2014 年 2 月 改 訂 ( 第 11 版 ) 日 本 標 準 商 品 分 類 番 号 876241 医 薬 品 インタビューフォーム 日 本 病 院 薬 剤 師 会 の IF 記 載 要 領 2013 に 準 拠 して 作 成 広 範 囲 経 口 抗 菌 製 剤 処 方 せん 医 薬 品 剤 形 フィルムコーティング 錠 コーティング 細 粒 製 剤 の 規 制 区 分 処 方 せん 医 薬 品 ( 注 意 - 医 師 等 の 処 方 せんにより 使 用 すること) 規 格 含 量 一 般 名 製 造 販 売 承 認 年 月 日 薬 価 基 準 収 載 発 売 年 月 日 開 発 製 造 販 売 ( 輸 入 ) 提 携 販 売 会 社 名 錠 250mg:1 錠 中 にレボフロキサシン 水 和 物 ( 日 局 )256.2mg (レボフロキサシンとして 250mg)を 含 有 錠 500mg:1 錠 中 にレボフロキサシン 水 和 物 ( 日 局 )512.5mg (レボフロキサシンとして 500mg)を 含 有 細 粒 10%: 細 粒 1 g 中 にレボフロキサシン 水 和 物 ( 日 局 )102.5mg (レボフロキサシンとして 100mg)を 含 有 和 名 :レボフロキサシン 水 和 物 (JAN) 洋 名 :Levofloxacin Hydrate(JAN) 製 造 販 売 承 認 年 月 日 :2009 年 4 月 22 日 製 造 販 売 一 部 変 更 承 認 年 月 日 :2011 年 7 月 11 日 ( 効 能 効 果 追 加 による) 薬 価 基 準 収 載 年 月 日 :2009 年 6 月 19 日 発 売 年 月 日 :2009 年 7 月 7 日 製 造 販 売 元 : 第 一 三 共 株 式 会 社 医 薬 情 報 担 当 者 の 連 絡 先 問 い 合 わ せ 窓 第 一 三 共 株 式 会 社 製 品 情 報 センター TEL:0120-189-132 FAX:03-6225-1922 口 医 療 関 係 者 向 けホームページ https://www. medicallibrary-dsc.info 本 IF は 2013 年 11 月 改 訂 ( 第 10 版 )の 添 付 文 書 の 記 載 に 基 づき 改 訂 した 最 新 の 添 付 文 書 情 報 は 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページ http://www.info.pmda.go.jp/ にてご 確 認 ください
IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 - 日 本 病 院 薬 剤 師 会 - 1. 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 経 緯 医 療 用 医 薬 品 の 基 本 的 な 要 約 情 報 として 医 療 用 医 薬 品 添 付 文 書 ( 以 下 添 付 文 書 と 略 す)がある 医 療 現 場 で 医 師 薬 剤 師 等 の 医 療 従 事 者 が 日 常 業 務 に 必 要 な 医 薬 品 の 適 正 使 用 情 報 を 活 用 する 際 には 添 付 文 書 に 記 載 された 情 報 を 裏 付 ける 更 に 詳 細 な 情 報 が 必 要 な 場 合 がある 医 療 現 場 では 当 該 医 薬 品 について 製 薬 企 業 の 医 薬 情 報 担 当 者 等 に 情 報 の 追 加 請 求 や 質 疑 をして 情 報 を 補 完 して 対 処 してきている この 際 に 必 要 な 情 報 を 網 羅 的 に 入 手 するための 情 報 リストとしてインタビューフォームが 誕 生 し た 昭 和 63 年 に 日 本 病 院 薬 剤 師 会 ( 以 下 日 病 薬 と 略 す) 学 術 第 2 小 委 員 会 が 医 薬 品 インタビューフォーム ( 以 下 IF と 略 す)の 位 置 付 け 並 びに IF 記 載 様 式 を 策 定 した その 後 医 療 従 事 者 向 け 並 びに 患 者 向 け 医 薬 品 情 報 ニ ーズの 変 化 を 受 けて 平 成 10 年 9 月 に 日 病 薬 学 術 第 3 小 委 員 会 において IF 記 載 要 領 の 改 訂 が 行 われた 更 に 10 年 が 経 過 し 医 薬 品 情 報 の 創 り 手 である 製 薬 企 業 使 い 手 である 医 療 現 場 の 薬 剤 師 双 方 にとって 薬 事 医 療 環 境 は 大 きく 変 化 したことを 受 けて 平 成 20 年 9 月 に 日 病 薬 医 薬 情 報 委 員 会 において IF 記 載 要 領 2008 が 策 定 された IF 記 載 要 領 2008 では IF を 紙 媒 体 の 冊 子 として 提 供 する 方 式 から PDF 等 の 電 磁 的 データとして 提 供 すること (e-if)が 原 則 となった この 変 更 にあわせて 添 付 文 書 において 効 能 効 果 の 追 加 警 告 禁 忌 重 要 な 基 本 的 注 意 の 改 訂 などの 改 訂 があった 場 合 に 改 訂 の 根 拠 データを 追 加 した 最 新 版 の e-if が 提 供 されることとな った 最 新 版 の e-if は ( 独 ) 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 の 医 薬 品 情 報 提 供 ホームページ(http://www.info.pmda.go.jp/) から 一 括 して 入 手 可 能 となっている 日 本 病 院 薬 剤 師 会 では e-if を 掲 載 する 医 薬 品 情 報 提 供 ホームページが 公 的 サイトであることに 配 慮 して 薬 価 基 準 収 載 にあわせて e-if の 情 報 を 検 討 する 組 織 を 設 置 して 個 々の IF が 添 付 文 書 を 補 完 する 適 正 使 用 情 報 として 適 切 か 審 査 検 討 することとした 2008 年 より 年 4 回 のインタビューフォーム 検 討 会 を 開 催 した 中 で 指 摘 してきた 事 項 を 再 評 価 し 製 薬 企 業 にとって も 医 師 薬 剤 師 等 にとっても 効 率 の 良 い 情 報 源 とすることを 考 えた そこで 今 般 IF 記 載 要 領 の 一 部 改 訂 を 行 い IF 記 載 要 領 2013 として 公 表 する 運 びとなった 2. IF とは IF は 添 付 文 書 等 の 情 報 を 補 完 し 薬 剤 師 等 の 医 療 従 事 者 にとって 日 常 業 務 に 必 要 な 医 薬 品 の 品 質 管 理 のための 情 報 処 方 設 計 のための 情 報 調 剤 のための 情 報 医 薬 品 の 適 正 使 用 のための 情 報 薬 学 的 な 患 者 ケアのための 情 報 等 が 集 約 された 総 合 的 な 個 別 の 医 薬 品 解 説 書 として 日 病 薬 が 記 載 要 領 を 策 定 し 薬 剤 師 等 のために 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 に 作 成 及 び 提 供 を 依 頼 している 学 術 資 料 と 位 置 付 けられる ただし 薬 事 法 製 薬 企 業 機 密 等 に 関 わるもの 製 薬 企 業 の 製 剤 努 力 を 無 効 にするもの 及 び 薬 剤 師 自 らが 評 価 判 断 提 供 すべき 事 項 等 は IF の 記 載 事 項 とはならない 言 い 換 えると 製 薬 企 業 から 提 供 された IF は 薬 剤 師 自 ら が 評 価 判 断 臨 床 適 応 するとともに 必 要 な 補 完 をするものという 認 識 を 持 つことを 前 提 としている [IF の 様 式 ] 1 規 格 は A4 版 横 書 きとし 原 則 として 9 ポイント 以 上 の 字 体 ( 図 表 は 除 く)で 記 載 し 一 色 刷 りとする ただ し 添 付 文 書 で 赤 枠 赤 字 を 用 いた 場 合 には 電 子 媒 体 ではこれに 従 うものとする
2IF 記 載 要 領 に 基 づき 作 成 し 各 項 目 名 はゴシック 体 で 記 載 する 3 表 紙 の 記 載 は 統 一 し 表 紙 に 続 けて 日 病 薬 作 成 の IF 利 用 の 手 引 きの 概 要 の 全 文 を 記 載 するものとし 2 頁 に まとめる [IF の 作 成 ] 1IF は 原 則 として 製 剤 の 投 与 経 路 別 ( 内 用 剤 注 射 剤 外 用 剤 )に 作 成 される 2IF に 記 載 する 項 目 及 び 配 列 は 日 病 薬 が 策 定 した IF 記 載 要 領 に 準 拠 する 3 添 付 文 書 の 内 容 を 補 完 するとの IF の 主 旨 に 沿 って 必 要 な 情 報 が 記 載 される 4 製 薬 企 業 の 機 密 等 に 関 するもの 製 薬 企 業 の 製 剤 努 力 を 無 効 にするもの 及 び 薬 剤 師 をはじめ 医 療 従 事 者 自 らが 評 価 判 断 提 供 すべき 事 項 については 記 載 されない 5 医 薬 品 インタビューフォーム 記 載 要 領 2013 ( 以 下 IF 記 載 要 領 2013 と 略 す)により 作 成 された IF は 電 子 媒 体 での 提 供 を 基 本 とし 必 要 に 応 じて 薬 剤 師 が 電 子 媒 体 (PDF)から 印 刷 して 使 用 する 企 業 での 製 本 は 必 須 ではない [IF の 発 行 ] 1 IF 記 載 要 領 2013 は 平 成 25 年 10 月 以 降 に 承 認 された 新 医 薬 品 から 適 用 となる 2 上 記 以 外 の 医 薬 品 については IF 記 載 要 領 2013 による 作 成 提 供 は 強 制 されるものではない 3 使 用 上 の 注 意 の 改 訂 再 審 査 結 果 又 は 再 評 価 結 果 ( 臨 床 再 評 価 )が 公 表 された 時 点 並 びに 適 応 症 の 拡 大 等 がなさ れ 記 載 すべき 内 容 が 大 きく 変 わった 場 合 には IF が 改 訂 される 3. IF の 利 用 にあたって IF 記 載 要 領 2013 においては PDF ファイルによる 電 子 媒 体 での 提 供 を 基 本 としている 情 報 を 利 用 する 薬 剤 師 は 電 子 媒 体 から 印 刷 して 利 用 することが 原 則 である 電 子 媒 体 の IF については 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構 の 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページに 掲 載 場 所 が 設 定 さ れている 製 薬 企 業 は 医 薬 品 インタビューフォーム 作 成 の 手 引 き に 従 って 作 成 提 供 するが IF の 原 点 を 踏 まえ 医 療 現 場 に 不 足 している 情 報 や IF 作 成 時 に 記 載 し 難 い 情 報 等 については 製 薬 企 業 の MR 等 へのインタビューにより 薬 剤 師 等 自 らが 内 容 を 充 実 させ IF の 利 用 性 を 高 める 必 要 がある また 随 時 改 訂 される 使 用 上 の 注 意 等 に 関 する 事 項 に 関 しては IF が 改 訂 されるまでの 間 は 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 が 提 供 する 添 付 文 書 やお 知 らせ 文 書 等 あるいは 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 配 信 サービス 等 により 薬 剤 師 等 自 らが 整 備 するとともに IF の 使 用 にあたっては 最 新 の 添 付 文 書 を 医 薬 品 医 療 機 器 情 報 提 供 ホームページで 確 認 する なお 適 正 使 用 や 安 全 性 の 確 保 の 点 から 記 載 されている 臨 床 成 績 や 主 な 外 国 での 発 売 状 況 に 関 する 項 目 等 は 承 認 事 項 に 関 わることがあり その 取 扱 いには 十 分 留 意 すべきである 4. 利 用 に 際 しての 留 意 点 IF を 薬 剤 師 等 の 日 常 業 務 において 欠 かすことができない 医 薬 品 情 報 源 として 活 用 して 頂 きたい しかし 薬 事 法 や 医 療 用 医 薬 品 プロモーションコード 等 による 規 制 により 製 薬 企 業 が 医 薬 品 情 報 として 提 供 できる 範 囲 には 自 ずと 限 界 がある IF は 日 病 薬 の 記 載 要 領 を 受 けて 当 該 医 薬 品 の 製 薬 企 業 が 作 成 提 供 するものであることから 記 載 表 現 には 制 約 を 受 けざるを 得 ないことを 認 識 しておかなければならない また 製 薬 企 業 は IF があくまでも 添 付 文 書 を 補 完 する 情 報 資 材 であり インターネットでの 公 開 等 も 踏 まえ 薬 事 法 上 の 広 告 規 制 に 抵 触 しないよう 留 意 し 作 成 されていることを 理 解 して 情 報 を 活 用 する 必 要 がある (2013 年 4 月 改 訂 )
