6日赤 - PDF Free Download

第 49 回重松カンファレンス 2012.11.18 生体腎移植後に atypical HUS を再発し, 補体制御因子異常が疑われた 1 例名古屋第二赤十字病院腎臓病総合医療センター掛下幸太, 稲垣裕子, 原彩子, 村田実奈子, 山本貴之, 新城響, 辻田誠, 大塚康洋, 堀家敬司, 後藤憲彦, 稲熊大城, 渡井至彦, 武田朝美, 両角國男

症例 30 歳代女性既往歴 23 歳 : 第 1 子の妊娠経過中に妊娠高血圧あり ( 検尿異常なし ) 25 歳 : 第 2 子の妊娠経過は異常なし 26 歳 :Basedow 病 ( チアマゾールを 1 年間内服 ) 31 歳 : 扁桃炎病歴入院の約 2 ヵ月前にインフルエンザに罹患した. 入院の約 1 ヵ月前から微熱と下痢が持続し, 約 2 週間前から下腿浮腫および全身倦怠感が出現し入院 4 日前に近医を受診した. scr 2.46,Alb 2.6 g/dl を指摘され, 当センターに紹介となった. 家族歴祖父 : 透析 ( 原疾患不明 ) 現症血圧 195/113 mmhg 著明な下腿浮腫あり皮疹なし画像所見両腎の軽度腫大ありリンパ節腫大なし

初診時の検査所見尿尿定性 ph 蛋白潜血糖尿沈渣赤血球白血球硝子円柱顆粒円柱脂肪円柱蝋様円柱尿定性蛋白 5.5 (4+) (3+) (-) > 100 1-4 30-49 > 100 1 4 20 29 14.6 /HPF /HPF /FF /FF /FF /FF g/gcr 血液 WBC RBC Hb Hct Plts 8000 252 7.6 21.7 4.4 /μl 万 /μl g/dl % 万 /μl 生化学 TP Alb CK AST ALT AlP LD T- Bil BUN Cr UA TC HDL- C LDL- C TG Na Cl K Ca Pi CRP Haptoglobin g/dl g/dl IU/L IU/L IU/L IU/L IU/L meq/l meq/l meq/l 4.83 2.21 288 44 12 139 2203 1.74 74.5 7.08 8.82 317 52 204 201 140 112 4.4 8.0 5.2 1.39 10 凝固系 PT APTT Fbg FDP ADAMTS13 12.6 27.0 474 22.9 107 sec sec μg/ml % 免疫学 IgG IgA IgM C3 C4 CH50 ANA DNA (RIA) ds- DNA ss- DNA MPO- ANCA PR3- ANCA any- GBM Ab 便中 VT1/VT2 /ml 倍 IU/mL IU/mL AU/mL EU EU EU 595 207 64 125 44 46.8 40 2.0 <10 <10 <10 <10 <10 (-)

初回入院時の経過 mpsl pulse HD PEx PSL 50 mg 50 mg 40 mg 15 open RBx 内シャント設置 Hb (g/dl) Plts ( 10 4 /μl) scr () 10 5 0 24 18 12 6 0 scr 無尿 LDH Hb Plts 2696 3000-3 - 2-1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 近医受診当院入院 7 14 21 28 35 42 49 ( 病日 ) 2000 1000 0 LDH (IU/L)

原腎の腎生検所見 M- T 糸球体硬化糸球体細胞性半月体線維細胞性半月体 26個 12個 7個 3個

原腎の腎生検所見 PAS

原腎の腎生検所見 PAM

原腎の腎生検所見 PAS

原腎の腎生検所見 M- T

原腎の腎生検所見 IgA C1q IgG C3

原腎の腎生検所見

生体腎移植前の経過インフルエンザ発症後に,RPGN, ネフローゼ症候群,TMA 病態を来たし, 治療に反応せず末期腎不全に至った. 原腎の腎生検では, 係蹄壊死を伴った半月体形成および著明な内皮細胞障害, メサンギウム領域への IgA 沈着が認められた. 係蹄壊死および半月体形成には IgA 腎症が大きく関与していると考えられたが, 内皮細胞障害,TMA 病態を来たした原因は特定できなかった. 透析導入後は安定した経過であり,2 年 5 ヵ月後に実母 (60 歳代 ) をドナーとした生体腎移植術を施行する方針となった. 組織適合性検査 ABO 型 HLA 型 A B DR レシピエント A 型, Rh(+) 2, 24 44, 61 04, 13 ドナー ( 実母 ) A 型, Rh(+) 24, 26 44, 51 13, 14 一致 3 mismatch フローサイトクロスマッチ陽性

MMF PSL Basiliximab Tac mpsl pulse IVIG Rituximab 生体腎移植後の経過 CyA DFPP PEx PEx (ml/day) scr () Hb (g/dl) 6500 HD 18 12 6 0 0 scr LDH C3 () C4 () Hb 74 25 尿量 RTx 57 19 1322 67 20 827 105 27-14 - 7 0 7 14 21 28 35 42 49 63 18 LDH (IU/L) 900 1.54 600 300 0 (POD)

1hr Biopsy PAS

MMF PSL Basiliximab Tac mpsl pulse IVIG Rituximab 生体腎移植後の経過 CyA DFPP PEx PEx (ml/day) scr () Hb (g/dl) 6500 HD 18 12 6 0 0 scr LDH C3 () C4 () Hb 74 25 尿量 RTx 57 19 1322 被膜解放血腫除去術 RBx 67 20 827 105 27-14 - 7 0 7 14 21 28 35 42 49 63 18 LDH (IU/L) 900 1.54 600 300 0 (POD)

