各 位 2016 年 7 月 アストラゼネカ 株 式 会 社 タグリッソ 錠 40mg, 80mg の 適 正 使 用 のお 願 い - 間 質 性 肺 疾 患 に 関 する 注 意 - タグリッソ 錠 は EGFRチロシンキナーゼ 阻 害 薬 に 抵 抗 性 のEGFR T790M 変 異 陽 性 の 手 術 不 能 又 は 再 発 非 小 細 胞 肺 癌 に 効 果 が 認 められています 本 剤 の 重 要 な 副 作 用 として 間 質 性 肺 疾 患 がありますが 2016 年 3 月 28 日 に 承 認 されて 以 降 倫 理 的 無 償 供 給 期 間 も 含 め6 月 29 日 迄 に 本 剤 との 関 連 性 を 否 定 できない 間 質 性 肺 疾 患 が16 例 集 積 されています その 内 死 亡 例 が2 例 報 告 されました 別 添 に 死 亡 例 の 詳 細 を お 示 し 致 します 承 認 時 迄 の 第 Ⅱ 相 併 合 成 績 においては 安 全 性 評 価 対 象 症 例 411 例 ( 日 本 人 80 例 を 含 む) 中 間 質 性 肺 疾 患 は 2.7%(11 例 中 死 亡 例 4 例 ) 日 本 人 では6.3%(5 例 中 死 亡 例 2 例 )に 報 告 されています 第 Ⅱ 相 臨 床 試 験 では Performance Status (PS) 0もしくは1の 患 者 を 対 象 とし 間 質 性 肺 疾 患 のある 患 者 又 はその 既 往 歴 のある 患 者 は 除 外 されていました 従 って PS2 以 上 の 患 者 や 他 のEGFR-TKIや 化 学 療 法 免 疫 チェックポイント 阻 害 薬 等 による 間 質 性 肺 疾 患 の 既 往 歴 及 び 間 質 性 肺 疾 患 を 合 併 した 患 者 に 本 剤 を した 際 の 間 質 性 肺 疾 患 の 再 発 や 増 悪 のリスクは 現 時 点 では 明 らかになっておりません 弊 社 は 現 在 実 施 中 の 製 造 販 売 後 臨 床 試 験 および 全 例 調 査 などを 通 じてデータを 集 積 検 討 し 今 後 の 治 療 に 役 立 てていただけるよう 医 療 現 場 に 継 続 的 に 結 果 をご 提 供 していく 所 存 です 何 卒 間 質 性 肺 疾 患 発 現 時 には 画 像 等 も 含 め 関 連 情 報 の 提 供 にご 協 力 賜 りますよう よろしくお 願 い 申 し 上 げます また 本 剤 にあたっては 製 品 添 付 文 書 をご 覧 いただき 開 始 前 には 以 下 の 内 容 を 再 度 ご 確 認 の 上 十 分 なインフォームドコンセントと 胸 部 CT 検 査 及 び 詳 細 な 問 診 を 実 施 いただくと 共 に 該 当 する 患 者 様 につきましては 本 剤 後 もより 一 層 注 意 深 く 観 察 いただきますようお 願 い 致 します 対 象 患 者 の 選 択 本 剤 開 始 前 に 胸 部 CT 検 査 及 び 問 診 を 実 施 し 間 質 性 肺 疾 患 の 合 併 又 は 既 往 歴 を 確 認 した 上 で の 可 否 を 慎 重 に 判 断 してください ( 添 付 文 書 慎 重 の 項 参 照 ) 患 者 への 説 明 治 療 開 始 に 先 立 ち 患 者 又 はその 家 族 に 以 下 のリスク 及 び 注 意 事 