各 論
高齢者における生活習慣病の疫学 久山町研究から 九州大学大学院医学研究院環境医学分野教授清原裕 はじめに わが国では 総人口に占める65 歳以上人口の割合 すなわち高齢化率が1960 年の5.7% から2010 年の23.1% へとこの50 年間で大幅に増大し 現在国民の5 人に1 人が65 歳以上という超高齢社会を迎えている 今後もさらに高齢化率の上昇傾向が続くことが見込まれている このように高齢者が急増する中で 加齢に伴い増加する疾病を予防し 高齢者の生活の質 (QOL) を保ち 健康長寿を全うさせることが重要な課題となっている 心血管病や認知症は加齢と密接に関連し死亡リスクの高い疾患であるが ひとたび発症すると死を免れても後遺症により日常生活動作 (ADL) を障害して寝たきりを増やしQOLを著しく低下させるため 健康長寿を損なう大きな要 因となっている 近年の食生活の欧米化や運動不足の蔓延など日本人の生活習慣が大きく変貌し それが心血管病や認知症およびその危険因子にも大きく影響を与えている可能性が高い したがって 地域高齢者におけるこれら疾患の現状を把握しそれを予防につなぐことは わが国における疾病対策上の重要な課題といえよう そこで本稿では 福岡県久山町の一般住民を対象に長年にわたり継続している生活習慣病の疫学調査 ( 久山町研究 ) の成績をもとに 心血管病および認知症とその危険因子の動向について概説し 最近の一般住民におけるその実態を明らかにする 1. 久山町研究とは 久山町は 福岡市の東に隣接する人口約 8,000 人の比較的小さな町である 町住民の プロフィール Yutaka Kiyohara 最終学歴 1976 年ソビエト連邦ロストフ国立医科大学卒主な職歴 1978 年九州大学医学部第二内科入局 1983 年九州歯科大学内科講師 1988 年九州大学医学部第二内科助手 1996 年九州大学医学部附属病院第二内科講師 2006 年九州大学大学院医学研究院環境医学分野教授現在に至る専門分野脳卒中 虚血性心疾患 認知症などの生活習慣病の疫学研究 25
表 1 高齢者における心血管病危険因子の時代的推移久山町 4 集団の断面調査 65 歳以上 年齢 職業構成は 1961 年の調査開始時点から現在に至るまで日本全国のそれとほとんど変わりない また 住民の栄養摂取状況も国民健康 栄養調査の成績とよく一致している つまり 久山町住民は日本人の標準的なサンプル集団と考えられる 久山町研究では 1961 年 1974 年 1988 年 2002 年に行われた循環器健診を受診した40 歳以上の住民から 心血管病の既発症者を除いてそれぞれ第 1 集団 (1,618 人 ) 第 2 集団 (2,038 人 ) 第 3 集団 (2,637 人 ) 第 4 集団 (3,123 人 ) を設定し 脳卒中 虚血性心疾患の発症を主なエンドポイントとしてほぼ同じ方法で現在まで追跡している 1,2) いずれの集団も受診率が高く (78% 90%) 脱落例はほとんどいない( 追跡率 99 % 以上 ) また 1985 年 1992 年 1998 年 2005 年の計 4 回 65 歳以上の全住民を対象とした認知症の有病率調査も行った 3) 各調査の受診率はそれぞれ95%( 受診者 887 人 ) 97%(1,189 人 ) 99%(1,437 人 ) 92%(1,566 人 ) といずれも高かった 現在 この有病率調査を受診した者を全員追跡し 非認知症例からの認知症の発症率および危険因子を検討している この疫学調査はわが国で唯一の本格的な認知症のコホート研究である 2. 高齢者における心血管病危険因子の時代的推移 久山町の第 1 第 4 集団の健診成績から 65 歳以上の高齢者における心血管病危険因子の時代的変化を検討した 1 ) 高血圧心血管病の最も強力な危険因子といわれている高血圧を140/90mmHg 以上または降圧薬服用と定義してその頻度の時代的変化をみると 男性では1961 年から2002 年にかけて 60% 前後でほとんど変化なく 女性ではこの間 68% から59% へ有意に減少したものの大きな変化ではなかった ( 表 1) 一方 降圧薬服用者の割合は 1961 年では男性 5% 女性 3% と極めて低かったが 2002 年には男性 35% 女性 37% と高血圧者の半数以上に増加した その結果 高血圧者における血圧の平 26
