第 回ひびき薬剤耐性菌シンポジウム June,, 門司赤煉瓦プレイス赤煉瓦交流館 E 尿路感染症の診断と治療 株式会社キューリン検査部 腎臓尿管膀胱 尿路感染症 腎盂から尿道口までの間に起こる感染症腎盂腎炎高熱を伴い発症 腎部痛膀胱炎下腹部痛 膀胱刺激症状などを伴う局所感染症大腸菌 腸球菌 緑膿菌 表皮ブドウ球菌その他腸内細菌科 ブドウ糖非発酵菌 尿路結核症フィラリア症前立腺炎大腸菌 淋菌精巣上体炎クラミジア インフルエンザ桿菌尿道炎淋菌 クラミジア マイコプラズマ ゲニタリウム 恥骨 海綿体 男性膀胱 尿道球腺精巣精巣上体 男女別下部尿路 輸精管 前立腺 直腸 精嚢 恥骨 膀胱 女性 子宮 直腸 村谷哲郎 精巣 尿道 前立腺 外尿道口 肛門 尿道は細く 直角に曲がっており ~cm 外尿道口 膣 肛門 尿道は太くまっすぐで~cm 単純性 : 尿路基礎疾患なし単純性膀胱炎単純性腎盂腎炎 非特異的尿路感染症の分類 糖尿病 免疫抑制状態 妊婦 男性 複雑性 : 尿流に影響を与える基礎疾患を有する 神経因性膀胱 前立腺肥大 憩室 奇形 結石 腫瘍 狭窄 カテーテル留置無症候性複雑性尿路感染症有症状複雑性尿路感染症 ( 発熱なし ) 有熱性複雑性腎盂腎炎尿路性敗血症 起炎菌の種類薬剤感受性投与期間抗菌薬の適応となるか 尿路感染症 ( 膀胱炎 腎盂腎炎 ) の診断 臨床症状 : 発熱 ( 度以上 ) 排尿痛 尿意切迫感 頻尿 下腹部痛 腰痛 排尿時不快感 下腹部不快感 残尿感など尿道炎 精巣上体炎 前立腺炎の否定 膿尿 : 尿沈渣 : コ /hpf ( 鏡検 ) 非遠心尿 : コ /mm ( 計算盤を用いた鏡検またはフローサイトメトリーを原理とする方法 ) 尿中細菌数 : 尿は本来無菌であるが 尿道には細菌が常在している したがって 採尿法は重要である 男性中間尿およびカテーテル尿 : cfu/ml 女性中間尿 : cfu/ml ただし 単純性尿路感染症の初期には 臨床症状が強くても 細菌数は少なく 鏡検はもちろん培養によっても検出されないこともある 通常 原尿を~µL 培養に用いるため cfu/ml 前後の細菌は捉えられない 初尿 VB ml 排尿後 尿道炎急性細菌性前立腺炎 Stamey 分尿法 (Meares and Stamey 法 ) 中間尿 VB ml 膀胱炎腎盂腎炎 EPS: expressed prostaticsecretion 前立腺マッサージ前立腺圧出液 EPS 慢性前立腺炎 マッサージ後の初尿 VB ml 男性の尿の取り方 尿の採り方について ( 男性の患者さんへ ) 受付で脱脂綿またはガーゼなどを受け取って下さい 手順 手をよく洗つて下さい ぺニスを出して下さい 包茎の人は包皮を反転させ亀頭を露出させて下さい ぺニスの先端を受け取つた脱脂綿またはガーゼなどでよく拭いて下さい 採尿コップをコップの内側に触れないように持つて, 出始めの尿を少し便器に排出した後, 続けて途中からの尿をコップに採って下さい 終わりの尿はコツプにとらず再び便器に排尿して下さい 注意事項 採尿コップの内側に触れたり落としたりした場合は新しいものと取り替えて下さい コップにふたがっいている場合は, 排尿後速やかにふたをして下さい 包皮の反転が困難な場合, あるいは尿道口の位置に異常がある場合は医師に申し出て下さい わからないことがあったら何でも聞いて下さい 中間尿採取法出始めの尿途中の尿終わりの尿 コップに採らないコップに採るコップに採らない UTI 薬効評価基準第 版暫定案より 女性尿の取り方 UTI 薬効評価基準第 版暫定案より 尿の取り方について ( 女性の患者さんへ ) 受付で脱脂綿またはガーゼなどを受け取って下さい 手順 手をよく洗って下さい 下ばき, パンティーを完全に脱いで下さい 両足をできるだけ大きく開いて下さい 片方の手で陰唇を開き, 採尿が終わるまでその状態を保って下さい 外陰部を受付で受け取った脱脂綿またはガーゼなどで拭いて下さい 尿の出口付近( 外尿道口 ) は特に拭いて下さい 採尿コップをコップの内側に触れないように持って, 出始めの尿を少し便器に排出した後, 続けて途中からの尿をコップに採って下さい 終わりの尿はコップにとらず便器に排尿して下さい 注意事項 病気の原因となっている細菌を特定するために重要なことですので 必ず守ってください できるだけ尿の出口を自分で確認して, 拭くときはゆっくり前から後ろへ拭いて下さい ( 往復はさせないで下さい ) 肥っている人や毛深い人は特に周囲もよく拭いて下さい 採尿コップの内側に触れたり, 採尿コップを落としたりした場合は新しいものと取り替えて下さい コップにふたがついている場合は, 排尿後速やかにふたをして下さい 尿路感染症における抗菌薬の初期選択の実際 臨床症状 ( 前立腺炎 精巣上体炎の否定 ) 発熱 ( 度以上 ) 排尿痛 尿意切迫感 頻尿 下腹部痛 腰痛 排尿時不快感 下腹部不快感 残尿感など尿中白血球 細菌数データ白血球 コ /hpf 以上 細菌数 + 以上細菌の鏡検データ桿菌 球菌の別 グラム陽性 陰性尿路基礎疾患の有無あり なし 不明抗菌剤アレルギー使用可能な薬剤を選択 ( キノロン ペニシリン セフェムなど ) 腎機能継続服用薬抗菌薬との併用注意薬 併用禁忌薬