項 について 十 分 に 説 明 し 同 意 を 得 てく ださい ( 添 付 文 書 警 告 の 項 参 照 ) 間 質 性 肺 疾 患 の 初 期 症 状 があらわれた 場 合 には 速 やかに( 当 日 中 に) 医 療 機 関 ( 医 師 看 護 師 薬 剤 師 など)に 連 絡 ( 注 意 喚 起 カードの 活 用 をお 願 いします) 死 亡 に 至 った 症 例 もあり 医 療 機 関 での 早 急 な 診 断 と 処 置 が 必 要 期 間 中 の 経 過 観 察 ( 添 付 文 書 警 告 重 要 な 基 本 的 注 意 重 大 な 副 作 用 の 項 参 照 ) 特 に 治 療 初 期 は 入 院 又 はそれに 準 ずる 管 理 の 下 で 間 質 性 肺 疾 患 の 初 期 症 状 : 呼 吸 困 難 咳 嗽 発 熱 など 間 質 性 肺 疾 患 の 発 現 に 十 分 注 意 してください 間 質 性 肺 疾 患 が 疑 われる 場 合 には 速 やかに 本 剤 の を 中 止 し ステロイド 治 療 などの 適 切 な 処 置 を 行 ってください 他 の 病 因 との 鑑 別 診 断 を 行 い 間 質 性 肺 疾 患 と 診 断 された 場 合 は 適 切 な 処 置 を 行 ってください 本 剤 中 は 定 期 的 な 初 期 症 状 の 確 認 と 胸 部 画 像 検 査 実 施 PaO2 等 の 検 査 を 実 施 し 観 察 を 十 分 に 行 ってください -1-

別 添 症 例 概 要 1 間 質 性 肺 疾 患 60 歳 代 男 性 使 用 理 由 :EGFRT790M 変 異 陽 性 の 手 術 不 能 な 非 小 細 胞 肺 癌 ( 腺 癌 stage IV ) 合 併 症 : 肝 機 能 障 害 既 往 歴 :アファチニブ 時 における 薬 剤 性 肺 障 害 間 質 性 肺 疾 患 の 疑 い 喫 煙 歴 :なし 肺 葉 切 除 術 による 治 療 歴 有 前 PS=1 酸 素 療 法 : 有 (1-2L/ 分 ) 前 Alb: 2.3g/dL 本 剤 一 日 量 期 間 :80mg 1 回 / 日 7 日 間 画 像 所 見 経 過 約 17 年 前 左 下 葉 の 肺 葉 切 除 術 施 行 約 13 約 2 年 前 ゲフィチニブ(1 次 治 療 ) 後 化 学 療 法 (2-5 次 治 療 ) 施 行 約 1 年 前 胸 部 CT:アファチニブ 時 両 肺 野 に 斑 状 の 陰 影 が 出 現 アファチニブ(6 次 治 療 ) 中 薬 剤 性 肺 障 害 を 認 め 中 止 ステロイド 治 療 にて 軽 快 化 学 療 法 ゲフィチニブ その 後 (9 次 治 療 )による 治 療 実 施 31 日 前 胸 部 X 線 : 肺 癌 の 陰 影 は 悪 化 傾 向 疾 患 進 行 を 認 め 中 止 17 日 前 発 熱 と 倦 怠 感 で 受 診 呼 吸 不 全 を 伴 い 肺 炎 の 診 断 で 入 院 抗 菌 薬 治 療 にて 解 熱 し 呼 吸 症 状 や 炎 症 所 見 は いずれも 軽 快 8 日 前 胸 部 CT: 肺 癌 による 両 肺 多 発 結 節 影 癌 性 リンパ 管 症 と 思 わ れるすりガラス 影 浸 潤 影 胸 水 などを 認 めており 肺 炎 の みならず 原 疾 患 たる 肺 癌 による 陰 影 を 認 めた 治 療 後 胸 部 ( 単 純 )X 線 でも 