均値は 男性では1961 年の168/90mmHgから2002 年の148/85mmHgに 女性ではそれぞれ165/87mmHgから150/83mmHgに有意に低下した つまり 高齢者における高血圧頻度は1960 年代から2000 年代にかけて大きな変化はみられなかったが 高血圧治療の普及により高血圧者の血圧レベルが着実に低下したと考えられる しかし 最近の集団でも収縮期血圧は140mmHgを超えており 血圧管理が十分に普及したとはいえないのが実状である 2 ) 代謝性疾患一方 高齢者における代謝性疾患の頻度の時代的変化をみると 糖尿病 impaired glucose tolerance(igt) impaired fasting glycemia(ifg) にほぼ対応する糖代謝異常は男女ともに1961 年から2002 年まで一貫して増加した ( 表 1) 特に1988 年と2002 年の調査では 大多数に75g 経口糖負荷試験を行って糖代謝異常の有無を正確に調べた結果 2002 年では男性の60% 女性の45% が糖代謝異常を有していた 高コレステロール血症 ( 総コレステロール 220mg/dl) も男性では 1961 年の3% から1988 年の22% へ約 7 倍に増え その後 2002 年には22% と横ばい状態であった 女性の高コレステロール血症の頻度は男性より高いレベルで時代とともに増加し 2002 年には50% を超えた 肥満 (body mass index BMI 25.0kg/m 2 ) の頻度も1961 年の3% から2002 年には22% の約 7 倍になり 女性でも同様の変化が認められ2002 年には 26% となった 3 ) 喫煙 飲酒喫煙頻度は 1961 年の62% から2002 年の 27% に 女性ではそれぞれ17% から3% に大幅に低下した ( 表 1) 飲酒頻度は 男性で は1961 年の60% から1988 年の46% へ減少したが 2002 年には60% に再び上昇した 女性の飲酒頻度も1961 年の12% から1974 年の5% へ減少したが 2002 年では12% へ再上昇した 3. 年齢階級別にみた心血管病発症率の時代的推移 次に 久山町の第 1 第 3 集団をそれぞれ 12 年間追跡した成績をもとに 主な心血管病の発症率を年齢階級別に求めその時代的変化を比較 検討した その結果 脳梗塞発症率は 図 1 年齢階級別にみた心血管病発症率の 時代的推移 久山町 3 集団 追跡各 12 年 性調整 27
表 2 認知症の病型別有病率の経年変化久山町 4 集団 65 歳以上 いずれの集団でも加齢に伴い上昇したが 第 1 集団から第 3 集団にかけて時代とともに主に高齢層の発症率が著しく低下した ( 図 1) 2) 一方 脳出血発症率は 第 1 集団では70 歳代で最も高い山なりのパターンを呈していたが 第 2 集団の発症率は80 歳未満で大幅に減少し 80 歳以上では逆に上昇して 年齢と密接に関連するようになった この傾向は第 3 集団でも変りなかった 虚血性心疾患 ( 心筋梗塞発症または1 時間以内の心臓突然死 ) の発症率も 第 1 集団から第 3 集団にかけて時代とともに80 歳以上の高齢者の発症率が上昇傾向にあった つまり 最近の集団では 高齢者の脳出血と虚血性心疾患の発症率が上昇していることがうかがえる その原因として 動脈 硬化性疾患の中で最も頻度の高い脳梗塞が高血圧治療の普及に伴い減少したことにより 動脈硬化が比較的強い者が高齢まで生き延びて それがこの年齢層の脳出血と虚血性心疾患のリスクを増大させていることが示唆される 4. 高齢者における認知症有病率の時代的推移 わが国の地域高齢者 (65 歳以上 ) における認知症有病率の時代的推移を明らかにするために 久山町で行った4 回の認知症の有病率調査の成績を比較した 全認知症の粗有病率は 1985 年の6.7% から1992 年の5.7% に一旦減少した後に 1998 28
年の7.1% から2005 年の12.5% にかけて有意に上昇した ( 表 2) 3) つまり 最近の高齢者では8 人に1 人が認知症を有するといえる 性 年齢調整後の全認知症の有病率も同じ経過をたどり 時代とともに有意に増加した したがって 認知症有病率は人口の高齢化を超えて ( 年齢調整しても ) 上昇していると考えられる 病型別にみると 脳血管性認知症 (VaD) の粗有病率は1985 年 2.4 % 1992 年 1.9 % 1998 年 1.7% と減少傾向にあったが 2005 年には3.3% と上昇傾向に転じた 一方 アルツハイマー病 (AD) の粗有病率は1985 年の1.4 から2005 年の6.1にかけて時代とともに約 4 倍に増えた その他と病型不明を併せた認知症の有病率はVaDと同じパターンを呈していた つまり 1980 年代はVaDが多かったが 1990 年代後半からAD 優位に変化したことがうかがえる 年齢調整してもこの傾向に変わりはなかった 5. 高齢者高血圧とその合併症との関係 そこで 久山町の追跡調査の成績で高齢者高血圧が心血管病および認知症発症に及ぼす影響を検証した 1 ) 心血管病脳卒中および心筋梗塞の既発症者を除く60 歳以上の久山町住民 580 人を1961 年から1993 年まで32 年間追跡し 血圧レベルと心血管病発症の関係を検討した 性 年齢調整後の心血管病発症率を米国高血圧合同委員会第 6 次報告書 (JNC VI) の血圧分類別にみると 血圧レベルとともに発症率は上昇し ステージ1 高血圧症 ( 血圧 140-159/90-99mmHg) レベルより至適血圧との間に有意差を認めた 4) 年齢階級別にみると いずれの年齢階級でも血圧レベルが高いほど発症率は上昇し 60 歳代および70 歳代ではステージ1の高血圧レベルから有意差を認めたが 80 歳以上ではステージ3 高血圧 図 2 年齢および血圧レベル別にみた心血管病発症率 久山町第 1 集団 60 歳以上男女 580 名 追跡 32 年 性調整 29