目 次 I. 概 要 に 関 する 項 目... 1 1. 開 発 の 経 緯... 1 2. 製 品 の 治 療 学 的 製 剤 学 的 特 性... 1 II. 名 称 に 関 する 項 目... 3 1. 販 売 名... 3 (1) 和 名... 3 (2) 洋 名... 3 (3) 名 称 の 由 来... 3 2. 一 般 名... 3 (1) 和 名 ( 命 名 法 )... 3 (2) 洋 名 ( 命 名 法 )... 3 (3) ステム... 3 3. 構 造 式 又 は 示 性 式... 3 4. 分 子 式 及 び 分 子 量... 3 5. 化 学 名 ( 命 名 法 )... 3 6. 慣 用 名 別 名 略 号 記 号 番 号... 4 7.CAS 登 録 番 号... 4 III. 有 効 成 分 に 関 する 項 目... 5 1. 物 理 化 学 的 性 質... 5 (1) 外 観 性 状... 5 (2) 溶 解 性... 5 (3) 吸 湿 性... 5 (4) 融 点 ( 分 解 点 ) 沸 点 凝 固 点... 5 (5) 酸 塩 基 解 離 定 数... 5 (6) 分 配 係 数... 6 (7) その 他 の 主 な 示 性 値... 6 2. 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性... 6 3. 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法... 7 4. 有 効 成 分 の 定 量 法... 7 IV. 製 剤 に 関 する 項 目... 8 1. 剤 形... 8 (1) 剤 形 の 区 別 外 観 及 び 性 状... 8 (2) 製 剤 の 物 性... 8 (3) 識 別 コード... 8 (4) ph 浸 透 圧 比 粘 度 比 重 無 菌 の 旨 及 び 安 定 な ph 域 等... 8 2. 製 剤 の 組 成... 8 (1) 有 効 成 分 ( 活 性 成 分 )の 含 量... 8 (2) 添 加 物... 8 (3) その 他... 9 3. 懸 濁 剤 乳 剤 の 分 散 性 に 対 する 注 意... 9 4. 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性... 9 5. 調 製 法 及 び 溶 解 後 の 安 定 性... 9 6. 他 剤 との 配 合 変 化 ( 物 理 化 学 的 変 化 )... 9 7. 溶 出 性... 10 8. 生 物 学 的 試 験 法... 10 9. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法... 11 10. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法... 11 11. 力 価... 11 12. 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物... 11 13. 注 意 が 必 要 な 容 器 外 観 が 特 殊 な 容 器 に 関 する 情 報... 11 14.その 他... 11 V. 治 療 に 関 する 項 目... 12 1. 効 能 又 は 効 果... 12 2. 用 法 及 び 用 量... 12 3. 臨 床 成 績... 14 (1) 臨 床 データパッケージ... 14 (2) 臨 床 効 果... 15 (3) 臨 床 薬 理 試 験... 20 (4) 探 索 的 試 験... 21 (5) 検 証 的 試 験... 21 1) 無 作 為 化 並 行 用 量 反 応 試 験... 21 2) 比 較 試 験... 21 3) 安 全 性 試 験... 23 4) 患 者 病 態 別 試 験... 23 (6) 治 療 的 使 用... 23 1) 使 用 成 績 調 査 特 定 使 用 成 績 調 査 ( 特 別 調 査 ) 製 造 販 売 後 臨 床 試 験 ( 市 販 後 臨 床 試 験 )... 23 2) 承 認 条 件 として 実 施 予 定 の 内 容 又 は 実 施 した 試 験 の 概 要... 32 VI. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目... 33 1. 薬 理 学 的 に 関 連 ある 化 合 物 又 は 化 合 物 群... 33 2. 薬 理 作 用... 33 (1) 作 用 部 位 作 用 機 序... 33 (2) 薬 効 を 裏 付 ける 試 験 成 績... 34 (3) 作 用 発 現 時 間 持 続 時 間... 44 VII. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目... 45 1. 血 中 濃 度 の 推 移 測 定 法... 45 (1) 治 療 上 有 効 な 血 中 濃 度... 45 (2) 最 高 血 中 濃 度 到 達 時 間... 45 (3) 臨 床 試 験 で 確 認 された 血 中 濃 度... 45 (4) 中 毒 域... 50 (5) 食 事 併 用 薬 の 影 響... 50 (6) 母 集 団 (ポピュレーション) 解 析 により 判 明 した 薬 物 体 内 動 態 変 動 要 因... 51 2. 薬 物 速 度 論 的 パラメータ... 51 (1) 解 析 方 法... 51 (2) 吸 収 速 度 定 数... 51 (3) バイオアベイラビリティ... 51 (4) 消 失 速 度 定 数... 51 (5) クリアランス... 52 (6) 分 布 容 積... 52 (7) 血 漿 蛋 白 結 合 率... 52
3. 吸 収... 52 4. 分 布... 53 (1) 血 液 - 脳 関 門 通 過 性... 53 (2) 血 液 - 胎 盤 関 門 通 過 性... 54 (3) 乳 汁 への 移 行 性... 54 (4) 髄 液 への 移 行 性... 54 (5) その 他 の 組 織 への 移 行 性... 54 5. 代 謝... 56 (1) 代 謝 部 位 及 び 代 謝 経 路... 56 (2) 代 謝 に 関 与 する 酵 素 (CYP450 等 ) の 分 子 種... 57 (3) 初 回 通 過 効 果 の 有 無 及 びその 割 合... 58 (4) 代 謝 物 の 活 性 の 有 無 及 び 比 率... 58 (5) 活 性 代 謝 物 の 速 度 論 的 パラメータ... 58 6. 排 泄... 58 (1) 排 泄 部 位 及 び 経 路... 58 (2) 排 泄 率... 58 (3) 排 泄 速 度... 59 7.トランスポーターに 関 する 情 報... 59 8. 透 析 等 による 除 去 率... 59 VIII. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目... 61 1. 警 告 内 容 とその 理 由... 61 2. 禁 忌 内 容 とその 理 由 ( 原 則 禁 忌 を 含 む)... 61 3. 効 能 又 は 効 果 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由... 61 4. 用 法 及 び 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 とその 理 由... 61 5. 慎 重 投 与 内 容 とその 理 由... 61 6. 重 要 な 基 本 的 注 意 とその 理 由 及 び 処 置 方 法... 62 7. 相 互 作 用... 62 (1) 併 用 禁 忌 とその 理 由... 62 (2) 併 用 注 意 とその 理 由... 62 8. 副 作 用... 64 (1) 副 作 用 の 概 要... 64 (2) 重 大 な 副 作 用 と 初 期 症 状... 64 (3) その 他 の 副 作 用... 66 (4) 項 目 別 副 作 用 発 現 頻 度 及 び 臨 床 検 査 値 異 常 一 覧... 67 (5) 基 礎 疾 患 合 併 症 重 症 度 及 び 手 術 の 有 無 等 背 景 別 の 副 作 用 発 現 頻 度... 71 (6) 薬 物 アレルギーに 対 する 注 意 及 び 試 験 法... 72 9. 高 齢 者 への 投 与... 72 10. 妊 婦 産 婦 授 乳 婦 等 への 投 与... 72 11. 小 児 等 への 投 与... 73 12. 臨 床 検 査 結 果 に 及 ぼす 影 響... 73 13. 過 量 投 与... 73 14. 適 用 上 の 注 意... 74 15.その 他 の 注 意... 74 16.その 他... 74 IX. 非 臨 床 試 験 に 関 する 項 目... 75 1. 薬 理 試 験... 75 (1) 薬 効 薬 理 試 験... 75 (2) 副 次 的 薬 理 試 験... 75 (3) 安 全 性 薬 理 試 験... 75 (4) その 他 の 薬 理 試 験... 75 2. 毒 性 試 験... 75 (1) 単 回 投 与 毒 性 試 験... 75 (2) 反 復 投 与 毒 性 試 験... 75 (3) 生 殖 発 生 毒 性 試 験... 75 (4) その 他 の 特 殊 毒 性... 76 X. 管 理 的 事 項 に 関 する 項 目... 78 1. 規 制 区 分... 78 2. 有 効 期 間 又 は 使 用 期 限... 78 3. 貯 法 保 存 条 件... 78 4. 薬 剤 取 扱 い 上 の 注 意 点... 78 5. 承 認 条 件 等... 78 6. 包 装... 78 7. 容 器 の 材 質... 79 8. 同 一 成 分 同 効 薬... 79 9. 国 際 誕 生 年 月 日... 79 10. 製 造 販 売 承 認 年 月 日 及 び 承 認 番 号... 79 11. 薬 価 基 準 収 載 年 月 日... 79 12. 効 能 又 は 効 果 追 加 用 法 及 び 用 量 変 更 追 加 等 の 年 月 日 及 びその 内 容... 79 13. 再 審 査 結 果 再 評 価 結 果 公 表 年 月 日 及 びその 内 容... 79 14. 再 審 査 期 間... 79 15. 投 薬 期 間 制 限 医 薬 品 に 関 する 情 報... 79 16. 各 種 コード... 80 17. 保 険 給 付 上 の 注 意... 80 XI. 文 献... 81 1. 引 用 文 献... 81 2.その 他 の 参 考 文 献... 83 XII. 参 考 資 料... 84 1. 主 な 外 国 での 発 売 状 況... 84 2. 海 外 における 臨 床 支 援 情 報... 95 XIII. 備 考... 101 その 他 の 関 連 資 料... 101
Ⅰ. 概 要 に 関 する 項 目 I. 概 要 に 関 する 項 目 1. 開 発 の 経 緯 クラビットは 第 一 三 共 株 式 会 社 において 創 製 されたキノロン 系 抗 菌 薬 であり 1993 年 に 製 造 承 認 を 取 得 した その 後 2000 年 に 腸 チフス パラチフス 2002 年 に 炭 疽 ペスト 野 兎 病 ブルセラ 症 Q 熱 2006 年 にレ ジオネラ 属 の 効 能 追 加 の 承 認 を 取 得 し 呼 吸 器 感 染 症 をはじめとする 各 科 領 域 感 染 症 に 対 して 広 く 使 用 されてい る 抗 菌 薬 の 広 汎 な 使 用 に 伴 い 耐 性 菌 が 出 現 し 抗 菌 薬 の 選 択 肢 が 狭 まりつつある 中 で クラビットはペニシリン 耐 性 及 びマクロライド 耐 性 肺 炎 球 菌 をはじめとして インフルエンザ 菌 など 呼 吸 器 感 染 症 の 主 要 原 因 菌 に 強 い 抗 菌 力 を 有 し 呼 吸 器 感 染 症 の 治 療 における 有 効 な 抗 菌 薬 としての 位 置 付 けを 10 年 以 上 にわたって 維 持 してきた しかし キノロン 系 抗 菌 薬 の 処 方 機 会 の 多 い 高 齢 者 で 肺 炎 球 菌 のキノロン 系 抗 菌 薬 への 耐 性 菌 が 増 加 している と 報 告 されている また キノロン 系 抗 菌 薬 への 高 度 耐 性 は 標 的 酵 素 であるトポイソメレースⅣのサブユニッ ト A 遺 伝 子 parc の 変 異 DNA ジャイレースのサブユニット A 遺 伝 子 gyra の 変 異 が 重 なることにより 獲 得 さ れることも 解 明 され 今 後 これらの 変 異 が 蓄 積 した 耐 性 菌 による 感 染 症 患 者 が 増 加 することが 危 惧 されている したがって 他 の 領 域 の 感 染 症 を 含 め 耐 性 化 を 抑 制 することは 今 日 的 な 課 題 となっている このような 背 景 を 踏 まえ 2005 年 3 月 (7 月 )に 社 団 法 人 日 本 化 学 療 法 学 会 より 厚 生 労 働 大 臣 宛 に 抗 菌 薬 (キノロン 系 抗 菌 薬 )の 適 正 使 用 法 の 開 発 に 関 する 協 力 依 頼 の 要 望 書 が 提 出 された その 後 第 一 三 共 株 式 会 社 はクラビットを 将 来 に 亘 って 有 効 に 使 用 していくために 耐 性 化 を 抑 制 することは 重 要 であると 考 え 関 連 学 会 等 の 指 導 を 受 けながらクラビットの 500mg 1 日 1 回 投 与 についての 開 発 に 着 手 した その 結 果 2009 年 4 月 にクラビット 錠 250mg 錠 500mg 細 粒 10%について 製 造 販 売 承 認 を 取 得 した その 後 肺 炎 クラミジア(クラミジア ニューモニエ) 及 び 肺 炎 マイコプラズマ(マイコプラズマ ニューモニ エ)に 対 する 効 能 効 果 ( 適 応 菌 種 ) 追 加 の 承 認 事 項 一 部 変 更 承 認 申 請 を 行 い 2011 年 7 月 に 承 認 を 取 得 した なお クラビット 細 粒 クラビット 錠 ( 以 下 には 100mg 製 剤 と 記 す)はそれぞれ 2011 年 4 月 7 月 に 承 認 を 整 理 した 2. 製 品 の 治 療 学 的 製 剤 学 的 特 性 (1) 治 療 学 的 特 性 1) クラビット 500mg 1 日 1 回 投 与 は PK-PD 理 論 に 基 づいた 投 与 方 法 である( Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 参 照 ) 2) クラビット 500mg 1 日 1 回 投 与 は 100mg 1 日 3 回 投 与 と 比 較 して 高 い 初 期 殺 菌 効 果 を 示 した (in vitro) ( Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 参 照 ) 3) クラビット 500mg 1 日 1 回 投 与 は 100mg 1 日 3 回 投 与 と 比 較 して 耐 性 菌 の 出 現 を 抑 制 した (in vitro) ( Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 参 照 ) 4) 各 領 域 の 感 染 症 に 対 し 43 の 適 応 症 と 34 の 適 応 菌 種 を 有 し 高 い 感 受 性 率 を 維 持 する( Ⅴ. 治 療 に 関 す る 項 目 Ⅵ. 薬 効 薬 理 に 関 する 項 目 参 照 ) 5) 良 好 な 組 織 移 行 性 と 高 い 尿 中 排 泄 率 を 示 す( Ⅶ. 薬 物 動 態 に 関 する 項 目 参 照 ) 6) レボフロキサシン 500mg 1 日 1 回 投 与 は 124 の 国 又 は 地 域 で 承 認 され 世 界 で 汎 用 されている(2009 年 4 月 現 在 )( ⅩⅡ. 参 考 資 料 参 照 ) 7) 承 認 時 の 国 内 海 外 ( 中 国 )の 臨 床 試 験 及 び 製 造 販 売 後 臨 床 試 験 において 総 症 例 1,930 例 ( 承 認 時 臨 床 試 験 : 国 内 337 例 海 外 1,245 例 製 造 販 売 後 臨 床 試 験 :348 例 ) 中 522 例 (27.1%)に 副 作 用 ( 臨 床 検 -1-