一 定 の 改 善 が 認 められた 胸 部 CT: 左 下 肺 主 体 に 気 管 支 透 亮 像 を 伴 う 濃 厚 な 浸 潤 影 両 肺 の 無 数 の 多 発 結 節 影 右 優 位 の 両 側 胸 水 5 日 前 胸 部 X 線 : 左 肺 主 体 の 陰 影 残 存 多 発 肺 病 変 再 度 発 熱 出 現 肺 炎 として 抗 菌 薬 治 療 の 再 開 その 後 解 熱 し 炎 症 所 見 も 低 下 したが 一 方 で 肝 転 移 による 腹 痛 の 悪 化 癌 性 胸 水 や 腹 膜 播 種 による 腹 水 も 増 加 し 総 じて 肺 癌 は 急 速 に 悪 化 肝 生 検 にて Ex19del および T790M 変 異 陽 性 判 明 3 日 前 胸 部 X 線 : 両 肺 多 発 結 節 影 左 中 下 肺 野 浸 潤 影 右 胸 水 開 始 日 10 次 治 療 として 本 剤 (80mg/ 日 ) 開 始 胸 部 X 線 : 多 発 陰 影 軽 快 傾 向 左 肺 主 体 の 浸 潤 影 は 経 時 的 に 拡 大 傾 向 胸 腹 水 で 体 重 が 3kg 以 上 増 加 していたが 開 始 後 体 重 は 減 少 5 日 目 胸 部 X 線 : 多 発 する 結 節 影 はやや 縮 小 左 中 下 肺 野 の 浸 潤 影 拡 大 右 胸 水 8 日 目 ( 発 現 日 中 止 日 ) CT を 含 めた 再 評 価 実 施 薬 剤 を 含 めた 非 感 染 性 疾 患 も 考 慮 して 本 剤 中 止 呼 吸 状 態 は 1-2L 前 後 の 酸 素 療 法 でかわらず 発 熱 もなく 病 状 とし ては 安 定 していたため 本 剤 中 止 と 抗 菌 薬 の 変 更 および 肺 水 腫 に 対 する 利 尿 剤 の 追 加 胸 部 CT: 左 肺 全 体 に 浸 潤 影 拡 大 右 上 葉 に 一 部 にすりガラス 影 拡 大 心 嚢 水 有 胸 水 変 わらず 両 肺 の 多 発 結 節 影 著 しい 縮 小 胸 部 X 線 : 左 肺 全 体 の 浸 潤 影 に 拡 大 右 上 葉 に 一 部 浸 潤 影 両 肺 の 結 節 影 は 著 しい 縮 小 胸 水 変 わらず 心 嚢 水 出 現 中 止 2 日 後 中 止 3 日 後 胸 部 X 線 : 全 肺 野 の 浸 潤 影 両 側 に 胸 水 疑 い 両 肺 びまん 性 の 浸 潤 影 と 炎 症 反 応 の 上 昇 が 認 められた 中 止 4 日 後 日 中 特 に 症 状 はなく 呼 吸 状 態 変 化 なし 未 明 より 呼 吸 困 難 の 訴 えあり 呼 吸 状 態 悪 化 高 流 量 酸 素 療 法 ステロイドパルス(メチルプ レドニゾロン 1g/ 日 ) 開 始 夕 方 より 心 室 性 不 整 脈 頻 発 呼 吸 状 態 さらに 悪 化 早 朝 死 亡 剖 検 実 施 : 無 -2-

症 例 概 要 2 間 質 性 肺 疾 患 80 歳 代 女 性 使 用 理 由 : 非 小 細 胞 肺 癌 合 併 症 : 甲 状 腺 腫 高 血 圧 2 型 糖 尿 病 狭 心 症 併 用 薬 :ロサルタンカリウム ボグリボース ニコランジル 既 往 歴 : 胃 手 術 胃 癌 喫 煙 歴 :なし 肺 手 術 ( 左 下 葉 切 除 + 舌 区 部 分 切 除 )と 全 脳 照 射 の 治 療 歴 有 り 前 PS=1 前 Alb: 3.0g/dL 