症 ( 血圧 180/110mmHg 以上 ) でのみ発症率が有意に高かった ( 図 2) 多変量解析で他の危険因子を調整してもこの関係に変わりはなかった つまり 高齢者でも血圧レベルと心血管病の間に密接な関係があり 心血管病の予防には血圧を十分に管理する必要があるといえる 2 ) 認知症久山町における前向きコホート研究の成績より 老年期および中年期血圧レベルと老年期の認知症発症との関係を検討した 1988 年に設定した久山町の第 3 集団のうち 65-79 歳の対象者 668 人を追跡開始時 ( 老年期 ) の血圧レベル ( 米国高血圧合同委員会の第 7 次報告書 JNC Ⅶ) で分けて17 年間追跡し VaDおよびAD 発症の相対危険を求めた 相対危険は 多変量解析で性 年齢 学歴 降 圧薬服用 糖尿病 血清総コレステロール BMI 慢性腎臓病 脳卒中既往歴 喫煙 飲酒を調整して算出した その結果 VaD 発症の相対危険は老年期血圧レベルの上昇とともに高くなり 正常血圧 (<120/80 mmhg) に比べステージ1 高血圧症 (140-159/90-99 mmhg) 以上の血圧レベルで有意差を認めた ( 図 3) 5) また この集団が15 年前の健診を受診した際の血圧値を用いて中年期血圧レベルと老年期における認知症発症の関係を検討しても同様の結果であった しかし 中年期および老年期の血圧レベルとAD 発症との間に明らかな関連はみられなかった 以上より 老年期のみならず中年期の高血圧も老年期におけるVaD 発症の危険因子であり 中年期からの厳格な高血圧管理が老年期のVaD 発症の予防に極めて重要であるこ 図 3 老年期および中年期血圧レベル別にみた認知症発症の相対危険 ( 多変量調整 ) 老年期 :1988-2005 年 久山町男女 668 人 65-79 歳 中年期 :1973-2005 年 534 人調整因子 : 性 年齢 学歴 降圧薬服用 糖尿病 血清総コレステロール BMI 慢性腎臓病 脳卒中既往歴 喫煙 飲酒 30
とが明らかである 6. 高齢者の代謝性疾患とその合併症との関係 1 ) メタボリックシンドロームと心血管病 レステロール 心電図異常 蛋白尿 喫煙 飲酒 運動を調整した多変量解析において MetSは女性の脳梗塞のリスクを1.9 倍 虚血性心疾患のリスクを3.1 倍有意に上昇させた ( 図 4 ) 男性では M e t S の例数が少ないことも 久山町第 3 集団の追跡調査では わが国であり 明らかな関係は認められなかった すな急増している肥満 6) 脂質異常症 7) 糖尿わち 現代人では MetSはとくに女性の高齢病 8) は脳梗塞および虚血性心疾患の重要な者において心血管病の重要な危険因子といえる 危険因子であった 一方 近年これら代謝性 2 ) 糖代謝異常と認知症疾患の集積状態であるメタボリックシンド海外の疫学調査で糖尿病と認知症の関係がローム (MetS) が心血管病の危険因子とし注目されるようになった そこで久山町第 3 て注目されている そこで この集団のうち集団のうち 追跡開始時の健診で75g 経口糖心血管病の既往歴がなく 腹囲測定と空腹時負荷試験を受けた60 歳以上の対象者 1,017 人採血が可能であった60 歳以上の高齢者 1,005 を15 年間追跡した成績でこの問題を検討した 人を14 年間追跡した調査成績より 高齢者の追跡開始時の耐糖能レベル別に性 年齢調 MetSが心血管病に与える影響を検討した 整した認知症発症率をみると 耐糖能レベルここでは わが国のMetSの診断基準のうち の悪化とともにVaDおよびADの発症率は上腹囲基準を国際糖尿病連合が日本人を含むア昇し VaD 発症率はすでにIGTのレベルから ジア人向けに提唱している男性 90cm 以上 AD 発症率は糖尿病レベルで有意に高かった女性 80cm 以上で置き換えた修正診断基準を ( 図 5) 9) 多変量解析で年齢 性 学歴 用いた その成績によれば 年齢 血清総コ高血圧 脳卒中既往歴 心電図異常 BMI 図 4 心血管病発症に対するメタボリックシンドロームの相対危険久山町第 3 集団 1,005 名 60 歳以上 1988-2002 年 多変量調整調整因子 : 年齢 血清コレステロール 心電図異常 蛋白尿 喫煙 飲酒 運動 31