POD 2 の Episode Biopsy PAS

尿尿定性 ph 蛋白潜血糖尿沈渣赤血球白血球尿定性蛋白 6.0 (1+) (1+) (-) 10-19 1-4 1.58 0.82 /HPF /HPF g/gcr g/day 血液 WBC RBC Hb Hct Plts 8700 245 7.2 21.9 9.1 /μl 万 /μl g/dl % 万 /μl 生化学 TP Alb AST ALT AlP LD T- Bil D- Bil BUN Cr UA Na Cl K Ca Pi CRP Haptoglobin g/dl g/dl IU/L IU/L IU/L IU/L meq/l meq/l meq/l 6.52 3.72 23 16 156 827 1.08 0.03 26.0 2.17 6.33 138 103 3.1 8.8 2.1 <0.20 10 凝固系 PT APTT Fbg ADAMTS13 11.4 21.7 295.0 46.3 sec sec % 免疫学 IgG IgA IgM C3 C4 CH50 /ml 1642 78 26 105 27 46.8 POD 14 の検査所見

POD 15 の Episode Biopsy M- T 糸球体硬化糸球体半月体 9 個 0 個 0 個

POD 15 の Episode Biopsy PAS

POD 15 の Episode Biopsy PAM

POD 15 の Episode Biopsy PAS

POD 15 の Episode Biopsy M- T

POD 15 の Episode Biopsy IgA IgG IgM C1q C3 C4

C3 POD 15 の Episode Biopsy

POD 15のEpisode Biopsy

溶血試験溶血試験ヒツジ赤血球 (500 10 4 /μl) と患者血漿を Mg 2+ 存在下で混合し,37 で 30 分インキュベートさせた後に, 溶血を評価. 精製 CFH 添加試験ヒツジ赤血球 (500 10 4 /μl) と血漿 20μL に対して, 精製 factor H(CFH) を添加することで溶血が補正されるかどうかを評価. 414nm での吸光度 414nm での吸光度血漿 (μl) 精製 CFH(μg/mL) 患者 (Recipient) 父母 (Donor) 第 1 子第 2 子正常人血漿 (negayve control) 正常人血漿 + 抗 CFH 抗体 (posiyve control) CFH あるいは CFHR(CFH related protein) 領域の遺伝子異常の可能性 ( 奈良県立医科大学輸血部 )

遺伝子解析 Gene Protein Affected Main Effect Exon SNP MutaYon Genotype CFH Factor H No binding to endothelium 2 rs800292 GTA ATA Val62Ile hetero 7 rs1061147 GCA GCC Ala307Ala hetero 9 rs1061170 TAT CAT Tyr402His hetero 14 rs2230204 GTG GTA V564V hetero C3 Complement C3 Resistance to C3b inacyvayon 19 rs428453 GTG GTC V807V homo 21 rs423490 GCT GCC A915A homo 41 rs17030 CCC CCT P1632P hetero CFI Factor I Low level or low cofactor acyvity 6 rs2298749 TCG TCA Ser268Ser hetero 11 rs74817407 CGT CAT Arg406His hetero 13 rs551 C T 3 - UTR homo CFB Factor B C3 convertase stabilizayon 2 rs641153 CGG CAG Arg32Gln hetero 3 rs1048709 CGA CGG Arg150Arg hetero MCP Membrane cofactor protein No surface expression No polymorphisms THBD Thrombomodulin Reduced C3b inacyvayon No polymorphisms ( 国立循環器病研究センター )

本例のまとめ RPGN で発症,TMA 病態を合併し, 治療に反応せず末期腎不全に至った. 原腎の腎生検では, 係蹄壊死を伴った半月体形成および著明な内皮細胞傷害, メサンギウム領域への IgA 沈着が認められた. 係蹄壊死および半月体形成には IgA 腎症が大きく関与していると考えられたが, 内皮細胞傷害,TMA 病態を来たした原因はその時点では特定できなかった. 透析導入 2 年 5 ヵ月後に生体腎移植術を施行したが, 術後早期に TMA が再発した. 移植腎生検では内皮細胞傷害が主体で CNI による急性毒性を疑った. TMA の再発であり,Atypical HUS の可能性を考え, 原因検索したところ溶血試験で溶血の亢進が認められた. 父, 第 1 子, 第 2 子にも同様の異常が認められ, 補体制御因子の異常が考えられた.

参考スライド

AlternaYve pathway of complement ( N Engl J Med 2009; 361: 1676-87 )

補体制御異常によるTMAのメカニズム ( N Engl J Med 2009; 361: 1676-87 )

Regulator of complement acyvayon (RCA) gene cluster ( J Med Genet 2006; 43: 582 589 )

ahus の遺伝子異常 ( N Engl J Med 2009; 361: 1676-87 )

CFH の Y402H 多型は DDD で頻度が高い Aude Servais et al. Acquired and geneyc complement abnormaliyes play a criycal role in dense deposit disease and other C3 glomerulopathies. Kidney Interna5onal 2012; 82: 454-464

CFH の Y402H 多型は DDD で頻度が高い M A Abrera- Abeleda et al. VariaYons in the complement regulatory genes factor H (CFH) and factor H related 5 (CFHR5) are associated with membranoproliferayve glomerulonephriys type II (dense deposit disease). J Med Genet 2006; 43: 582-589

CFH の Y402H 多型は AMD( 加齢黄斑変性 ) で頻度が高い Y402H は CFH の反復配列 (short consensus repeats:scrs) の 7 番目にあり,C3b,CRP (C- reacyve protein), グリコサミノグリカン, ヘパリンとの結合部位に位置する. Y402H は膜接着能が低いため, 補体制御能が弱い. Jonathan L. Haines et al. Complement Factor H Variant Increases the Risk of Age- Related Macular DegeneraYon. Science 2005; 308: 419-421