本 剤 一 日 量 期 間 :80mg 1 回 / 日 10 日 間 画 像 所 見 1 年 8ヵ 月 前 非 小 細 胞 肺 癌 ( 左 下 葉 肺 腺 癌 StageIIIA(T2N2M0))と 診 断 1 年 7ヵ 月 前 1 年 2ヵ 月 前 PET CT: 再 発 確 認 ( 肺 門 部 縦 隔 リ ンパ 節 転 移 ) 経 過 左 下 葉 切 除 + 舌 区 部 分 切 除 高 齢 のため 追 加 治 療 なし 1 年 2ヵ 月 前 -5ヵ 月 前 ゲフィチニブ ( 効 果 :PR 傾 向 ) 4ヵ 月 前 - 56 日 前 58 日 前 - 29 日 前 50 日 前 頃 44 日 前 - 21 日 前 10 日 前 ペメトレキセド ( 効 果 :SD) (3mg/kg) 患 者 訴 え( 顔 がひきつる)により 頭 部 MRI 施 行 多 発 脳 転 移 を 認 める 全 脳 照 射 施 行 肺 内 転 移 を 気 管 支 鏡 にてT790M 変 異 : 有 画 像 にて 間 質 性 肺 炎 の 指 摘 があったが 気 管 支 鏡 検 査 の 生 検 結 果 より 肺 胞 II 型 上 皮 腫 大 増 大 があったが 明 らかなILD 所 見 は 確 認 できず ILDとは 判 断 していない 胸 部 CT:Interstitial pneumonia 開 始 日 4 次 治 療 として 本 剤 80mg/ 日 開 始 4 日 目 息 切 れあり 酸 素 1L/ 分 開 始 9 日 目 10 日 目 酸 素 3L/ 分 に 増 量 12 日 目 ( 発 現 日 中 止 日 ) D-ダイマー 上 昇 播 種 性 血 管 内 凝 固 症 候 群 の 前 段 階 を 疑 い ヘパリン 血 管 造 影 検 査 : 塞 栓 なし 間 質 性 肺 炎 と 診 断 本 剤 中 止 ( 最 終 は 11 日 目 迄 ) 胸 部 X 線 : 陰 影 あり 胸 部 CT: 肺 癌 縮 小 傾 向 すりガラ ス 影 認 める 中 止 1-3 日 後 ステロイドパルス 施 行 (メチルプレドニゾロン1000mg 3 日 間 ) 中 止 4 日 後 プレドニゾロン (40mg) 呼 吸 苦 出 現 酸 素 15L/ 分 中 止 5 日 後 (2016 年 7 月 現 在 未 だ 調 査 中 です) 死 亡 剖 検 実 施 : 無 -3-

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医 療 関 係 者 各 位 平 成 28 年 7 月 12 日 小 野 薬 品 工 業 株 式 会 社 /ブリストル マイヤーズ スクイブ 株 式 会 社 オプジーボ 終 了 後 の 間 質 性 肺 疾 患 の 発 現 について オプジーボの 製 造 販 売 後 に 使 用 された 非 小 細 胞 肺 癌 患 者 において オプジーボ 終 了 後 に EGFR-TKI( 上 皮 成 長 因 子 受 容 体 チロシンキナーゼ 阻 害 剤 )を した 症 例 に 両 剤 の 影 響 が 否 定 で きない 間 質 性 肺 疾 患 ( 以 下 ILD)が 発 現 した 症 例 が 7 例 報 告 されています(2016 年 7 月 1 日 時 点 ) また その 内 の 3 例 は 転 帰 が 死 亡 に 至 っておりますので 参 考 情 報 として 施 設 からの 報 告 を 元 に 作 成 した 症 例 内 容 を 紹 介 させていただきます 今 後 オプジーボ 肺 がん 適 正 使 用 委 員 会 及 び 薬 剤 性 肺 障 害 委 員 会 での 評 価 結 果 を 踏 まえ あらため て 情 報 提 供 をさせていただきます