Ⅰ. 概 要 に 関 する 項 目 査 値 異 常 を 含 む)が 認 められた 主 な 副 作 用 は 悪 心 (3.3%) めまい(3.1%) 白 血 球 数 減 少 (2.7%) 不 眠 (2.6%) ALT(GPT) 上 昇 (1.7%)であった 製 造 販 売 後 臨 床 試 験 終 了 時 承 認 後 の 使 用 成 績 調 査 ( 調 査 期 間 :2009 年 10 月 ~2010 年 9 月 )において 総 症 例 29,880 例 中 482 例 (1.6%) に 副 作 用 ( 臨 床 検 査 値 異 常 を 含 む)が 認 められた 主 な 副 作 用 は 下 痢 (0.24%) 悪 心 (0.17%) 発 疹 (0.13%) AST(GOT) 上 昇 (0.09%) ALT(GPT) 上 昇 (0.09%)であった 使 用 成 績 調 査 終 了 時 重 大 な 副 作 用 としては ショック アナフィラキシー 中 毒 性 表 皮 壊 死 融 解 症 (Toxic Epidermal Necrolysis:TEN) 皮 膚 粘 膜 眼 症 候 群 (Stevens-Johnson 症 候 群 ) 痙 攣 QT 延 長 心 室 頻 拍 (Torsades de pointes を 含 む) 急 性 腎 不 全 間 質 性 腎 炎 劇 症 肝 炎 肝 機 能 障 害 黄 疸 汎 血 球 減 少 症 無 顆 粒 球 症 溶 血 性 貧 血 血 小 板 減 少 間 質 性 肺 炎 好 酸 球 性 肺 炎 偽 膜 性 大 腸 炎 等 の 血 便 を 伴 う 重 篤 な 大 腸 炎 横 紋 筋 融 解 症 低 血 糖 アキレス 腱 炎 腱 断 裂 等 の 腱 障 害 錯 乱 せん 妄 抑 うつ 等 の 精 神 症 状 過 敏 性 血 管 炎 重 症 筋 無 力 症 の 悪 化 が 認 められている( Ⅷ. 安 全 性 ( 使 用 上 の 注 意 等 )に 関 する 項 目 参 照 ) (2) 製 剤 学 的 特 性 1) レボフロキサシン 水 和 物 は 苦 味 を 呈 することから 苦 味 のマスクを 錠 細 粒 とも 行 っている また 光 による 分 解 を 抑 えるためフィルムコーティング 錠 とした 2) 疾 患 症 状 に 応 じた 適 宜 減 量 に 対 応 するため 分 割 可 能 な 割 線 入 り 錠 剤 である( Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 参 照 ) -2-
Ⅱ. 名 称 に 関 する 項 目 II. 名 称 に 関 する 項 目 1. 販 売 名 (1) 和 名 クラビット 錠 250mg クラビット 錠 500mg クラビット 細 粒 10% (2) 洋 名 CRAVIT TABLETS 250mg CRAVIT TABLETS 500mg CRAVIT FINE GRANULES 10% (3) 名 称 の 由 来 CRAVE( 熱 望 する 切 望 する)IT から CRAVIT とし 待 ち 望 まれた 薬 剤 であることを 表 現 した 2. 一 般 名 (1) 和 名 ( 命 名 法 ) レボフロキサシン 水 和 物 (JAN) (2) 洋 名 ( 命 名 法 ) Levofloxacin Hydrate (JAN) levofloxacin (INN) (3)ステム ナリジクス 酸 系 抗 菌 薬 :-oxacin 3. 構 造 式 又 は 示 性 式 4. 分 子 式 及 び 分 子 量 分 子 式 :C18H20FN3O4 1 2 H2O 分 子 量 :370.38 5. 化 学 名 ( 命 名 法 ) (3S )-9-Fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2, 3-dihydro-7H - pyrido[1, 2, 3-de ][1, 4]benzoxazine-6-carboxylic acid hemihydrate (IUPAC 命 名 法 による) -3-
Ⅱ. 名 称 に 関 する 項 目 6. 慣 用 名 別 名 略 号 記 号 番 号 LVFX ( 日 本 化 学 療 法 学 会 制 定 の 抗 微 生 物 薬 略 号 ) DR-3355 ( 治 験 番 号 ) 7. CAS 登 録 番 号 100986-85-4 Levofloxacin 138199-71-0 Levofloxacin Hydrate -4-
Ⅲ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 III. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 1. 物 理 化 学 的 性 質 (1) 外 観 性 状 淡 黄 白 色 ~ 黄 白 色 の 結 晶 又 は 結 晶 性 の 粉 末 である 光 によって 徐 々に 暗 淡 黄 白 色 になる (2) 溶 解 性 1) 各 種 溶 媒 に 対 する 溶 解 性 酢 酸 (100)に 溶 けやすく 水 又 はメタノールにやや 溶 けにくく エタノール(99.5)に 溶 けにくい 0.1mol/L 塩 酸 試 液 に 溶 ける 溶 媒 溶 解 性 ( 日 局 による 表 現 ) 本 品 1g を 溶 解 するのに 要 する 溶 媒 量 (ml) 酢 酸 (100) 溶 けやすい 約 4 水 やや 溶 けにくい 約 60 メ タ ノ ー ル やや 溶 けにくい 約 95 エタノール(99.5) 溶 けにくい 約 200 2) 各 種 ph の 水 溶 液 に 対 する 溶 解 度 1) レボフロキサシン 水 和 物 は ph2 以 下 では 急 激 に 溶 解 度 が 減 少 し ph2~5 では 比 較 的 プラトーの 溶 解 度 曲 線 を 示 す また ph6~7 にかけて 溶 解 度 は 一 時 上 昇 した 後 急 激 に 減 少 し ph7~8 ではほぼ 24mg/mL の 溶 解 度 である さらに ph8 以 上 では 急 激 に 溶 解 度 が 上 昇 する (3) 吸 湿 性 1) 相 対 湿 度 11~93%において 吸 湿 性 は 示 さなかった (4) 融 点 ( 分 解 点 ) 沸 点 凝 固 点 融 点 :226 ( 分 解 ) (5) 酸 塩 基 解 離 定 数 pka1:6.11(カルボキシル 基 滴 定 法 ) pka2:8.18(ピペラジンの 4 位 の 窒 素 滴 定 法 ) -5-
Ⅲ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 (6) 分 配 係 数 1) レボフロキサシン 水 和 物 は 中 性 付 近 では 水 層 から 有 機 層 へ 高 い 移 行 性 を 示 した 水 層 有 機 層 / 水 層 0.1mol/L 塩 酸 0.003 ph3 (McIlvaine buffer) 0.002 ph5 (McIlvaine buffer) 0.004 ph7 (Sörensen buffer) 0.553 ph8 (Sörensen buffer) 0.242 水 1.022 ( 有 機 層 :n-オクタノール 測 定 温 度 :37 ) (7)その 他 の 主 な 示 性 値 1) ph 6.8~7.6(0.1g 水 10mL 測 定 温 度 25 ) 2) 比 旋 光 度 1) α 20 D =-92~-99 ( 脱 水 物 に 換 算 したもの 0.1g メタノール 10mL 100mm) 3 位 の 不 斉 炭 素 に 由 来 しており 不 斉 炭 素 原 子 の 配 置 は レボフロキサシンの 前 駆 体 を 用 いた 結 晶 X 線 解 析 により S 配 置 であることが 判 明 している 2. 有 効 成 分 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 (1) 各 種 条 件 下 における 安 定 性 レボフロキサシン 水 和 物 は 温 度 及 び 湿 度 に 対 しては 安 定 であるが 光 照 射 に 対 して 粉 末 状 態 では 着 色 し 水 溶 液 状 態 では 分 解 物 が 生 成 し 不 安 定 である 遮 光 気 密 容 器 に 保 存 する 場 合 室 温 で 3 年 間 安 定 である 保 存 条 件 期 間 保 存 形 態 結 果 長 期 保 存 試 験 室 温 36 ヵ 月 褐 色 ガラス 瓶 ( 密 栓 ) 変 化 なし 加 速 試 験 40 /75%RH 6 ヵ 月 ポリエチレン 袋 変 化 なし 50 60 日 無 色 透 明 ガラス 瓶 ( 密 栓 ) 変 化 なし 25 /75%RH 30 日 シャーレ( 開 放 ) 変 化 なし 粉 末 状 態 苛 酷 試 水 溶 液 験 状 態 30 /92%RH 60 日 ポリエチレン 袋 変 化 なし 室 内 散 光 (500lx) 無 色 透 明 ガラス 瓶 6 ヵ 月 表 面 が 暗 淡 黄 白 色 に 着 色 室 温 ( 密 栓 ) 日 照 灯 (2500lx) 10 日 シャーレ( 開 放 ) 表 面 が 暗 淡 黄 白 色 に 着 色 室 温 無 色 共 栓 三 角 フラスコ 30 日 変 化 なし ( 水 溶 液 ) 脱 炭 酸 体 生 成 ph1 40 (0.04~0.05%) 無 色 共 栓 三 角 フラスコ 14 日 ph5 変 化 なし ( 緩 衝 溶 液 ) ph9 N-オキサイド 体 生 成 (0.02~0.03%) 光 分 解 物 生 成 ジホルミル 体 (1.6%) 室 内 散 光 (500lx) 無 色 共 栓 三 角 フラスコ 3 日 脱 メチル 体 (0.3%) 室 温 ( 水 溶 液 ) ジアミン 体 (0.3%) N-オキサイド 体 (0.1%) -6-
Ⅲ. 有 効 成 分 に 関 する 項 目 (2) 強 制 分 解 による 生 成 物 1) 水 溶 液 及 び 有 機 溶 媒 中 11mol/L 塩 酸 に 溶 解 し(0.5% 溶 液 ) 120~140 で 16 時 間 加 熱 還 流 した 結 果 脱 炭 酸 体 が 検 出 された 21mol/L 水 酸 化 ナトリウム 又 はリン 酸 緩 衝 液 (ph7.0)に 溶 解 し(0.5% 溶 液 ) 120~140 で 16 時 間 加 熱 還 流 したが 分 解 物 は 得 られなかった 3メタノールあるいはクロロホルムに 溶 解 し(0.5% 溶 液 ) 80~90 で 8 時 間 加 熱 還 流 したが 分 解 物 は 得 られなかった 2) 光 Britton-Robinson 緩 衝 液 (ph7.0)に 溶 解 した 試 料 (0.1% 0.01%)に 蛍 光 灯 (2500lx 25 30 日 間 ) を 照 射 した 結 果 光 分 解 物 (ジホルミル 体 脱 メチル 体 ジアミン 体 N-オキサイド 体 )が 生 成 した また 分 解 速 度 は 試 料 中 のレボフロキサシン 濃 度 に 依 存 し レボフロキサシン 水 和 物 0.1% 溶 液 では 約 160 万 lx hr 照 射 でレボフロキサシン 水 和 物 は 約 75%に 減 少 し 0.01% 溶 液 では 約 1%に 減 少 した 酸 分 解 物 脱 炭 酸 体 光 分 解 物 -1 ジホルミル 体 光 分 解 物 -2 脱 メチル 体 光 分 解 物 -3 ジアミン 体 光 分 解 物 -4 N-オキサイド 体 3. 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 日 局 レボフロキサシン 水 和 物 による 4. 有 効 成 分 の 定 量 法 日 局 レボフロキサシン 水 和 物 による -7-
Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 IV. 製 剤 に 関 する 項 目 1. 剤 形 (1) 剤 形 の 区 別 外 観 及 び 性 状 販 売 名 剤 形 レボフロキサシン 水 和 物 ( 日 局 ) 含 量 色 大 きさ (mm) 外 形 厚 さ (mm) 重 さ (mg) 刻 印 クラビット 錠 250mg フィルム コーティング 錠 ( 楕 円 形 割 線 入 ) 1 錠 中 256.2mg (レボフロキサシン として 250mg) 黄 色 13.7( 長 径 ) 6.6( 短 径 ) 約 4.1 約 337 クラビット 250mg クラビット 錠 500mg フィルム コーティング 錠 ( 楕 円 形 割 線 入 ) 1 錠 中 512.5mg (レボフロキサシン として 500mg) うすいだ いだい 色 16.2( 長 径 ) 7.9( 短 径 ) 約 5.6 約 674 クラビット 500mg クラビット 細 粒 10% コーティング 細 粒 注 ) 細 粒 1g 中 102.5mg (レボフロキサシン として 100mg) 淡 黄 白 色 ~ 黄 白 色 - - 注 ) 味 はわずかに 甘 い (2) 製 剤 の 物 性 クラビット 細 粒 10% 粒 度 分 布 18 号 通 過 全 量 18 号 通 過 30 号 残 留 10% 以 下 (3) 識 別 コード 上 記 Ⅳ.1.(1) 剤 形 の 区 別 外 観 及 び 性 状 参 照 (4)pH 浸 透 圧 比 粘 度 比 重 無 菌 の 旨 及 び 安 定 な ph 域 等 該 当 しない 2. 製 剤 の 組 成 (1) 有 効 成 分 ( 活 性 成 分 )の 含 量 上 記 Ⅳ.1.(1) 剤 形 の 区 別 外 観 及 び 性 状 参 照 (2) 添 加 物 クラビット 錠 250mg 結 晶 セルロース カルメロース ヒドロキシプロピルセルロース フマル 酸 ステアリルナトリウム ヒプロ メロース 酸 化 チタン タルク マクロゴール 6000 黄 色 三 二 酸 化 鉄 カルナウバロウ クラビット 錠 500mg 結 晶 セルロース カルメロース ヒドロキシプロピルセルロース フマル 酸 ステアリルナトリウム ヒプロ メロース 酸 化 チタン タルク マクロゴール 6000 黄 色 三 二 酸 化 鉄 三 二 酸 化 鉄 カルナウバロウ クラビット 細 粒 10% 乳 糖 水 和 物 タルク トウモロコシデンプン 酸 化 チタン 軽 質 無 水 ケイ 酸 ショ 糖 脂 肪 酸 エステル アス -8-
Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 パルテーム(L-フェニルアラニン 化 合 物 ) 香 料 その 他 2 成 分 (3)その 他 該 当 しない 3. 懸 濁 剤 乳 剤 の 分 散 性 に 対 する 注 意 該 当 しない 4. 製 剤 の 各 種 条 件 下 における 安 定 性 クラビット 錠 250mg 500mg 苛 酷 試 験 において 湿 度 の 影 響 により 乾 燥 減 量 の 増 加 と 硬 度 の 低 下 が 認 められたが それ 以 外 の 試 験 項 目 で 変 化 は 認 められなかった 試 験 保 存 条 件 保 存 形 態 保 存 期 間 結 果 測 定 項 目 長 期 保 存 試 験 加 速 試 験 苛 酷 試 験 25 /60%RH 40 /75%RH PTP 包 装 プラスチック ボトル 包 装 PTP 包 装 プラスチック ボトル 包 装 36 ヵ 月 変 化 なし 6 ヵ 月 変 化 なし 温 度 50 PTP 包 装 3ヵ 月 変 化 なし 湿 度 30 /92%RH シャーレ 開 放 2ヵ 月 乾 燥 減 量 増 加 硬 度 低 下 光 D65 ランプ シャーレ 開 放 120 万 lx hr 変 化 なし 性 状 確 認 試 験 製 剤 均 一 性 溶 出 性 含 量 純 度 試 験 乾 燥 減 量 硬 度 微 生 物 限 度 試 験 性 状 確 認 試 験 溶 出 性 含 量 純 度 試 験 乾 燥 減 量 硬 度 クラビット 細 粒 10% 従 来 の 細 粒 との 相 対 比 較 試 験 により 安 定 性 は 同 様 であることが 確 認 された 試 験 保 存 条 件 保 存 形 態 保 存 期 間 結 果 測 定 項 目 相 対 比 較 試 験 40 /75%RH 分 包 プラスチック ボトル 包 装 3 ヵ 月 変 化 なし 性 状 ( 外 観 ) 確 認 試 験 純 度 試 験 ( 類 縁 物 質 ) 製 剤 均 一 性 溶 出 性 粒 度 含 量 乾 燥 減 量 微 生 物 限 度 試 験 5. 調 製 法 及 び 溶 解 後 の 安 定 性 該 当 しない 6. 他 剤 との 配 合 変 化 ( 物 理 化 学 的 変 化 ) クラビット 細 粒 10%(5 g)と 配 合 が 予 想 される 28 薬 剤 (1 回 量 の 最 大 )について 配 合 変 化 試 験 を 実 施 した 以 下 薬 剤 名 は 試 験 実 施 当 時 のものである -9-
Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 (1) 試 験 方 法 1) 試 験 項 目 外 観 ( 色 調 流 動 性 ) 吸 湿 増 量 及 び 含 量 2) 保 存 条 件 30 /92%RH 7, 14, 30 日 25 /75%RH 7, 14, 30 日 D65 ランプ(25 /3500 lx) 10 万 lx hr 3) 配 合 変 化 試 験 に 使 用 した 薬 剤 アストミン 散 10% アスベリン 散 10% ゲファニール 細 粒 10% ケルナック 細 粒 日 本 薬 局 方 ジアスタ ーゼ セルベックス 細 粒 10% タカヂアスターゼ トランサミン 散 50% トロペロン 細 粒 1% ノイエ ル 細 粒 40% 日 本 薬 局 方 パンクレアチン ビオフェルミン R ビソルボン 細 粒 フェノバルビタール 散 10% プレドニゾロン 散 1% ポンタール 散 マーズレン S 顆 粒 ムコダイン 細 粒 メジコン 散 10% メプチン 顆 粒 0.01% レフトーゼ 顆 粒 10% ロキソニン 細 粒 ロペミン 細 粒 0.1% アズノール 細 粒 (1%) ムコソルバン DS3% PL 顆 粒 カロナール 細 粒 50% 及 びペレックス 顆 粒 (2) 試 験 結 果 30 /92%RH では 日 本 薬 局 方 ジアスターゼ タカヂアスターゼ 及 びペレックス 顆 粒 の 3 製 剤 で 流 動 性 に 変 化 が 認 められた ただし いずれも 単 独 の 製 剤 で 色 調 流 動 性 又 は 吸 湿 増 量 に 変 化 が 認 められた ま た D65 ランプでは フェノバルビタール 散 10%で 色 調 に 変 化 が 認 められ 単 独 の 製 剤 でも 同 様 に 色 調 の 変 化 が 認 められた なお その 他 の 薬 剤 並 びにその 他 の 保 存 条 件 では 色 調 流 動 性 吸 湿 増 量 及 び 含 量 に いずれも 変 化 が 認 められなかった 変 化 が 認 められた 薬 剤 配 合 薬 剤 保 存 条 件 試 験 項 目 と 変 化 の 内 容 日 本 薬 局 方 ジアスターゼ 30 /92%RH 流 動 性 : 開 始 時 と 比 較 して 変 化 が 認 められた(14, 30 日 ) a) タカヂアスターゼ 30 /92%RH 流 動 性 : 開 始 時 と 比 較 して 変 化 が 認 められた(14, 30 日 ) a) ペレックス 顆 粒 30 /92%RH 流 動 性 : 開 始 時 と 比 較 して 変 化 が 認 められた(30 日 ) b) フェノバルビタール 散 10% D65 ランプ (25 /3500 lx) a) 単 独 の 製 剤 で 色 調 流 動 性 及 び 吸 湿 増 量 に 変 化 が 認 められた b) 単 独 の 製 剤 で 流 動 性 及 び 吸 湿 増 量 に 変 化 が 認 められた c) 単 独 の 製 剤 で 色 調 に 変 化 が 認 められた 色 調 : 開 始 時 と 比 較 して 変 化 が 認 められた(10 万 lx hr) c) 7. 溶 出 性 クラビット 錠 250mg 500mg 日 局 レボフロキサシン 錠 による ( 試 験 液 に 溶 出 試 験 第 2 液 900mL を 用 い パドル 法 により 毎 分 50 回 転 で 試 験 を 行 うとき 30 分 間 の 溶 出 率 は 80% 以 上 ) クラビット 細 粒 10% 日 局 レボフロキサシン 細 粒 による ( 試 験 液 に 水 900mL を 用 い パドル 法 により 毎 分 75 回 転 で 試 験 を 行 うとき 90 分 間 の 溶 出 率 は 70% 以 上 ) 8. 生 物 学 的 試 験 法 該 当 しない -10-
Ⅳ. 製 剤 に 関 する 項 目 9. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 確 認 試 験 法 錠 250mg 錠 500mg : 日 局 レボフロキサシン 錠 による 細 粒 10% : 日 局 レボフロキサシン 細 粒 による 10. 製 剤 中 の 有 効 成 分 の 定 量 法 錠 250mg 錠 500mg : 日 局 レボフロキサシン 錠 による 細 粒 10% : 日 局 レボフロキサシン 細 粒 による 11. 力 価 該 当 しない 12. 混 入 する 可 能 性 のある 夾 雑 物 製 剤 中 に 0.1% 以 上 混 入 する 可 能 性 のある 類 縁 物 質 は 光 学 異 性 体 が 検 出 されている また レボフロキサシン 水 和 物 の 強 制 分 解 による 生 成 物 としては 以 下 の 化 合 物 が 検 出 されている( Ⅲ. 2. (2) 強 制 分 解 による 生 成 物 参 照 ) 酸 分 解 物 光 分 解 物 -1 光 分 解 物 -2 脱 炭 酸 体 ジホルミル 体 脱 メチル 体 光 分 解 物 -3 光 分 解 物 -4 ジアミン 体 N-オキサイド 体 13. 注 意 が 必 要 な 容 器 外 観 が 特 殊 な 容 器 に 関 する 情 報 該 当 しない 14. その 他 -11-
Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 V. 治 療 に 関 する 項 目 1. 効 能 又 は 効 果 適 応 菌 種 本 剤 に 感 性 のブドウ 球 菌 属 レンサ 球 菌 属 肺 炎 球 菌 腸 球 菌 属 淋 菌 モラクセラ(ブランハメラ) カタ ラーリス 炭 疽 菌 大 腸 菌 赤 痢 菌 サルモネラ 属 チフス 菌 パラチフス 菌 シトロバクター 属 クレブシ エラ 属 エンテロバクター 属 セラチア 属 プロテウス 属 モルガネラ モルガニー プロビデンシア 属 ペ スト 菌 コレラ 菌 インフルエンザ 菌 緑 膿 菌 アシネトバクター 属 レジオネラ 属 ブルセラ 属 野 兎 病 菌 カンピロバクター 属 ペプトストレプトコッカス 属 アクネ 菌 Q 熱 リケッチア(コクシエラ ブルネティ) トラコーマクラミジア(クラミジア トラコマティス) 肺 炎 クラミジア(クラミジア ニューモニエ) 肺 炎 マイコプラズマ(マイコプラズマ ニューモニエ) 適 応 症 表 在 性 皮 膚 感 染 症 深 在 性 皮 膚 感 染 症 リンパ 管 リンパ 節 炎 慢 性 膿 皮 症 ざ 瘡 ( 化 膿 性 炎 症 を 伴 うもの) 外 傷 熱 傷 及 び 手 術 創 等 の 二 次 感 染 乳 腺 炎 肛 門 周 囲 膿 痬 咽 頭 喉 頭 炎 扁 桃 炎 ( 扁 桃 周 囲 炎 扁 桃 周 囲 膿 痬 を 含 む) 急 性 気 管 支 炎 肺 炎 慢 性 呼 吸 器 病 変 の 二 次 感 染 膀 胱 炎 腎 盂 腎 炎 前 立 腺 炎 ( 急 性 症 慢 性 症 ) 精 巣 上 体 炎 ( 副 睾 丸 炎 ) 尿 道 炎 子 宮 頸 管 炎 胆 嚢 炎 胆 管 炎 感 染 性 腸 炎 腸 チフス パラチフス コレラ バルトリン 腺 炎 子 宮 内 感 染 子 宮 付 属 器 炎 涙 嚢 炎 麦 粒 腫 瞼 板 腺 炎 外 耳 炎 中 耳 炎 副 鼻 腔 炎 化 膿 性 唾 液 腺 炎 歯 周 組 織 炎 歯 冠 周 囲 炎 顎 炎 炭 疽 ブルセラ 症 ペスト 野 兎 病 Q 熱 2. 用 法 及 び 用 量 通 常 成 人 にはレボフロキサシンとして 1 回 500mg( 錠 500mg:1 錠 錠 250mg:2 錠 もしくは 細 粒 10%: 5g)を 1 日 1 回 経 口 投 与 する なお 疾 患 症 状 に 応 じて 適 宜 減 量 する 腸 チフス パラチフスについては レボフロキサシンとして 1 回 500mg( 錠 500mg:1 錠 錠 250mg:2 錠 もしくは 細 粒 10%:5g)を 1 日 1 回 14 日 間 経 口 投 与 する 用 法 用 量 に 関 連 する 使 用 上 の 注 意 1. 本 剤 の 使 用 にあたっては 耐 性 菌 の 発 現 等 を 防 ぐため 原 則 として 感 受 性 を 確 認 し 疾 病 の 治 療 上 必 要 な 最 小 限 の 期 間 の 投 与 にとどめること 2. 本 剤 の 500mg 1 日 1 回 投 与 は 100mg 1 日 3 回 投 与 に 比 べ 耐 性 菌 の 出 現 を 抑 制 することが 期 待 できる 本 剤 の 投 与 にあたり 用 量 調 節 時 を 含 め 錠 250mg 及 び 細 粒 10%を 用 いる 場 合 も 分 割 投 与 は 避 け 必 ず 1 日 量 を 1 回 で 投 与 すること( 薬 効 薬 理 の 項 参 照 ) 3. 腸 チフス パラチフスについては レボフロキサシンとして( 注 射 剤 より 本 剤 に 切 り 替 えた 場 合 には 注 射 剤 の 投 与 期 間 も 含 め)14 日 間 投 与 すること 4. 炭 疽 の 発 症 及 び 進 展 の 抑 制 には 欧 州 医 薬 品 庁 (EMA)が 60 日 間 の 投 与 を 推 奨 している 5. 長 期 投 与 が 必 要 となる 場 合 には 経 過 観 察 を 十 分 に 行 うこと 6. 腎 機 能 低 下 患 者 では 高 い 血 中 濃 度 が 持 続 するので 下 記 の 用 法 用 量 を 目 安 として 必 要 に 応 じて 投 与 量 を 減 じ 投 与 間 隔 をあけて 投 与 することが 望 ましい( 薬 物 動 態 の 項 参 照 ) 腎 機 能 Ccr(mL/min) 20 Ccr<50 Ccr<20 用 法 用 量 初 日 500mg を 1 回 2 日 目 以 降 250mg を 1 日 に 1 回 投 与 する 初 日 500mg を 1 回 3 日 目 以 降 250mg を 2 日 に 1 回 投 与 する 解 説 1. 抗 菌 薬 に 共 通 の 注 意 事 項 である 抗 菌 性 物 質 製 剤 の 使 用 上 の 注 意 事 項 の 変 更 について (1993 年 1 月 19-12-
Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 日 付 薬 安 第 5 号 )に 従 い 設 定 した 2. In vitro でヒト 血 中 濃 度 推 移 を 培 地 中 に 再 現 したモデルにおいて 500mg 1 日 1 回 投 与 は 100mg 1 日 3 回 投 与 と 比 較 して 肺 炎 球 菌 及 び 大 腸 菌 の 耐 性 菌 出 現 を 抑 制 したことから 設 定 した( Ⅵ. 2. (2) 8) in vitro ヒト 血 中 濃 度 シミュレーションモデルにおける 殺 菌 作 用 参 照 ) 3. 抗 菌 薬 使 用 のガイドライン(2005 年 )において 腸 チフス パラチフスに 対 しフルオロキノロン 系 薬 の 投 与 期 間 として 14 日 間 が 推 奨 されていることから 設 定 した なお 腸 チフス パラチフスの 治 療 方 法 として 症 状 が 改 善 傾 向 を 示 した 場 合 には レボフロキサシン 注 射 剤 からレボフロキサシン 経 口 剤 への 切 り 替 えが 想 定 されるが その 場 合 も 経 口 剤 の 投 与 期 間 を 含 めて 14 日 間 が 推 奨 される 4. 2002 年 7 月 に 公 布 された EMEA/CPMP ガイダンス において 炭 疽 に 対 するレボフロキサシンの 推 奨 投 与 期 間 が 60 日 間 とされていることから 設 定 した : Guidance document on use of medicinal products for treatment and prophylaxis of biological agents that might be used as weapons of bioterrorism(emea/cpmp/4048/01, 25 July 2002) 5. 炭 疽 等 長 期 投 与 が 必 要 な 場 合 は 副 作 用 発 現 に 対 する 観 察 が 必 要 と 考 えられるため 経 過 観 察 を 十 分 に 行 うこと 6. Ⅶ. 1. (3) 2) 腎 機 能 障 害 患 者 における 単 回 投 与 Ⅶ. 1. (3) 3) 腎 機 能 障 害 患 者 における 各 種 用 法 用 量 に よるシミュレーション 参 照 用 法 及 び 用 量 の 設 定 根 拠 近 年 Pharmacokinetics-Pharmacodynamics(PK-PD)に 関 する 研 究 の 進 歩 により 抗 菌 薬 の 治 療 効 果 及 び 抗 菌 薬 に 対 する 耐 性 化 は その 薬 物 動 態 と 密 接 に 関 連 していることが 解 明 されてきた 濃 度 依 存 的 な 殺 菌 作 用 を 示 すキノロン 系 抗 菌 薬 は 1 日 の 投 与 回 数 を 複 数 とするよりも 1 回 の 投 与 量 を 増 量 する 方 が 有 効 性 が 期 待 でき ると 考 えられている キノロン 系 抗 菌 薬 の 治 療 効 果 には 血 中 24 時 間 AUC と MIC の 比 (AUC0-24hr/MIC)が 相 関 し 2~5) 耐 性 化 の 抑 制 には 最 高 血 中 濃 度 と MIC の 比 (Cmax/MIC)が 相 関 することが 報 告 されている 6~9) 例 えば 肺 炎 球 菌 に 対 するキノロン 系 抗 菌 薬 の 治 療 効 果 は AUC0-24hr/MIC が 30 以 上 必 要 であると 報 告 されてお り 10) また in vitro の 研 究 で レボフロキサシンに 対 する 肺 炎 球 菌 の 耐 性 化 は Cmax/MIC が 5 以 上 では 認 め られなかったと 報 告 されている 6) これらの 情 報 を 踏 まえ レボフロキサシンの 国 内 での 100mg 製 剤 の 用 法 用 量 である 100mg 1 日 3 回 及 び 200mg 1 日 3 回 と 海 外 での 主 な 用 法 用 量 である 500mg 1 日 1 回 について 母 集 団 薬 物 動 態 パラメータを 用 いたモンテカルロシミュレーションによる 用 法 用 量 別 の PK パラメータの 予 測 を 行 った 得 られた PK データ と 肺 炎 球 菌 の MIC 分 布 のデータ * を 用 いて PK-PD パラメータを 算 出 した その 結 果 100mg 1 日 3 回 200mg 1 日 3 回 及 び 500mg 1 日 1 回 の 用 法 用 量 で AUC0-24hr/MIC が 30 以 上 を 満 たす 割 合 は 95.1% 98.9% 及 び 98.5%であり 大 きな 違 いはないと 推 定 された( 下 表 参 照 ) 一 方 それぞれの 用 法 用 量 で Cmax の 中 央 値 は 2.11µg/mL 4.22µg/mL 及 び 6.09µg/mL であり Cmax/MIC が 5 以 上 を 満 たす 割 合 は 31.4% 82.9% 及 び 93.5%であった 従 って 500mg 1 日 1 回 は 100mg 1 日 3 回 あるいは 200mg 1 日 3 回 に 比 べて 治 療 効 果 も 期 待 できかつ 耐 性 化 を 起 こしにくい 用 法 用 量 であることが 推 察 された *: 社 内 資 料 第 一 製 薬 株 式 会 社 ( 現 : 第 一 三 共 株 式 会 社 ) 第 7 回 抗 菌 剤 感 受 性 年 次 推 移 の 検 討 2005 年 11 月 19 日 -13-
Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 用 法 用 量 100 mg 1 日 3 回 200 mg 1 日 3 回 500 mg 1 日 1 回 モンテカルロシミュレーションによる 用 法 用 量 別 の PK-PD パラメータ 推 定 値 Cmax (µg/ml) 中 央 値 (5%~95%) 2.11 (1.23~3.89) 4.22 (2.46~7.77) 6.09 (3.34~10.15) Cmax/MIC 中 央 値 (5%~95%) 3.93 (1.60~10.94) 7.86 (3.19~21.87) 11.31 (4.58~29.43) Cmax/MIC 5 の 割 合 (%) 31.4 82.9 93.5 AUC0-24h(µg h/ml) 中 央 値 (5%~95%) 41.04 (23.17~79.40) 82.09 (46.34~158.80) 68.41 (38.62~132.34) AUC0-24h/MIC 中 央 値 (5%~95%) 76.23 (30.10~222.43) 152.46 (60.20~444.86) 127.05 (50.17~370.72) AUC0-24h/MIC 30 の 割 合 (%) 肺 炎 球 菌 の MIC は 社 内 資 料 第 一 製 薬 株 式 会 社 第 7 回 抗 菌 剤 感 受 性 年 次 推 移 の 検 討 2005 年 11 月 19 日 を 用 いた 95.1 98.9 98.5 なお 肺 炎 球 菌 を 除 く 菌 種 に 対 しても 500mg 1 日 1 回 投 与 は 100mg 1 日 3 回 投 与 よりも AUC0-24hr/MIC Cmax/MIC が 高 く また 200mg 1 日 3 回 投 与 と 比 較 しても Cmax/MIC を 高 く 保 つことが 可 能 であり PK-PD の 観 点 から 高 い 有 効 性 及 び 耐 性 化 抑 制 が 期 待 できると 考 えられた 2) Lacy MK,et al.:antimicrob Agents Chemother 1999;43(3):672-677 3) Andes D and Craig WA:Int J Antimicrob Agents 2002;19(4):261-268 4) Craig WA:Clin Infect Dis 1998;26(1):1-12 5) Craig WA:Clin Infect Dis 2001;33(Suppl 3):S233-S237 6) Madaras-Kelly KJ and Demasters TA:Diagn Microbiol Infect Dis 2000;37(4):253-260 7) Preston SL,et al.:jama 1998;279(2):125-129 8) Blondeau JM, et al.:antimicrob Agents Chemother 2001;45(2):433-438 9) Blaser J, et al.:antimicrob Agents Chemother 1987;31(7):1054-1060 10) Nightingale CH, et al.:chemotherapy 2000;46(Suppl 1):6-14 3. 臨 床 成 績 (1) 臨 床 データパッケージ 表 中 の : 評 価 資 料 : 参 考 資 料 -: 非 検 討 もしくは 評 価 の 対 象 とせず を 表 わす phase 対 象 有 効 性 安 全 性 薬 物 動 態 概 要 第 Ⅰ 相 日 本 人 健 康 成 人 男 性 - 単 回 投 与 反 復 投 与 # 第 Ⅰ 相 日 本 人 健 康 高 齢 男 性 - 反 復 投 与 # 第 Ⅰ 相 中 国 人 健 康 成 人 男 性 - 単 回 投 与 反 復 投 与 * 第 Ⅰ 相 白 人 健 康 成 人 男 性 - - 単 回 投 与 第 Ⅲ 相 腎 機 能 低 下 者 - 単 回 投 与 # 第 Ⅲ 相 ( 生 物 学 的 同 等 性 試 験 ) 第 Ⅲ 相 ( 生 物 学 的 同 等 性 試 験 ) 第 Ⅲ 相 第 Ⅲ 相 第 Ⅲ 相 健 康 成 人 男 性 健 康 成 人 男 性 日 本 で 市 中 肺 炎 慢 性 呼 吸 器 病 変 の 二 次 感 染 あるいは 急 性 気 管 支 炎 と 診 断 された 患 者 日 本 で 複 雑 性 尿 路 感 染 症 と 診 断 された 患 者 中 国 で 市 中 肺 炎 あるいは 慢 性 気 管 支 炎 の 急 性 増 悪 と 診 断 された 患 者 - - - 500mg 錠 と250mg 錠 の 生 物 学 的 同 等 性 の 検 討 500mg 錠 と10% 細 粒 の 生 物 学 的 同 等 性 の 検 討 臨 床 効 果 及 び 細 菌 学 的 効 果 の 検 討 # 臨 床 効 果 及 び 細 菌 学 的 効 果 の 検 討 臨 床 効 果 及 び 細 菌 学 的 効 果 の 検 討 * -14-
Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 第 Ⅲ 相 中 国 で 急 性 単 純 性 下 部 尿 路 感 染 症 急 性 腎 盂 腎 炎 反 復 性 尿 路 感 染 症 あるいは 複 雑 性 尿 路 感 染 症 と 診 断 された 患 者 臨 床 薬 理 試 験 健 康 成 人 ( 米 国 ) - 臨 床 効 果 及 び 細 菌 学 的 効 果 の 検 討 食 事 の 影 響 及 びスクラルファートとの 相 互 作 用 の 検 討 臨 床 薬 理 試 験 健 康 成 人 男 性 ( 欧 州 ) シメチジン 及 びプロベネシドとの 相 互 - 作 用 の 検 討 臨 床 薬 理 試 験 健 康 成 人 ( 日 本 注 射 ) - - QT/QTcに 及 ぼす 影 響 の 検 討 臨 床 薬 理 試 験 健 康 成 人 男 性 ( 欧 州 ) - フェンフ フェンとの 相 互 作 用 検 討 臨 床 薬 理 試 験 健 康 成 人 男 性 ( 米 国 ) - ワルファリンとの 相 互 作 用 検 討 臨 床 薬 理 試 験 健 康 成 人 男 性 ( 欧 州 ) - ク リヘ ンクラミト との 相 互 作 用 検 討 臨 床 薬 理 試 験 健 康 成 人 ( 米 国 カプセル) - - QTc 間 隔 に 関 する 用 量 反 応 性 試 験 臨 床 薬 理 試 験 健 康 成 人 ( 米 国 カプセル) 臨 床 薬 理 試 験 健 康 成 人 男 性 ( 日 本 注 射 ) - - - QT/QTcに 及 ぼす 影 響 : 比 較 試 験 (MFLX,CPFX,Placebo) シメチジン 及 びプロベネシドとの 相 互 作 用 の 検 討 ( 注 )#: 日 本 人 で PPK 解 析 を 行 った *: 中 国 人 で PPK 解 析 を 行 った PPK 解 析 結 果 は Ⅶ. 1. (6) 母 集 団 (ポピュレーション) 解 析 により 判 明 した 薬 物 体 内 動 態 変 動 要 因 参 照 (2) 臨 床 効 果 1) 疾 患 別 臨 床 効 果 国 内 外 で 実 施 された 各 科 領 域 の 各 種 感 染 症 に 対 する 経 口 剤 の 臨 床 試 験 成 績 の 概 要 は 次 のとおりである 1 呼 吸 器 感 染 症 ブドウ 球 菌 属 肺 炎 球 菌 モラクセラ(ブランハメラ) カタラーリス クレブシエラ 属 インフルエ ンザ 菌 緑 膿 菌 等 による 呼 吸 器 感 染 症 に 対 する 有 効 率 は 次 のとおりである 咽 頭 喉 頭 炎 疾 患 名 扁 桃 炎 ( 扁 桃 周 囲 炎 扁 桃 周 囲 膿 痬 を 含 む) 日 本 500mg 注 1) 1 95.0 19/ 20 注 3) 有 効 率 (%) 有 効 症 例 / 総 症 例 中 国 500mg 注 1) 1 ( 参 考 ) 日 本 100~200mg 注 2) 3 88.5 23/ 26 92.8 77/ 83 急 性 気 管 支 炎 100.0 14/ 14 86.8 46/ 53 肺 炎 93.1 94/101 注 4) 97.5 348/357 注 5) 91.4 64/ 70 慢 性 呼 吸 器 病 変 の 二 次 感 染 100.0 28/ 28 97.1 399/411 注 6) 79.3 180/227 計 95.1 155/163 97.3 747/768 85.0 390/459 :500mg 1 回 / 日 の 用 法 用 量 で 臨 床 試 験 を 実 施 していない 注 1) レボフロキサシンとして 注 2) レボフロキサシン 水 和 物 として 注 3) 急 性 咽 頭 扁 桃 炎 注 4) 日 本 において クラミジア 肺 炎 に 対 し 1 例 中 1 例 (100.0%)で 有 効 マイコプラズマ 肺 炎 に 対 し 15 例 中 15 例 (100.0%)で 有 効 であった 注 5) 中 国 において レジオネラ 肺 炎 に 対 し 3 例 中 3 例 (100.0%)で 有 効 クラミジア 肺 炎 に 対 し 3 例 中 3 例 (100.0%)で 有 効 マイコプラズマ 肺 炎 に 対 し 48 例 中 48 例 (100.0%)で 有 効 であった 注 6) 慢 性 気 管 支 炎 の 急 性 増 悪 レジオネラ 肺 炎 に 対 し 100mg 3 回 / 日 の 用 法 用 量 において 国 内 で 6 例 中 6 例 (100.0%)で 有 効 11) 500~750mg 1 回 / 日 の 用 法 用 量 において 海 外 で 71 例 中 66 例 (93.0%)で 有 効 であった 12) との 報 告 がある -15-
Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 < 参 考 >( 注 射 剤 の 成 績 ) 500mg 1 回 / 日 点 滴 静 注 で 実 施 された 国 内 臨 床 試 験 において クラミジア 肺 炎 に 対 し 4 例 中 4 例 (100.0%)で 有 効 マイコプラズマ 肺 炎 に 対 し 17 例 中 17 例 (100.0%)で 有 効 であった 11) 河 野 茂 ほか: 日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 2003;51(Suppl 1):255-278 12) Yu VL,et al.:chest 2004;125(6):2135-2139 2 尿 路 性 器 感 染 症 ブドウ 球 菌 属 腸 球 菌 属 淋 菌 大 腸 菌 シトロバクター 属 クレブシエラ 属 エンテロバクター 属 セラチア 属 プロテウス 属 モルガネラ モルガニー プロビデンシア 属 緑 膿 菌 トラコーマクラミ ジア(クラミジア トラコマティス) 等 による 尿 路 性 器 感 染 症 に 対 する 有 効 率 は 次 のとおりである 疾 患 名 日 本 500mg 注 1) 1 有 効 率 (%) 有 効 症 例 / 総 症 例 中 国 500mg 注 1) 1 ( 参 考 ) 日 本 100~200mg 注 2) 3 膀 胱 炎 86.5 186/215 88.4 76/ 86 82.7 324/392 単 純 性 膀 胱 炎 97.4 37/ 38 88.4 76/ 86 93.5 174/186 複 雑 性 膀 胱 炎 84.2 149/177 72.8 150/206 腎 盂 腎 炎 73.3 11/ 15 89.7 70/ 78 70.2 33/ 47 単 純 性 腎 盂 腎 炎 89.7 70/ 78 78.6 11/ 14 複 雑 性 腎 盂 腎 炎 73.3 11/ 15 66.7 22/ 33 前 立 腺 炎 ( 急 性 症 慢 性 症 ) 100.0 2/ 2 注 3) 81.5 44/ 54 精 巣 上 体 炎 ( 副 睾 丸 炎 ) 80.0 4/ 5 88.2 30/ 34 尿 道 炎 84.8 28/ 33 注 4) 89.4 135/151 計 85.6 231/270 89.0 146/164 83.5 566/678 :500mg 1 回 / 日 の 用 法 用 量 で 臨 床 試 験 を 実 施 していない 注 1)レボフロキサシンとして 注 2)レボフロキサシン 水 和 物 として 注 3) 急 性 前 立 腺 炎 注 4) 非 淋 菌 性 尿 道 炎 (クラミジア トラコマティス 性 ) 3 産 婦 人 科 領 域 感 染 症 ブドウ 球 菌 属 大 腸 菌 ペプトストレプトコッカス 属 トラコーマクラミジア(クラミジア トラコマ ティス) 等 による 産 婦 人 科 領 域 感 染 症 に 対 する 有 効 率 は 次 のとおりである 疾 患 名 日 本 500mg 注 1) 1 有 効 率 (%) 有 効 症 例 / 総 症 例 ( 参 考 ) 日 本 100~200mg 注 2) 3 子 宮 頸 管 炎 94.4 17/ 18 注 3) 93.5 29/ 31 バルトリン 腺 炎 98.0 49/ 50 子 宮 内 感 染 94.7 18/ 19 95.1 58/ 61 子 宮 付 属 器 炎 85.4 35/ 41 計 94.6 35/ 37 93.4 171/ 183 :500mg 1 回 / 日 の 用 法 用 量 における 日 本 及 び 海 外 の 臨 床 試 験 データはない 注 1)レボフロキサシンとして 注 2)レボフロキサシン 水 和 物 として 注 3) 非 淋 菌 性 子 宮 頸 管 炎 (クラミジア トラコマティス 性 ) -16-
Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 4 皮 膚 科 領 域 感 染 症 外 科 整 形 外 科 領 域 感 染 症 ブドウ 球 菌 属 等 による 皮 膚 科 領 域 感 染 症 ( 表 在 性 皮 膚 感 染 症 深 在 性 皮 膚 感 染 症 リンパ 管 リンパ 節 炎 慢 性 膿 皮 症 ざ 瘡 ) 外 科 整 形 外 科 領 域 感 染 症 に 対 する 有 効 率 は 次 のとおりである 疾 患 名 有 効 率 (%) 有 効 症 例 / 総 症 例 ( 参 考 ) 欧 米 500mg 注 1) 1 ( 参 考 ) 日 本 100~200mg 注 2) 3 皮 膚 科 領 域 感 染 症 89.4 390/436 表 在 性 皮 膚 感 染 症 ( 毛 のう 炎 等 ) ざ 瘡 ( 化 膿 性 炎 症 を 伴 うもの) 83.5 71/ 85 深 在 性 皮 膚 感 染 症 (せつ せつ 腫 症 等 ) 注 3) 97.1 302/311 米 国 92.8 142/153 リンパ 管 リンパ 節 炎 注 3) 97.1 133/137 欧 州 93.8 15/ 16 慢 性 膿 皮 症 ( 皮 下 膿 瘍 汗 腺 炎 等 ) 89.0 162/182 外 科 整 形 外 科 領 域 感 染 症 外 傷 熱 傷 及 び 手 術 創 等 の 二 次 感 染 80.7 146/181 78.3 101/129 乳 腺 炎 79.3 23/ 29 肛 門 周 囲 膿 瘍 95.7 22/ 23 :500mg 1 回 / 日 の 用 法 用 量 で 臨 床 試 験 を 実 施 していない 注 1)レボフロキサシンとして 注 2)レボフロキサシン 水 和 物 として 注 3) 単 純 性 皮 膚 皮 膚 組 織 感 染 症 5 胆 道 感 染 症 クレブシエラ 属 緑 膿 菌 等 による 胆 嚢 炎 胆 管 炎 に 対 する 有 効 率 は 次 のとおりである 有 効 率 (%) 有 効 症 例 / 総 症 例 疾 患 名 注 ( 参 考 ) 日 本 100~200mg ) 3 胆 嚢 炎 胆 管 炎 73.1 19/ 26 500mg 1 回 / 日 の 用 法 用 量 における 日 本 及 び 海 外 の 臨 床 試 験 データはない 注 )レボフロキサシン 水 和 物 として 6 耳 鼻 咽 喉 科 領 域 感 染 症 ブドウ 球 菌 属 緑 膿 菌 等 による 耳 鼻 咽 喉 科 領 域 感 染 症 に 対 する 有 効 率 は 次 のとおりである 疾 患 名 有 効 率 (%) 有 効 症 例 / 総 症 例 日 本 500mg 注 1) 1 ( 参 考 ) 日 本 100~200mg 注 2) 3 外 耳 炎 76.7 23/ 30 中 耳 炎 100.0 13/ 13 74.0 111/150 副 鼻 腔 炎 85.9 73/ 85 76.5 52/ 68 化 膿 性 唾 液 腺 炎 81.8 9/ 11 計 87.8 86/ 98 75.3 195/259 :500mg 1 回 / 日 の 用 法 用 量 で 臨 床 試 験 を 実 施 していない 注 1)レボフロキサシンとして 注 2)レボフロキサシン 水 和 物 として -17-
Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 7 眼 科 領 域 感 染 症 ブドウ 球 菌 属 アクネ 菌 等 による 眼 科 領 域 感 染 症 に 対 する 有 効 率 は 次 のとおりである 有 効 率 (%) 有 効 症 例 / 総 症 例 疾 患 名 注 ( 参 考 ) 日 本 100~200mg ) 3 涙 嚢 炎 麦 粒 腫 瞼 板 腺 炎 97.1 68/ 70 500mg 1 回 / 日 の 用 法 用 量 における 日 本 及 び 海 外 の 臨 床 試 験 データはない 注 )レボフロキサシン 水 和 物 として 8 腸 管 感 染 症 赤 痢 菌 サルモネラ 属 カンピロバクター 属 等 による 腸 管 感 染 症 に 対 する 有 効 率 は 次 のとおりである 疾 患 名 有 効 率 (%) 有 効 症 例 / 総 症 例 注 ( 参 考 ) 日 本 100~200mg ) 3 感 染 性 腸 炎 96.6 115/ 119 腸 チフス 100.0 1/ 1 コレラ 100.0 3/ 3 計 96.7 119/ 123 500mg 1 回 / 日 の 用 法 用 量 における 日 本 及 び 海 外 の 臨 床 試 験 データはない 注 )レボフロキサシン 水 和 物 として < 参 考 > レボフロキサシン 水 和 物 の 腸 チフス パラチフスに 対 する 治 療 成 績 (1993~1997 年 )は 次 のとおりで ある 疾 患 名 除 菌 率 (%) 再 発 なし 症 例 / 総 症 例 腸 チフス 100.0 9/ 9 パラチフス 100.0 2/ 2 1 日 用 量 として 400mg を 14 日 間 投 与 6 ヵ 月 間 追 跡 調 査 [ 感 染 性 腸 炎 研 究 会 集 計 資 料 より] 9 歯 科 口 腔 外 科 領 域 感 染 症 レンサ 球 菌 属 ペプトストレプトコッカス 属 等 による 歯 科 口 腔 外 科 領 域 感 染 症 に 対 する 有 効 率 は 次 の とおりである 有 効 率 (%) 有 効 症 例 / 総 症 例 疾 患 名 注 ( 参 考 ) 日 本 100~200mg ) 3 歯 周 組 織 炎 歯 冠 周 囲 炎 顎 炎 83.4 171/ 205 500mg 1 回 / 日 の 用 法 用 量 における 日 本 及 び 海 外 の 臨 床 試 験 データはない 注 )レボフロキサシン 水 和 物 として 炭 疽 ブルセラ 症 ペスト 野 兎 病 Q 熱 に 対 する 臨 床 試 験 は 国 内 外 とも 実 施 されていない -18-
Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 原 因 菌 別 臨 床 効 果 レボフロキサシンとして 500mg 1 日 1 回 の 用 法 用 量 で 実 施 した 国 内 臨 床 試 験 での 原 因 菌 に 対 する 消 失 率 を 適 応 菌 種 別 に 下 表 に 示 す 適 応 菌 種 別 消 失 率 ( 国 内 臨 床 試 験 ) 適 応 菌 種 呼 吸 器 感 染 症 13) 尿 路 感 染 症 消 失 率 (%) 消 失 率 (%) CNS - - 12/13 (92.3) S. aureus 2/2 (100.0) 8/10 (80.0) ブドウ 球 菌 属 S. capitis - - 3/3 (100.0) S. epidermidis - - 5/5 (100.0) S. saprophyticus - - 1/1 (100.0) レンサ 球 菌 属 S. agalactiae - - 11/12 (91.7) ( 肺 炎 球 菌 を 除 く) S. salivarius - - 1/1 (100.0) 肺 炎 球 菌 S. pneumoniae 19/19 (100.0) - - E. faecalis - - 52/60 (86.7) E. faecium - - 2/3 (66.7) 腸 球 菌 属 E. avium - - 2/2 (100.0) E. durans 1/1 (100.0) E. gallinarum 1/1 (100.0) モラクセラ(プランハメラ) カタラーリス M. (B.)catarrhalis 7/7 (100.0) - - 大 腸 菌 E. coli - - 65/75 (86.7) シトロバクター 属 C. freundii - - 1/1 (100.0) C. koseri - - 2/2 (100.0) クレブシエラ 属 K. pneumoniae 1/1 (100.0) 16/16 (100.0) K. oxytoca - - 2/2 (100.0) エンテロバクター 属 E. cloacae - - 3/4 (75.0) E. aerogenes - - 2/2 (100.0) セラチア 属 S. marcescens - - 4/4 (100.0) プロテウス 属 P. mirabilis - - 4/4 (100.0) モルガネラ モルガニー M. morganii - - 5/6 (83.3) プロビデンシア 属 P. alcalifaciens - - 1/1 (100.0) インフルエンザ 菌 H. influenzae 21/21 (100.0) - - 緑 膿 菌 P. aeruginosa - - 8/9 (100.0) アシネトバクター 属 A. calcoaceticus 1/1 (100.0) A. lwoffii 0/1 (0.0) 他 Enterobacteriaceae - - 1/1 (100.0) 13) 河 野 茂 ほか: 日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 2009;57(Suppl 2):20-33 < 参 考 > 100mg 製 剤 における 原 因 菌 別 臨 床 効 果 細 菌 学 的 効 果 ならびに 他 剤 無 効 例 に 対 する 臨 床 効 果 は 以 下 の とおりである 原 因 菌 別 臨 床 効 果 ( 単 独 感 染 及 び 混 合 感 染 ) 起 炎 菌 症 例 数 * 有 効 症 例 数 有 効 率 (%) グ ラ ム 陽 性 菌 1,023 867 84.8 グ ラ ム 陰 性 菌 895 759 84.8 偏 性 嫌 気 性 菌 126 102 81.0 トラコーマクラミジア(クラミジア トラコマティス) 107 102 95.3 * 著 効 + 有 効 -19-
Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 原 因 菌 別 消 失 率 起 炎 菌 菌 株 数 消 失 株 数 消 失 率 (%) グ ラ ム 陽 性 菌 904 772 85.4 グ ラ ム 陰 性 菌 884 787 89.0 偏 性 嫌 気 性 菌 117 107 91.5 トラコーマクラミジア(クラミジア トラコマティス) 101 98 97.0 他 剤 無 効 症 例 に 対 する 臨 床 効 果 クラビット 投 与 前 の 抗 菌 薬 症 例 数 * 有 効 症 例 数 有 効 率 (%) ペ ニ シ リ ン 系 24 22 91.7 セファロスポリン 系 107 80 74.8 ア ミ ノ 配 糖 体 系 5 3 60.0 マ ク ロ ラ イ ド 系 17 12 70.6 テトラサイクリン 系 5 4 80.0 キ ノ ロ ン 系 17 10 58.8 * 著 効 + 有 効 (3) 臨 床 薬 理 試 験 単 回 反 復 投 与 14) 単 回 投 与 では レボフロキサシン(LVFX)として 250 500 750 1000mg を 日 本 人 健 康 成 人 男 性 延 べ 36 例 に 空 腹 時 経 口 投 与 した 薬 物 動 態 はレボフロキサシンの Cmax が 用 量 増 加 に 比 例 して 上 昇 したのに 対 して AUC0-72hr は 用 量 比 例 性 から 予 測 されるよりも 高 値 を 示 すことが 確 認 された レボフロキサシンの 未 変 化 体 の 累 積 尿 中 排 泄 率 が 約 80%で あることからバイオアベイラビリティは 良 好 であると 考 えられた 反 復 投 与 では レボフロキサシンとして 500mg を 健 康 成 人 男 性 9 例 (20~27 歳 )に 1 日 1 回 7 日 間 食 後 経 口 投 与 した その 結 果 投 与 2 日 目 から 7 日 目 の 投 与 直 前 の 血 漿 中 レボフロキサシン 濃 度 (C24h)は 一 定 値 で 推 移 し 明 らかな 蓄 積 性 は 認 められなかった また 本 剤 の 忍 容 性 は 高 く 自 覚 症 状 臨 床 検 査 ( 血 液 学 的 血 液 生 化 学 的 尿 所 見 ) 及 び 生 理 学 的 検 査 にお いて 本 剤 に 起 因 する 有 意 な 異 常 所 見 は 認 められなかった 腸 内 細 菌 叢 に 及 ぼす 影 響 も 検 討 した 好 気 性 菌 嫌 気 性 菌 含 めて 問 題 は 認 められなかった またいずれの 被 験 者 にも C. difficile は 検 出 されず 本 菌 の 産 生 する 毒 素 も 検 出 されなかった( Ⅵ. 2.(2) 7)ヒト 腸 内 細 菌 叢 に 及 ぼす 影 響 参 照 ) 有 害 事 象 は 単 回 投 与 では 認 められず 反 復 投 与 では 3 名 に 4 件 認 められた いずれも 軽 度 又 は 中 等 度 であり 投 与 を 中 止 した 被 験 者 はいなかった 治 験 薬 との 因 果 関 係 は 関 連 なし あるいはほとんど 関 連 なしと 判 定 さ れた また 安 全 性 の 評 価 項 目 として キノロン 系 抗 菌 薬 の 副 作 用 としてみられ 致 命 的 な Torsade de Pointes のリス クファクターとして 知 られている QT/QTc 間 隔 延 長 作 用 についても 検 討 した 結 果 として QTc 間 隔 の 絶 対 値 が 450msec を 超 えた 被 験 者 は 単 回 反 復 投 与 ともに 認 められなかった QTc 間 隔 のベースラインからの 変 化 量 が 30msec を 超 えた 被 験 者 は 単 回 投 与 ではプラセボ 群 2 名 反 復 投 与 ではプラセボ 群 1 名 でありレボフ ロキサシン 群 では 認 められなかった( Ⅷ. 8.(2) 重 大 な 副 作 用 と 初 期 症 状 Ⅷ. 5. 慎 重 投 与 内 容 とその 理 由 参 照 ) 14) 柴 孝 也 ほか: 日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 2009;57(Suppl 2):1-11 -20-
Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 < 参 考 > QT/QTc 間 隔 に 及 ぼす 影 響 本 製 剤 ではないが 海 外 又 は 錠 剤 以 外 (カプセル 注 射 剤 )で 本 項 目 について 検 討 を 行 ったので 以 下 に 結 果 を 記 す QT/QTc 間 隔 に 関 する 安 全 性 及 び 用 量 反 応 関 係 の 検 討 ( 米 国 カプセル) 15) 米 国 人 健 康 成 人 男 女 48 例 を 対 象 にレボフロキサシン(カプセル 剤 )500 1000 1500mg あるいはプラセ ボを 単 回 投 与 して QT/QTc 間 隔 に 及 ぼす 影 響 を 比 較 検 討 した( 二 重 盲 検 無 作 為 化 プラセボ 対 照 4 群 4 期 クロスオーバー 法 休 薬 期 間 は 98 時 間 ) その 結 果 1000 1500mg で 投 与 後 1.5 2 時 間 の QTc 間 隔 (Bazett 法 )でプラセボと 比 較 して 統 計 学 的 に 有 意 な 増 加 が 認 められたが 500mg では 認 められなかった 1000mg 投 与 では 補 正 方 法 に 依 存 して 統 計 学 的 有 意 差 が 認 められた 1500mg 投 与 でみられた QTc 間 隔 の 延 長 は 心 拍 数 増 加 を 反 映 している 可 能 性 が あり レボフロキサシンが 心 室 再 分 極 に 及 ぼす 影 響 は 不 明 である 15) Noel GJ, et al.:j Clin Pharmacol 2004;44(5):464-473 MFLX CPFX との 比 較 試 験 ( 米 国 カプセル) 健 康 成 人 男 女 ( 各 群 12 例 計 48 例 )を 対 象 にレボフロキサシンカプセル 剤 1000mg(L 群 ) MFLX800mg (M 群 ) CPFX1500mg(C 群 ) プラセボ(P 群 )を 単 回 投 与 して QT/QTc 間 隔 に 及 ぼす 影 響 を 比 較 検 討 した( 二 重 盲 検 無 作 為 化 プラセボ 対 照 4 群 4 期 クロスオーバー 法 休 薬 期 間 は 7 日 間 ) 遅 発 性 心 室 再 分 極 及 び 不 整 脈 に 関 連 性 ある 有 害 事 象 は P L 群 で 各 々1 2 件 認 められた いずれの 事 象 も 軽 度 であったが P 群 の 浮 動 性 めまい 及 び 他 剤 群 の 体 位 性 低 血 圧 の 2 件 以 外 は 治 験 薬 との 因 果 関 係 は 否 定 さ れなかった また 死 亡 重 篤 な 有 害 事 象 は 認 められなかった ( 社 内 資 料 ) 点 滴 静 脈 内 投 与 時 における QT/QTc 間 隔 に 及 ぼす 影 響 ( 日 本 注 射 ) 16) 健 康 な 日 本 人 男 女 48 例 を 対 象 にレボフロキサシン 500mg 点 滴 静 脈 内 投 与 時 の QT/QTc 間 隔 に 及 ぼす 影 響 を 検 討 した( 単 盲 検 無 作 為 化 プラセボ 対 照 2 群 2 期 クロスオーバー 法 休 薬 期 間 は 7 日 間 ) 健 康 な 日 本 人 48 例 の 被 験 者 を 年 齢 性 別 が 均 等 になるよう 登 録 し 第 Ⅰ 期 第 Ⅱ 期 にレボフロキサシン 又 は 生 理 食 塩 液 を 投 与 した その 結 果 レボフロキサシンの QT 間 隔 に 対 する 作 用 はきわめて 弱 く Torsades de Pointes を 誘 発 する 可 能 性 は 非 常 に 低 いと 考 えられた 16) 杉 山 篤 ほか: 日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 2009;57(2):106-113 (4) 探 索 的 試 験 該 当 資 料 なし (5) 検 証 的 試 験 1) 無 作 為 化 並 行 用 量 反 応 試 験 該 当 資 料 なし 2) 比 較 試 験 該 当 資 料 なし < 参 考 > 呼 吸 器 感 染 症 1 日 本 市 中 肺 炎 慢 性 呼 吸 器 病 変 の 二 次 感 染 急 性 気 管 支 炎 13) 日 本 人 呼 吸 器 感 染 症 患 者 152 例 を 対 象 に レボフロキサシン 500mg 1 日 1 回 7 日 間 投 与 し 有 効 性 安 全 性 を 検 討 した( 非 盲 検 非 対 照 試 験 ) また 薬 物 動 態 パラメータ(Cmax C24h AUC0-24h)の 増 加 に 伴 う 有 害 事 象 の 発 現 数 副 作 用 発 現 数 の 増 加 傾 向 は 認 められなかった 結 果 として 本 剤 500mg 1 日 1 回 7 日 間 投 与 は 成 人 の 市 中 肺 炎 慢 性 呼 吸 器 病 変 の 二 次 感 染 又 は 急 性 気 管 支 炎 に 対 して 治 療 効 果 が 期 待 できるとともに 菌 の 耐 性 化 を 起 こしにくい 用 法 用 量 と 考 え -21-
Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 られた また 安 全 性 に 重 大 な 問 題 はないと 考 えられた 13) 河 野 茂 ほか: 日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 2009;57(Suppl 2):20-33 2 中 国 下 気 道 感 染 症 ( 中 国 人 患 者 を 対 象 ) 中 国 人 下 気 道 感 染 症 患 者 775 例 を 対 象 に レボフロキサシン 500mg 1 日 1 回 市 中 肺 炎 では 7~14 日 間 慢 性 気 管 支 炎 の 急 性 増 悪 では 7~10 日 間 投 与 し 有 効 性 安 全 性 を 検 討 した(オープンラベル 試 験 ) (なお 総 合 薬 効 評 価 の 評 価 項 目 及 び 判 定 基 準 は 抗 菌 薬 臨 床 研 究 指 導 原 則 ( 中 国 衛 生 部 1993 年 発 布 ) に 準 拠 した ) 結 果 として 1 日 1 回 500mg 投 与 で 治 療 終 了 時 の 有 効 率 は 97.3%(747/768) 疾 患 別 では 市 中 肺 炎 慢 性 気 管 支 炎 の 急 性 増 悪 でそれぞれ 97.5%(348/357) 97.1%(399/411)と 90%を 超 えた 臨 床 的 有 効 率 が 得 られた 17) 細 菌 学 的 有 効 率 は 92.6%(276 例 /298 例 ) 疾 患 別 では 市 中 肺 炎 慢 性 気 管 支 炎 の 急 性 増 悪 でそれぞ れ 97.0%(130/134) 89.0%(146/164)であった また 安 全 性 に 重 大 な 問 題 は 認 められなかった 17) Zhang YY, et al.:j Infect Chemother 2009;15(5):301-311 尿 路 感 染 症 1 日 本 18) 日 本 人 複 雑 性 尿 路 感 染 症 患 者 157 例 ( 尿 路 に 基 礎 疾 患 を 有 する 腎 盂 腎 炎 膀 胱 炎 患 者 : 複 雑 性 腎 盂 腎 炎 15 例 複 雑 性 膀 胱 炎 142 例 )を 対 象 にレボフロキサシン 500mg 1 日 1 回 投 与 の 有 効 性 安 全 性 を 検 討 した(オープンラベル 試 験 ) 投 与 期 間 は 7~14 日 間 とし 50 例 での 安 全 性 有 効 性 を 評 価 した 後 に 14 日 間 まで 投 与 可 能 とした 主 要 評 価 項 目 として 有 効 性 については 日 本 化 学 療 法 学 会 臨 床 評 価 法 制 定 委 員 会 UTI 薬 効 評 価 基 準 ( 第 4 版 暫 定 案 )( 日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 1997;45(4):203-247) に 準 じて 1 投 与 終 了 / 中 止 時 の 早 期 薬 効 判 定 における 総 合 臨 床 効 果 の 有 効 率 2 投 与 終 了 5~9 日 後 の 後 期 薬 効 判 定 における 臨 床 効 果 ( 有 効 率 ) 及 び 細 菌 学 的 効 果 ( 菌 消 失 率 ) で 行 った 結 果 として 尿 路 感 染 症 に 対 する 効 果 は 有 効 率 が 全 体 で 83.4%(131 例 /157 例 ) 疾 患 別 には 複 雑 性 腎 盂 腎 炎 で 73.3%(11 例 /15 例 ) 複 雑 性 膀 胱 炎 84.5%(120/ 例 142 例 )であった 細 菌 学 的 効 果 : 細 菌 尿 の 陰 性 化 率 ( 投 与 終 了 / 中 止 時 )は 尿 路 感 染 症 全 体 で 78.3%(123 例 /157 例 )で 疾 患 別 では 複 雑 性 膀 胱 炎 79.6%(113/ 例 /142 例 ) 複 雑 性 腎 盂 腎 炎 66.7%(10 例 /15 例 )であった 後 期 薬 効 判 定 における 臨 床 効 果 ( 有 効 率 ) 及 び 細 菌 学 的 効 果 ( 菌 消 失 率 )はそれぞれ 59.6%(81 例 /136 例 ) 60.9%(95 例 /156 例 )であった 18) 松 本 哲 朗 ほか: 日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 2009;57(Suppl 2):34-46 2 中 国 複 雑 性 尿 路 感 染 症 ( 中 国 人 患 者 を 対 象 ) 中 国 人 尿 路 感 染 症 患 者 307 例 ( 内 訳 は 急 性 単 純 性 下 部 尿 路 感 染 症 89 例 急 性 腎 盂 腎 炎 84 例 反 復 性 尿 路 感 染 症 107 例 複 雑 性 尿 路 感 染 症 27 例 )を 対 象 にレボフロキサシン 500mg 1 日 1 回 投 与 で 有 効 性 安 全 性 の 検 討 を 行 った(オープンラベル 試 験 ) 投 与 期 間 は 急 性 単 純 性 下 部 尿 路 感 染 症 は 3~5 日 急 性 腎 盂 腎 炎 複 雑 性 尿 路 感 染 症 は 10~14 日 反 復 性 尿 路 感 染 症 は 7~14 日 間 である その 結 果 治 療 終 了 時 における 有 効 率 は 全 体 で 96%(290 例 /302 例 ) 疾 患 別 では 複 雑 性 尿 路 感 染 症 100%(27 例 /27 例 ) 急 性 単 純 性 下 部 尿 路 感 染 症 94.2%(81 例 /86 例 ) 急 性 腎 盂 腎 炎 では 98.8%(81 例 /82 例 ) 反 復 性 尿 路 感 染 症 94.4%(101 例 /107 例 )であり 複 雑 性 尿 路 感 染 症 に 対 して 本 剤 1 日 1 回 500mg 投 与 で 有 効 性 が 認 められた 17) 細 菌 学 的 効 果 は 治 療 終 了 時 の 細 菌 学 的 有 効 率 は 全 体 で 94.6%(139 例 /147 例 )であった -22-
Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 疾 患 別 では 複 雑 性 尿 路 感 染 症 71.4%(10 例 /14 例 ) 単 純 性 尿 路 感 染 症 ( 急 性 単 純 性 下 部 尿 路 感 染 症 急 性 腎 盂 腎 炎 反 復 性 尿 路 感 染 症 )97.0%(129 例 /133 例 )であり その 内 訳 は 急 性 単 純 性 下 部 尿 路 感 染 症 100%(48 例 /48 例 ) 急 性 腎 盂 腎 炎 96.2%(50 例 /52 例 ) 反 復 性 尿 路 感 染 症 93.9%(31 例 /33 例 ) といずれの 疾 患 に 対 しても 90% 以 上 の 細 菌 学 的 有 効 率 を 示 した 17) Zhang YY, et al.:j Infect Chemother 2009;15(5):301-311 < 参 考 > 100mg 製 剤 でのデータを 以 下 に 記 載 する オフロキサシンを 対 照 薬 として 肺 炎 19) 慢 性 下 気 道 感 染 症 20) 複 雑 性 尿 路 感 染 症 21) について 二 重 盲 検 試 験 を 実 施 したところ 臨 床 効 果 判 定 において 本 剤 投 与 群 とオフロキサシン 投 与 群 の 間 に 有 意 差 は 認 めら れなかった 用 量 レボフロキサシン 水 和 物 100mg 錠 1 回 1 錠 オフロキサシン 100mg 錠 1 回 2 錠 用 法 1 日 3 回 食 後 経 口 投 与 14 日 間 ( 肺 炎 慢 性 下 気 道 感 染 症 ) 5 日 間 ( 複 雑 性 尿 路 感 染 症 ) 薬 剤 肺 炎 慢 性 下 気 道 感 染 症 複 雑 性 尿 路 感 染 症 * * * 症 例 数 有 効 有 効 率 (%) 症 例 数 有 効 有 効 率 (%) 症 例 数 有 効 有 効 率 (%) レボフロキサシン 水 和 物 68 58 85.3 72 62 86.1 135 113 83.7 オフロキサシン 72 66 91.7 73 60 82.2 126 100 79.4 UTI 薬 効 評 価 基 準 による 判 定 * 著 効 + 有 効 19) 副 島 林 造 ほか:Chemotherapy 1992;40(Suppl 3):121-146 20) 副 島 林 造 ほか:Chemotherapy 1992;40(Suppl 3): 97-120 21) 河 田 幸 道 ほか:Chemotherapy 1992;40(Suppl 3): 230-248 3) 安 全 性 試 験 該 当 資 料 なし 4) 患 者 病 態 別 試 験 該 当 資 料 なし (6) 治 療 的 使 用 1) 使 用 成 績 調 査 特 定 使 用 成 績 調 査 ( 特 別 調 査 ) 製 造 販 売 後 臨 床 試 験 ( 市 販 後 臨 床 試 験 ) 1 使 用 成 績 調 査 22) 本 剤 ( 錠 250mg 500mg 及 び 細 粒 10%)の 使 用 実 態 下 における 未 知 の 副 作 用 の 検 出 副 作 用 の 発 生 状 況 及 び 安 全 性 有 効 性 を 確 認 することを 目 的 として 2009 年 10 月 ~2010 年 9 月 にかけ 全 国 4,547 施 設 から 32,200 例 の 調 査 票 が 収 集 され 安 全 性 解 析 対 象 29,880 例 有 効 性 解 析 対 象 28,800 例 につい て 以 下 の 結 果 が 得 られた a. 安 全 性 解 析 対 象 症 例 29,880 例 における 副 作 用 発 現 率 は 1.61%であり 主 な 副 作 用 は 下 痢 悪 心 等 の 胃 腸 障 害 0.64% AST 増 加 ALT 増 加 等 の 臨 床 検 査 値 異 常 0.31% 発 疹 薬 疹 等 の 皮 膚 及 び 皮 下 組 織 障 害 0.19% 浮 動 性 めまい 等 の 神 経 系 障 害 0.17%であった b. 本 剤 と 併 用 注 意 となっているフェニル 酢 酸 系 プロピオン 酸 系 消 炎 鎮 痛 薬 (NSAIDs)は 13.7%で 併 用 されていたが 併 用 による 中 枢 神 経 系 副 作 用 発 現 率 の 上 昇 は 認 められなかった c. 腎 機 能 低 下 患 者 (Ccr<50mL/min)において 添 付 文 書 に 示 されている 用 法 用 量 で 調 節 した 場 合 用 量 依 存 的 と 考 えられる 中 枢 神 経 系 副 作 用 は 認 められなかったが 用 法 用 量 を 調 節 せず 500mg 1 日 1 回 連 日 投 与 されていた 症 例 に 痙 攣 等 の 中 枢 神 経 系 副 作 用 が 認 められたことから 腎 機 能 が 低 下 している 症 例 では 添 付 文 書 の 記 載 に 従 い 腎 機 能 に 応 じて 用 法 用 量 を 調 節 し 投 与 すべきと 考 えられた d. 有 効 性 解 析 対 象 症 例 28,800 例 における 有 効 率 は 96.0%で 呼 吸 器 尿 路 等 の 感 染 症 領 域 別 の 有 効 率 -23-
Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 は 93.8%~97.6%であった また 腎 機 能 低 下 患 者 で 用 法 用 量 を 調 節 した 場 合 でも 85%を 超 える 有 効 率 が 確 保 されていた e. 適 応 菌 種 における 菌 消 失 率 は 94.2%(2,794 株 /2,965 株 )で グラム 陽 性 菌 93.6%(902 株 /964 株 ) グラム 陰 性 菌 94.5%(1,793 株 /1,898 株 ) 嫌 気 性 菌 100%(15 株 /15 株 ) 非 定 型 菌 95.5%(84 株 /88 株 )であった 以 上 本 調 査 において 本 剤 の 安 全 性 に 大 きな 問 題 点 は 認 められず 各 領 域 感 染 症 に 対 する 有 効 率 は 90% 以 上 を 示 したことから 本 剤 が 有 用 な 抗 菌 薬 であることが 確 認 された 22) 堀 誠 治 ほか: 日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 2011;59(6):614-633 表 1 感 染 症 領 域 適 応 疾 患 別 の 有 効 率 感 染 症 名 症 例 数 有 効 無 効 有 効 率 全 体 28,800 27,658 1,142 96.0% 呼 吸 器 感 染 症 13,146 12,655 491 96.3% 尿 路 性 器 感 染 症 8,386 8,026 360 95.7% 産 婦 人 科 領 域 感 染 症 381 366 15 96.1% 感 皮 膚 科 領 域 感 染 症 1,477 1,430 47 96.8% 染 外 科 整 形 外 科 領 域 感 染 症 724 697 27 96.3% 症 胆 道 感 染 症 112 105 7 93.8% 領 耳 鼻 科 領 域 感 染 症 2,435 2,305 130 94.7% 域 眼 科 領 域 感 染 症 130 126 4 96.9% 腸 管 感 染 症 1,270 1,240 30 97.6% 歯 科 口 腔 外 科 領 域 感 染 症 738 707 31 95.8% その 他 感 染 症 1 1 0 100.0% 適 応 疾 患 呼 吸 器 感 染 症 咽 頭 喉 頭 炎 3,729 3,619 110 97.1% 扁 桃 炎 1,745 1,697 48 97.2% 急 性 気 管 支 炎 4,945 4,797 148 97.0% 肺 炎 1,929 1,792 137 92.9% 慢 性 呼 吸 器 病 変 の 二 次 感 染 798 750 48 94.0% 尿 路 性 器 感 染 症 膀 胱 炎 6,309 6,080 229 96.4% 腎 盂 腎 炎 788 750 38 95.2% 前 立 腺 炎 654 617 37 94.3% 精 巣 上 体 炎 149 141 8 94.6% 尿 道 炎 486 438 48 90.1% 産 婦 人 科 領 域 感 染 症 子 宮 頸 管 炎 154 150 4 97.4% バルトリン 腺 炎 41 38 3 92.7% 子 宮 内 感 染 71 70 1 98.6% 子 宮 付 属 器 炎 115 108 7 93.9% 皮 膚 科 領 域 感 染 症 表 在 性 皮 膚 感 染 症 422 417 5 98.8% ざ 瘡 148 141 7 95.3% 深 在 性 皮 膚 感 染 症 767 743 24 96.9% リンパ 管 リンパ 節 炎 107 96 11 89.7% 慢 性 膿 皮 症 33 33 0 100.0% 外 科 整 形 外 科 領 域 感 染 症 外 傷 熱 傷 及 び 手 術 創 等 の 二 次 感 染 655 633 22 96.6% 乳 腺 炎 2 2 0 100.0% 肛 門 周 囲 膿 瘍 67 62 5 92.5% 胆 道 感 染 症 胆 嚢 炎 50 48 2 96.0% 胆 管 炎 62 57 5 91.9% 耳 鼻 科 領 域 感 染 症 外 耳 炎 123 119 4 96.7% 中 耳 炎 482 445 37 92.3% 副 鼻 腔 炎 1,755 1,669 86 95.1% 化 膿 性 唾 液 腺 炎 75 72 3 96.0% 眼 科 領 域 感 染 症 涙 嚢 炎 14 13 1 92.9% 麦 粒 腫 89 88 1 98.9% 瞼 板 腺 炎 27 25 2 92.6% 腸 管 感 染 症 感 染 性 腸 炎 1,269 1,239 30 97.6% パラチフス 1 1 0 100.0% 歯 科 口 腔 外 科 領 域 感 染 症 歯 周 組 織 炎 385 374 11 97.1% 歯 冠 周 囲 炎 150 137 13 91.3% 顎 炎 203 196 7 96.6% その 他 感 染 症 Q 熱 1 1 0 100.0% -24-
Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 表 2 原 因 菌 別 の 有 効 率 菌 消 失 率 菌 種 有 効 率 菌 消 失 率 全 体 94.0% ( 3,265/ 3,472) 94.2% ( 2,794/ 2,965) グラム 陽 性 菌 92.8% ( 936/ 1,009) 93.6% ( 902/ 964) ブドウ 球 菌 属 89.9% ( 401/ 446) 91.5% ( 389/ 425) レンサ 球 菌 属 93.5% ( 217/ 232) 95.9% ( 208/ 217) 腸 球 菌 属 93.7% ( 148/ 158) 92.1% ( 174/ 189) 肺 炎 球 菌 98.3% ( 170/ 173) 98.5% ( 131/ 133) グラム 陰 性 菌 94.6% ( 2,223/ 2,349) 94.5% ( 1,793/ 1,898) アシネトバクター 属 100.0% ( 10/ 10) 100.0% ( 14/ 14) インフルエンザ 菌 98.5% ( 134/ 136) 98.1% ( 106/ 108) エンテロバクター 属 94.4% ( 34/ 36) 95.0% ( 38/ 40) カンピロバクター 属 96.4% ( 27/ 28) 100.0% ( 16/ 16) クレブシエラ 属 98.6% ( 143/ 145) 98.6% ( 145/ 147) サルモネラ 属 91.7% ( 11/ 12) 90.9% ( 10/ 11) シトロバクター 属 93.5% ( 58/ 62) 94.1% ( 48/ 51) セラチア 属 96.2% ( 25/ 26) 92.3% ( 24/ 26) パラチフス 菌 100.0% ( 1/ 1) 100.0% ( 1/ 1) プロテウス 属 100.0% ( 60/ 60) 98.5% ( 65/ 66) プロビデンシア 属 75.0% ( 3/ 4) 85.7% ( 6/ 7) モラクセラ(ブランハメラ) カタラーリス 95.5% ( 42/ 44) 97.5% ( 39/ 40) モルガネラ モルガニー 90.9% ( 10/ 11) 91.7% ( 11/ 12) 大 腸 菌 95.4% ( 1,521/ 1,594) 95.7% ( 1,146/ 1,198) 緑 膿 菌 85.8% ( 103/ 120) 79.6% ( 86/ 108) 呼 吸 器 感 染 症 由 来 株 86.4% ( 38/ 44) 69.7% ( 23/ 33) 尿 路 感 染 症 由 来 株 81.0% ( 34/ 42) 81.8% ( 27/ 33) その 他 91.2% ( 31/ 34) 85.7% ( 36/ 42) 淋 菌 68.3% ( 41/ 60) 71.7% ( 38/ 53) 嫌 気 性 菌 100.0% ( 9/ 9) 100.0% ( 15/ 15) ペプトストレプトコッカス 属 100.0% ( 9/ 9) 100.0% ( 15/ 15) 非 定 型 菌 92.4% ( 97/ 105) 95.5% ( 84/ 88) レジオネラ 属 100.0% ( 4/ 4) 100.0% ( 2/ 2) トラコーマクラミジア(クラミジア トラコマティス) 92.1% ( 93/ 101) 95.3% ( 82/ 86) 2 製 造 販 売 後 臨 床 試 験 ( 市 販 後 臨 床 試 験 ) a. クラミジア 性 子 宮 頸 管 炎 及 び 子 宮 内 感 染 に 対 するレボフロキサシン 500mg 1 日 1 回 投 与 の 有 効 性 安 全 性 の 検 討 本 剤 のクラミジア 性 子 宮 頸 管 炎 及 び 子 宮 内 感 染 に 対 する 有 効 性 及 び 安 全 性 を 検 討 した 本 剤 の 用 法 用 量 は 1 回 500mg 1 日 1 回 7 日 間 経 口 投 与 とした クラミジア 性 子 宮 頸 管 炎 における 治 癒 判 定 時 ( 投 与 終 了 14~21 日 後 )の 微 生 物 学 的 効 果 は 94.4%(17/18)であり 臨 床 効 果 は 100%(16/16)であ った 子 宮 内 感 染 では 投 与 終 了 時 の 臨 床 効 果 は 94.7%(18/19) 微 生 物 学 的 効 果 は 68.8%(11/16) であった 副 作 用 の 発 現 は 43 例 中 9 例 (20.9%)に 認 められ その 内 訳 はγ-GTP 増 加 及 び 尿 中 ブ ドウ 糖 陽 性 がそれぞれ 2 例 に 発 現 した 以 外 はすべて 1 例 のみの 発 現 であった 副 作 用 の 重 症 度 は いずれも 軽 度 あるいは 中 等 度 であった 以 上 の 成 績 より 本 剤 1 回 500mg 1 日 1 回 投 与 はクラミジア 性 子 宮 頸 管 炎 及 び 子 宮 内 感 染 の 治 療 に 有 用 な 薬 剤 であることが 確 認 された 23) 三 鴨 廣 繁 ほか:Jpn J Antibiot 2011;64(4):217-228 b. 成 人 急 性 咽 頭 扁 桃 炎 に 対 するレボフロキサシン 500mg 1 日 1 回 投 与 の 有 用 性 の 検 討 急 性 咽 頭 扁 桃 炎 の 成 人 患 者 に 本 剤 500mg 1 日 1 回 投 与 し 疾 患 重 症 度 及 び 局 所 所 見 臨 床 的 症 状 より 本 剤 の 有 効 性 を 検 討 した 投 与 終 了 7 日 後 の 臨 床 効 果 ( 治 癒 率 )は 95.0%(19/20) 投 与 終 了 中 止 時 の 細 菌 学 的 効 果 ( 陰 性 化 率 )は 100%(7/7)であった 有 害 事 象 はすべて 軽 度 ~ 中 等 度 で 28.6%(6/21)に 発 現 した 副 作 用 は 4.8%(1/21)に 認 められた 結 果 として 本 剤 500mg 1 日 1 回 投 与 は 口 蓋 の 扁 桃 組 織 に 良 好 に 移 行 し 急 性 咽 頭 扁 桃 炎 に 対 し -25-
Ⅴ. 治 療 に 関 する 項 目 て 有 効 であった スコアリングシステムによる 評 価 の 導 入 は 本 剤 500mg 1 日 1 回 投 与 の 有 効 性 を 定 量 的 視 覚 的 に 表 現 でき 有 用 であった なお 口 蓋 扁 桃 組 織 への 移 行 については Ⅶ.4.(5)その 他 の 組 織 への 移 行 性 参 照 24) 山 中 昇 ほか: 耳 鼻 咽 喉 科 臨 床 2011;104(9):657-666 c. 成 人 急 性 中 耳 炎 及 び 急 性 鼻 副 鼻 腔 炎 に 対 するレボフロキサシン 500mg 1 日 1 回 投 与 の 有 用 性 の 検 討 急 性 中 耳 炎 急 性 鼻 副 鼻 腔 炎 の 成 人 患 者 に 本 剤 500mg 1 日 1 回 投 与 し 上 顎 洞 粘 膜 内 への 移 行 性 の 検 討 及 び 本 剤 の 有 効 性 を 検 討 した 投 与 終 了 7 日 後 の 臨 床 効 果 ( 治 癒 率 )は 急 性 中 耳 炎 で 100% (12/12) 慢 性 中 耳 炎 の 急 性 増 悪 で 100%(1/1) 急 性 鼻 副 鼻 腔 炎 で 85.1%(63/74) 慢 性 鼻 副 鼻 腔 炎 の 急 性 増 悪 で 90.9%(10/11)であった 投 与 終 了 中 止 時 の 細 菌 学 的 効 果 ( 陰 性 化 率 )は 急 性 中 耳 炎 で 100%( 4/4) 急 性 鼻 副 鼻 腔 炎 で 94.9%( 37/39) 慢 性 鼻 副 鼻 腔 炎 の 急 性 増 悪 で 100% (3/3)であった 有 害 事 象 はすべて 軽 度 ~ 中 等 度 で 33.6%(38/113)に 発 現 した 副 作 用 は 22.1% (25/113)に 認 められた 結 果 として 本 剤 500mg 1 日 1 回 投 与 は 上 顎 洞 粘 膜 組 織 に 良 好 に 移 行 し 急 性 中 耳 炎 急 性 鼻 副 鼻 腔 炎 に 対 して 有 効 であった スコアリングシステムによる 評 価 の 導 入 は 本 剤 500mg 1 日 1 回 投 与 の 有 効 性 を 定 量 的 視 覚 的 に 表 現 でき 有 用 であった なお 上 顎 洞 粘 膜 組 織 への 移 行 については Ⅶ.4.(5)その 他 の 組 織 への 移 行 性 参 照 25) 山 中 昇 ほか: 耳 鼻 咽 喉 科 臨 床 2011;104(8):591-605 d. レボフロキサシン 500mg 1 日 1 回 投 与 の 尿 路 性 器 感 染 症 に 対 する 臨 床 効 果 と 前 立 腺 組 織 移 行 性 本 剤 500mg 1 日 1 回 投 与 の 尿 路 性 器 感 染 症 に 対 する 有 効 性 及 び 安 全 性 本 剤 500mg 単 回 投 与 時 の 前 立 腺 組 織 への 移 行 性 を それぞれ 製 造 販 売 後 臨 床 試 験 にて 検 討 した 尿 路 性 器 感 染 症 の 臨 床 試 験 で は 急 性 単 純 性 膀 胱 炎 複 雑 性 膀 胱 炎 非 淋 菌 性 尿 道 炎 (クラミジア トラコマティス 性 ) 急 性 細 菌 性 前 立 腺 炎 及 び 急 性 精 巣 上 体 炎 ( 細 菌 性 及 びクラミジア トラコマティス 性 )を 対 象 に 本 剤 500mg を 1 日 1 回 投 与 した 投 与 期 間 は 必 要 に 応 じて 3 日 間 7 日 間 又 は 14 日 間 とした 有 効 性 の 評 価 は 尿 路 性 器 感 染 症 に 関 する 臨 床 試 験 実 施 のためのガイドライン- 第 1 版 に 準 拠 した 尿 路 性 器 感 染 症 の 臨 床 試 験 では 主 要 評 価 項 目 は 投 与 終 了 5~9 日 後 ( 細 菌 性 ) 又 は 投 与 終 了 2~4 週 後 (クラミジア トラコマティス 性 )の 細 菌 学 的 効 果 の 有 効 率 とした 各 疾 患 の 有 効 率 は 急 性 単 純 性 膀 胱 炎 で 97.4%(37/38) 複 雑 性 膀 胱 炎 で 82.9%(29/35) 非 淋 菌 性 尿 道 炎 で 84.8% (28/33)であり 急 性 細 菌 性 前 立 腺 炎 は 2 例 中 2 例 が 有 効 急 性 精 巣 上 体 炎 は 5 例 中 4 例 (クラミ ジア トラコマティス 性 の 1 例 は 有 効 )が 有 効 であった 副 作 用 の 発 現 率 は 14.2%(20/141)であ り 重 篤 又 は 重 度 な 副 作 用 は 認 めなかった 以 上 より 本 剤 500mg 1 日 1 回 投 与 は 尿 路 性 器 感 染 症 に 対 し 十 分 な 治 療 効 果 を 示 し 前 立 腺 組 織 への 移 行 性 も 良 好 であることが 示 唆 された なお 前 立 腺 組 織 への 移 行 については Ⅶ.4.(5)その 他 の 組 織 への 移 行 性 参 照 26) 安 田 満 ほか: 日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 2011;59(6):585-596 -26-