図 5 表 3 耐糖能レベル別 (WHO 基準 ) にみた病型別認知症発症率久山町男女 1,017 人 60 歳以上 1988-2003 年 性 年齢調整血糖レベル別にみた認知症発症の相対危険久山町男女 1,017 人 60 歳以上 1988-2003 年 多変量調整 腹囲 / 腰囲比 血清総コレステロール 喫煙 飲酒 余暇時の運動を調整すると 糖尿病はとくにADとの関連が強かった ( 相対危険 2.1) それでは認知症の発症リスクはどの血糖レベルから上昇するのであろうか? この問題を検討するために 上記の集団を空腹時血糖値 32
(100 未満 100-109 110-125 126mg/dl 以上 ) と糖負荷後 2 時間血糖値 (120 未満 120-139 140-199 200mg/dl 以上 ) のレベルでそれぞれ4 群に分けて認知症発症の相対危険を他の危険因子を調整して求めた その結果 空腹時血糖レベルとVaDおよびAD 発症との間に明らかな関連は認めなかったが 糖負荷後 2 時間血糖レベルの上昇に伴いVaDおよびAD の発症リスクは直線的に増加し 糖負荷後 2 時間血糖レベル120mg/dl 未満の群に比べ VaDの発症リスクは200mg/dl 以上の糖尿病レベルで ADの発症リスクは140-199mg/dl のIGTレベルから有意に高かった ( 表 3) 9) 糖負荷後 2 時間血糖値は 食後高血糖によって引き起こされる酸化ストレスやインスリン抵抗性のよい指標であり動脈硬化と密接に関連することが知られているが VaDおよびAD 発症においても重要な役割を演じていることがうかがえる おわりに わが国では時代とともに高血圧治療が広く普及し それが脳卒中発症率 死亡率の低下に大きく寄与した しかし 現在でも未治療や不十分な治療下にある高血圧患者がまれではなく それが高齢者の心血管病のリスクを上昇させている また 日本人の生活習慣の欧米化によってMetSなどの代謝性疾患が急増し 高齢者の心血管病の危険因子として台頭している 久山町における認知症の疫学調査では 高血圧はVaD 発症の 糖尿病はVaD およびAD 発症の共通した危険因子であった 久山町では2000 年代に入りVaDおよびADの有病率が上昇しており 高齢者における糖代謝異常の増加がその要因である可能性が高い 高齢者の心血管病および認知症を今後さらに予防するには 高血圧の早期発見 治療をさらに徹底して行うとともに 増え続ける代謝性疾患 とくに糖尿病 / 高血糖を適切に管理することが重要な課題になったと考えられる 参考文献 1)Kubo M, Hata J, Doi Y, et al: Secular trends in the incidence and risk factors of ischemic stroke and its subtypes in the Japanese population. Circulation 2008; 118: 2672-2678. 2)Kubo M, Kiyohara Y, Kato I, et al: Trends in the incidence, mortality, and survival rate of cardiovascular disease in Japanese community: the Hisayama Study. Stroke 2003; 34: 2349-2354. 3)Sekita A, Ninomiya T, Tanizaki Y, et al: Trends in prevalence of Alzheimer's disease and vascular dementia in a Japanese community: the Hisayama Study. Acta Psychiatr Scand 2010; 122: 319-325. 4)Arima H, Tanizaki Y, Kiyohara Y, et al: Validity of the JNC Ⅳ recommendations for the management of hypertension in a general population of Japanese eldely: the Hisayama Study. Arch Intern Med 2003; 163: 361-366. 5)Ninomiya T, Ohara T, Hirakawa Y, et al: Midlife and late-life blood pressure and dementia in Japanese elderly: the Hisayama Study. Hypertension 2011; 58: 22-28. 6)Yonemoto K, Doi Y, Hata J, et al: Body mass index and stroke incidence in a Japanese community: the Hisayama Study. 33
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