症 例 概 要 - 終 了 後 オシメルチニブ 中 にILDを 発 現 した 症 例 - 症 例 紹 介 副 作 用 名 男 性 60 歳 代 使 用 理 由 : 再 発 非 小 細 胞 肺 癌 合 併 症 : 肝 機 能 異 常 既 往 歴 : 肺 障 害 肺 切 除 喫 煙 歴 :なし 経 過 約 17 年 前 左 下 葉 の 肺 葉 切 除 術 施 行 約 13~ 約 2 年 前 11 ヵ 月 前 開 始 日 開 始 33 日 後 ( 中 止 日 ) 中 止 14 日 後 ゲフィチニブ(1 次 治 療 ) 後 化 学 療 法 (2-5 次 治 療 ) 施 行 アファチニブ(6 次 治 療 ) 中 薬 剤 性 肺 障 害 を 認 め 中 止 ステロイ ド 治 療 にて 軽 快 化 学 療 法 ゲフィチニブによる 治 療 実 施 使 用 1 回 目 :9 次 治 療 として 切 除 不 能 な 進 行 再 発 の 非 小 細 胞 肺 癌 に 対 し 本 剤 開 始 使 用 3 回 目 : 後 PD を 認 め 本 剤 を 中 止 発 熱 と 倦 怠 感 で 受 診 呼 吸 不 全 を 伴 い 肺 炎 の 診 断 で 入 院 抗 菌 薬 治 療 にて 解 熱 し 呼 吸 症 状 や 炎 症 所 見 はいずれも 軽 快 間 質 性 肺 疾 患 1 日 量 回 数 160 mg 3 回 画 像 所 見 アファチニブ 投 薬 時 両 肺 野 に 斑 状 の 陰 影 が 出 現 胸 部 X 線 : 肺 癌 の 陰 影 は 悪 化 傾 向 胸 部 CT: 肺 癌 による 両 肺 多 発 結 節 影 癌 性 リンパ 管 症 と 思 われるすりガラス 影 左 下 葉 の 浸 潤 影 胸 水 などを 認 め ており 肺 炎 のみならず 肺 癌 による 陰 影 を 認 めた 抗 菌 薬 の 治 療 後 胸 部 ( 単 純 )X 線 で 改 善 が 認 められた

中 止 23 日 後 経 過 画 像 所 見 中 止 26 日 後 中 止 28 日 後 中 止 31 日 後 与 開 始 日 ) 中 止 32 日 後 与 2 日 目 ) 中 止 35 日 後 与 5 日 目 ) 胸 部 CT: 左 下 肺 主 体 に 気 管 支 透 亮 像 を 伴 う 濃 厚 な 浸 潤 影 両 肺 の 無 数 の 多 発 結 節 影 右 優 位 の 両 側 胸 水 再 度 発 熱 出 現 肺 炎 として 抗 菌 薬 治 療 胸 部 X 線 : 左 肺 主 体 の 陰 影 残 存 の 再 開 その 後 解 熱 し 炎 症 所 見 も 低 多 発 肺 病 変 下 したが 一 方 で 肝 転 移 による 腹 痛 の 悪 化 癌 性 胸 水 や 腹 膜 播 種 による 腹 水 も 増 加 し 総 じて 肺 癌 は 急 速 に 悪 化 肝 生 検 にて Ex19del および T790M 変 異 陽 性 判 明 胸 部 X 線 : 両 肺 多 発 結 節 影 左 中 下 肺 野 浸 潤 影 右 胸 水 10 次 治 療 としてオシメルチニブ(80mg/ 日 ) 開 始 胸 腹 水 で 体 重 が 3kg 以 上 増 加 していた 胸 部 X 線 : 多 発 陰 影 軽 快 傾 向 左 肺 主 が 開 始 後 体 重 は 減 少 体 の 浸 潤 影 は 経 時 的 に 拡 大 傾 向 胸 部 X 線 : 多 発 する 結 節 影 はやや 縮 小 左 中 下 肺 野 の 浸 潤 影 拡 大 右 胸 水