尿中白血球数および尿中細菌数に関する各種検査法の比較 尿試験紙鏡検培養法 UFi 白血球ウロビリ潜血ビリルビンケトン体ブドウ糖蛋白質 ph 亜硝酸塩比重 尿試験紙 全自動尿中有形成分分析装置 赤血球白血球上皮細胞円柱細菌 計算盤法コバスライド G など 原尿, rpm ml c.f. µl 鏡検法 尿沈渣 9 9 マス 白血球数測定原理 エステラーゼ活性 フローサイトメトリー 尿沈. ml 倍濃縮 カバーガラス mm 倍で鏡検 視野平均 ( コ /hpf) で表す UFi WBC (/µl) 尿中白血球数.. + ++ +++ 尿試験紙 UFi 偽陰性 (/).% 尿試験紙陽性 UF 陰性 ( /) 株.% n= + + + + + 試験紙 + 定量培養 (log) Male (n=) E. coli 9 尿中細菌数 Female (n=) H. parainfluenzae 9 αstreptococci 9 ウリカルトウリカルト 定量培養 尿中細菌数 n= 9 UFi うち 検体は塗抹陽性 UFi (log CFU) 尿中細菌数 9 ー + グラム染色鏡検 定量培養 (log CFU) ー + グラム染色鏡検 定量培養法菌数 (CFU/ml) 発育せず 定量培養法と亜硝酸反応 株数 陽性株数 亜硝酸試験 Corynebacterium sp 塗抹陽性 GPR 塗抹陽性 GNR 陰性株数 9 9 菌種 定量培養陽性で亜硝酸試験紙陰性菌種 E. coli E. coli & or S. aureus K. pneumoniae K. pneumoniae & E. coli & K. pneumoniae E. cloacae C. freundii C. koseri & 菌種 S. marcescens & S. aureus P. aeruginosa M. morganii C. koseri & A. faecalis Myloides odoratus & M. morganii C βhemolytic streptococci C. albicans > 菌量 (CFU/ml) 別検体数
考察 試験紙による尿中白血球数は UF 陰性 尿試験紙陽性 (/).% 尿試験紙偽陰性.%(/) であった 定量培養検査 cfu/ml 以上で ウリカルト E 陰性は.%(/) であり 有用性は高いと考えられた UFi と定量培養検査と比較して UFi 尿中細菌数が高い傾向を示した UFi は塗抹鏡検との相関もよく 細菌陽性の有無の目安としての有用性は高いと考えられた 亜硝酸反応は 定量培養 cfu/ml 以下の検体では陰性となり cfu/ml 以上の検体の 9.%(/) で陽性となった 培養陰性 亜硝酸反応陽性を示した 検体は 塗抹陽性であり 今回の試験では真の偽陽性はないと考えられ 陽性の結果は有用性が高いと考えられた 尿路性器感染症に関する臨床試験実施のためのガイドライン UTI 薬効評価基準 ( 第 版暫定案 ) の改訂版日本化学療法学会 膿尿 : 膿尿の基準は疾患ごとに定める ただしその検査法は以下のいずれの方法を用いてもよい また今後これらの方法と同等あるいはさらに優れた検査法が開発された場合には この限りではない 尿沈渣鏡検法 ( ただし g min では不十分なので 遠心時間を延長することが望ましい ) 尿試験紙法 ( エステラーゼ活性測定を原理とするもの ) 非遠心尿を用いた計算盤法 ( コバスライド グリッド ) 非遠心尿を用いたフローサイトメトリー法を原理とした全自動尿中有形成分分析装置 ( シスメックス社 ; UF UF UFi UFi などと同等以上の機種 ) 尿路感染症患者に対する抗菌薬選択 単純性膀胱炎単純性腎盂腎炎無症候性複雑性尿路感染症症候性複雑性尿路感染症 ( 発熱なし ) 有熱性複雑性腎盂腎炎 尿路感染症患者の起炎菌の菌種別分離頻度 単純性尿路感染症複雑性尿路感染症 (n=) (n=9) GBS αstreptococci & Streptococcus Enterobacter C S. saprophyticus C S. epidermidis Enterococcus S. marcescens Proteus M. morganii Serratia marcescens NFGNR P. aeruginosa GBS αstreptococci C C S. saprophyticus Proteus S. marcescens M. morganii 単純性尿路感染症の起炎菌 Japan (n=) & Enterobacter France (n=) 9999 Streptococci the ratio of patients whose causative organisms were not detected / (9.%), Japan, / (%), France Goldstein et al:eur J Clin Microbiol Infect Dis (), 患者尿の初期培養結果 E. coli E. coli & M. morganii E. coli & S. marcescens E. coli & S. agalactiae K. pneumoniae G. vaginalis S. aureus S. saprophyticus the other staphylococci S. agalactiae the other streptococci No growth Total 9............. 