発 現 日 投 与 中 止 38 日 後 与 8 日 目 ( 中 止 日 )) 中 止 40 日 後 (オシメルチニブ 中 止 2 日 後 ) 中 止 41 日 後 (オシメルチニブ 中 止 3 日 後 ) 中 止 42 日 後 (オシメルチニブ 中 止 4 日 後 ) 検 査 項 目 名 経 過 画 像 所 見 CT を 含 めた 再 評 価 実 施 薬 剤 を 含 めた 非 感 染 性 疾 患 も 考 慮 してオシメルチニ ブ 中 止 呼 吸 状 態 は 1-2L 前 後 の 酸 素 療 法 でかわらず 発 熱 もなく 病 状 とし ては 安 定 していたため オシメルチニ ブ 中 止 と 抗 菌 薬 の 変 更 および 肺 水 腫 に 対 する 利 尿 剤 の 追 加 日 中 特 に 症 状 はなく 呼 吸 状 態 変 化 な し 未 明 より 呼 吸 困 難 の 訴 えあり 呼 吸 状 態 悪 化 高 流 量 酸 素 療 法 ステロイド パルス(メチルプレドニゾロン 1g/ 日 ) 開 始 夕 方 より 心 室 性 不 整 脈 頻 発 呼 吸 状 態 さらに 悪 化 早 朝 死 亡 剖 検 実 施 : 無 前 日 32 日 目 46 日 目 48 日 目 CT 所 見 : 左 肺 全 体 に 浸 潤 影 拡 大 右 上 葉 に 一 部 にすりガラス 影 拡 大 心 嚢 水 有 胸 水 変 わらず 両 肺 の 多 発 結 節 影 著 しい 縮 小 X 線 所 見 : 左 肺 全 体 の 浸 潤 影 に 拡 大 右 上 葉 に 一 部 浸 潤 影 両 肺 の 結 節 影 は 著 しい 縮 小 胸 水 変 わらず 心 嚢 水 出 現 X 線 所 見 : 全 肺 野 の 浸 潤 影 両 側 に 胸 水 疑 い 両 肺 びまん 性 の 浸 潤 影 と 炎 症 反 応 の 上 昇 が 認 められた オシメルチ ニブ 開 始 日 オシメルチ ニブ 8 日 目 オシメルチ ニブ 11 日 目 白 血 球 数 ( 万 個 /μl) 0.582 0.894 1.524 1.433 0.890 0.690 1.704 LDH(IU/L) 200 198 630 126 165 189 278 ALP(IU/L) 378 374-303 448 413 - CRP 3.07 3.48 4.32 13.63 7.50 3.61 5.82 β-d-グルカン - - - <6.0 - <6.0 - KL-6 - - - 16082-10090 - SP-D - - - 829-204 - 体 温 ( ) - - - - - 36.8 38.4 併 用 薬 :トラマドール 塩 酸 塩 アセトアミノフェン 配 合 剤 エトドラク 出 典 : 未 公 開 社 内 資 料 ( 管 理 番 号 :OV2016J4676)

- 終 了 後 オシメルチニブ 中 に ILD を 発 現 した 症 例 - 女 性 80 歳 代 1 年 6 ヵ 月 前 1 年 5 ヵ 月 前 1 年 前 356 日 前 64 日 前 開 始 日 開 始 9 日 後 頃 開 始 15 日 後 開 始 30 日 後 ( 中 止 日 ) 中 止 19 日 後 症 例 紹 介 使 用 理 由 : 非 小 細 胞 肺 癌 合 併 症 : 甲 状 腺 腫 高 血 圧 2 型 糖 尿 病 狭 心 症 既 往 歴 : 胃 手 術 胃 癌 喫 煙 歴 :なし PS:1 経 過 非 小 細 胞 肺 癌 ( 左 下 葉 肺 腺 癌 StageIIIA (T2N2M0))と 診 断 左 下 葉 + 舌 区 部 分 切 除 高 齢 のため 追 加 治 療 なし 1 次 治 療 としてゲフィチニブ ( 効 果 :PR 傾 向 ) 2 次 治 療 としてペメトレキセド ( 効 果 :SD) 3 次 治 療 として (3mg/kg) 患 者 訴 え( 顔 がひきつる)により 頭 部 MRI 施 行 多 発 脳 転 移 を 認 める 全 脳 照 射 施 行 (3mg/kg)の 3 回 目 ( 最 終 ) 肺 内 転 移 に 対 し 気 管 支 鏡 にて T790M 変 異 : 有 画 像 にて 間 質 性 肺 炎 の 指 摘 があった が 気 管 支 鏡 検 査 の 生 検 結 果 より 肺 胞 II 型 上 皮 腫 大 増 大 があったが 明 らか な ILD 所 見 は 確 認 できず ILD とは 判 断 していない 副 作 用 名 間 質 性 肺 疾 患 1 日 量 回 数 3 mg/kg 3 回 画 像 所 見 PET CT: 再 発 確 認 ( 肺 門 部 縦 隔 リンパ 節 転 移 ) CT:Interstitial pneumonia

中 止 29 日 後 与 開 始 日 ) 中 止 32 日 後 与 4 日 目 ) 中 止 37 日 後 与 9 日 目 ) 中 止 38 日 後 与 10 日 目 ) 発 現 日 投 与 中 止 40 日 後 与 12 日 目 ( 中 止 日 )) 経 過 画 像 所 見 4 次 治 療 としてオシメルチニブ 80mg/ 日 開 始 息 切 れあり 酸 素 1L/ 分 開 始 D-ダイマー 上 昇 播 種 性 血 管 内 凝 固 症 候 群 の 前 段 階 を 疑 いヘパリン 血 管 造 影 検 査 : 塞 栓 なし 酸 素 3L/ 分 に 増 量 間 質 性 肺 炎 と 診 断 オシメルチニブ 中 止 ( 最 終 は 11 日 目 迄 ) 中 止 ステロイドパルス 施 行 (メチルプレド 41 日 後 ニゾロンコハク 酸 エステルナトリウム 1000mg x 3 日 間 ) 与 中 止 1-3 日 後 ) 中 止 プレドニゾロン (40mg) 呼 吸 苦 出 44 日 後 現 酸 素 15L/ 分 与 中 止 4 日 後 ) 中 止 死 亡 剖 検 実 施 : 無 45 日 後 与 中 止 5 日 後 ) 併 用 薬 :ロサルタンカリウム ボグリボース ニコランジル 胸 部 X 線 : 陰 影 あり 胸 部 CT: 肺 癌 縮 小 傾 向 すりガラス 影 認 める 出 典 : 未 公 開 社 内 資 料 ( 管 理 番 号 :OV2016J4899)

- 終 了 後 ゲフィチニブ 中 に ILD を 発 現 した 症 例 - 男 性 70 歳 代 約 3 年 前 日 付 不 明 約 6 か 月 前 25 日 前 症 例 紹 介 使 用 理 由 : 再 発 非 小 細 胞 肺 癌 合 併 症 : 瘢 痕 ( 肺 ) リンパ 節 転 移 (N3) 胸 水 リンパ 管 症 縦 隔 転 移 左 肺 門 転 移 既 往 歴 : 気 管 支 喘 息 喫 煙 歴 : 元 タバコ 使 用 者 (5 本 / 日 以 上 