9. microorganism isolated: GNR: GPC: Desirable Outcomes in Treatment of Acute Uncomplicated Cystitis の投与期間に関する検討 の投与期間に関する検討 Short term administration < SDT d Higher eradication rate > 9 9% Lower recurrence rate < % Lower adverse effects < % Infectious Diseases Society of America d / (9) / / () () d /9 (9) 9/ / () () Warren: Clin Infect Dis (999) / (9) 9/ () / () / (9) / () / (). SDT 9/ / / (9) () () / /9 / (99) () () d /9 (9) /9 () 9/ () Warren: Clin Infect Dis (999) or / (9) / () / ().
の投与期間に関する検討 合剤 日間投与の検討 βlactam 系薬剤の投与期間に関する検討 SDT 9/9 (9) / () 9/ () >d / (9) / () /9 (). d 9/ () 9/ () / () TMP/SMZ d / / 9/ () () ().. Pivmecillinam d / (9) / / () () Pivmecillinam 9/ /9 / (9) () (). SDT / () /9 () 9/ () Pipemidic acid d / (9) / () / (). Ofloxacin >d / (9) / () / () TMP/SMZ >d /9 (9) / (9) / () d /* () / (9) / () Cefadroxil d / () /** () / () TMP/SMZ d 9/* (9) /9** () / () *. **. Warren: Clin Infect Dis (999) Warren: Clin Infect Dis (999) Warren: Clin Infect Dis (999) における使用薬剤と投与期間 日間,, Ofloxacin 日間 合剤 日間 βlactam 日間 一部のキノロンでは単回も可 g 単回投与ただし トロメタモール塩のデータ本邦の製剤であるカルシウム塩の場合の最適な投与方法 投与期間は? 第三世代経口セフェムを用いて 再発予防効果まで検討した Study はほとんどなく 必要な投与期間は不明 日 or 日 or 日現在のところ cefadroxil( 第一世代 ) のデータより 日間投与を推奨 近年の臨床治験時に単純性膀胱炎を対象とした試験は組まれない の使用薬剤と投与期間 IDSA (999) & EAU () ) TMPSMZ d ) Fluoroquinolones d ) trometamol SDT ) Pivmecillinam ) Nitrofurantoin Japanese Association for Infectious Disease & Japanese Society of Chemotherapy () ) Fluoroquinolones d ) TMPSMZ d ) βlactams (Cephems) Resistant ratio (%) 単純性膀胱炎患者由来 E. coli に対する経口抗菌薬の感受性率の推移 Cefdinir : 99 (n=), : (n=) 単純性膀胱炎患者由来 E. coli の国別キノロン耐性率 Isolation frequency (%) Japan Korea Spain Portugal Luxenberg Belgium Swtzerland Germany Netherlands France Greece UK Finland Austria Canada Denmark Ireland Norway Sweden Resistant ratio (%) Resistant ratio of E. coli isolates to oral antimicrobials Ampicillin /sulbactam /clavulanate 9 Cefuroxime Cefteram Cefdinir Cefditoren Cotrimoxazole SJ Lee et al. Int J AA,, Vol. S Uncomplicated UTI Nitrofurantoin G. Kahlmeter. J Antimicrob Chemother,, Vol., 9 AMP /SBT /CVA CXM CFTM CDTR NIT Resistant ratio (%) Resistant ratio of grampositive bacteria to oral antimicrobials AMP /SBT /CVA CXM CFTM CDTR NIT S. saprophyticus, S. aureus, the other Staphylococcus S. agalactiae, Enterococcus faecalis Ampicillin /sulbactam /clavulanate Cefuroxime Cefteram Cefdinir Cefditoren Cotrimoxazole Nitrofurantoin