20 本 / 日 未 満 約 44 年 ) 経 過 非 小 細 胞 肺 癌 ( 左 上 葉 )を 発 症 放 射 線 療 法 ( 左 肺 + 左 肺 門 + 縦 隔 ( 60Gy) 脳 )を 施 行 1 次 治 療 :シスプラチン+ビノレルビン 療 法 を 施 行 2 次 治 療 :ドセタキセル 療 法 を 施 行 3 次 治 療 :カルボプラチン+ゲムシタビ ン 療 法 を 施 行 副 作 用 名 間 質 性 肺 疾 患 1 日 量 回 数 3 mg/kg 1 回 画 像 所 見 胸 部 X 線 CT 所 見 : 肺 癌 以 外 の 異 常 所 見 はなし 開 始 日 胸 水 細 胞 診 にて 肺 腺 癌 (PS:2 Stage3B ct1bn3m1a ALK 融 合 遺 伝 子 : 陰 性 ) と 診 断 4 次 治 療 として 本 剤 を 開 始 CT 所 見 :スリガラス 影 ( 淡 い 浸 潤 影 ) 網 状 影 左 下 葉 に 胸 水 とリンパ 管 症 を 認 め た 15 日 目 ( 中 止 日 ) リンパ 管 症 増 悪 本 剤 の 腫 瘍 効 果 は PD と 判 断 され 中 止 胸 部 X 線 :コンソリデーション( 濃 い 浸 潤 影 ) 肺 野 容 積 減 少 左 胸 水 ( 息 切 れ 呼 吸 困 難 の 症 状 あり)

経 過 画 像 所 見 中 止 5 5 次 治 療 :ゲフィチニブ( 量 不 明 ) 日 後 を 開 始 (ゲフィチニブ 開 始 日 ) 発 現 日 投 急 性 間 質 性 肺 炎 (AIP)/びまん 性 肺 胞 障 与 中 止 11 日 後 害 (DAD)と 診 断 感 染 はなし (ゲフィチニブ 7 ステロイドパルス(メチルプレドニゾ 日 目 ) ロンコハク 酸 エステルナトリウム(1g/ 日 ))で 処 置 息 切 れ 呼 吸 困 難 の 増 悪 を 認 め 酸 素 (14L)で 処 置 胸 部 X 線 :コンソリデーション( 濃 い 浸 潤 影 ) 肺 野 容 積 減 少 胸 水 増 加 に 加 えて 上 肺 では 透 亮 像 がわずかに 認 められた 胸 部 CT:スリガラス 影 ( 淡 い 浸 潤 影 ) 網 状 影 左 下 葉 の 対 側 にもスリガラス 影 を 認 めた 日 付 不 明 ゲフィチニブの 中 止 中 止 メチルプレドニゾロンコハク 酸 エステ 15 日 後 ルナトリウムからプレドニゾロン( (ゲフィチニブ 60mg/ 日 )に 変 更 11 日 目 ) 中 止 呼 吸 困 難 が 更 に 増 悪 19 日 後 酸 素 (15L)で 処 置 (ゲフィチニブ 急 性 間 質 性 肺 炎 (AIP)/びまん 性 肺 胞 障 害 15 日 目 ) (DAD)により 患 者 死 亡 項 目 名 開 始 日 8 日 目 15 日 目 ゲフィチニブ 開 始 前 日 ゲフィチニブ 8 日 目 ゲフィチニブ 15 日 目 白 血 球 数 ( 万 個 / 血 球 ) 1.242 1.20 1.711 1.362 0.875 - LDH(IU/L) 523 508 499 464 523 - ALP(IU/L) 211 163 133 120 139 - 体 温 ( ) 36.0 - - - 36.8 36.3 SPO 2 94 - - - 97 90 併 用 薬 : 無 出 典 : 未 公 開 社 内 資 料 ( 管 理 番 号 :OV2016J1950) OP/16-07/0490/18-06