Resistant ratio (%) Resistant ratio of isolates from patients with uncomplicated UTI to oral antimicrobials AMP /SBT /CVA CXM CFTM CDTR NIT E. coli, M. morganii, S. marcescens, K. pneumoniae, K. oxytoca, Grampositive bacteria Ampicillin /sulbactam /clavulanate Cefuroxime Cefteram Cefditoren Cotrimoxazole Nitrofurantoin Susceptibility ratio (%).. 由来材料別 E. coli の感受性率 p=. p=. p=. p=. 9. 9. 9.9. 9.. Cefditoren 合剤 : 単純性膀胱炎患者尿 年 n= ; 健康成人女性便 年 n= 想定する起炎菌. Escherichia coli (>%). Staphylococcus saprophyticus. Proteus mirabilis,, Enterobacter,. Enterococcus faecalis 抗菌薬選択時には 感受性率だけでなく 抗菌薬ごとに再発防止を重視した投与量 投与期間を設定することが重要 第一選択薬フルオロキノロンは % 程度耐性菌が存在することを認識して使用する Cefditoren, の耐性率は % 未満 と の耐性率は低く有用性が期待される薬剤である 単純性腎盂腎炎 IDSA (999) 中等症 Oral fluoroquinolone days A single parenteral dose of CTRX, GM or fluoroquinolone 重症 Parenteral Fluoroquinolone Aminoglycoside ± ABPC Cephalosporin ± Aminoglycoside ABPC/BLI ± Aminoglycoside (Grampositive) improvement oral regimen Total duration: days 中等症 Oral fluoroquinolone 単純性腎盂腎炎 EAU () 重症 nd or rd Cephalosporin Aminoglycoside + BLI/penicillin (Grampositive) Aminoglycoside Improvement oral regimen 単純性腎盂腎炎日本 () 中等症以下 days Oral fluoroquinolone Oral or Parenteral Cephalosporin 中等症以上 Aminoglycoside BLI /penicillin(grampositive) nd or rd Cephalosporin Improvement oral regimen Total duration: days Switch therapy, Sequential therapy 最初から外来で OPAT:Outpatient Parenteral Antimicrobial Therapy Isepamicin mg Ceftriaxone g or g キノロン耐性株に注意が必要 複雑性尿路感染症 Isolation frequency of bacteria in complicated urinary tract infection Outpatient Inpatient Streptococcus & Enterobacter C GPC Fungi Enterococcus E.faecalis Proteus Enterococcus Serratia marcescens E.faecalis NFGNR P. aereuginosa & Enterobacter Serratia marcescens P. aereuginosa NFGNR Isolation frequency of bacteria in complicated urinary tract infection Without indwelling catheter Fungi & Enterobacter Streptococcus C With indwelling catheter GPC C Fungi Enterococcus Enterococcus E.faecalis Proteus E.faecalis Serratia marcescens NFGNR P. aereuginosa & Enterobacter Proteus P. aereuginosa NFGNR UOEH hospital, Japan UOEH hospital, Japan
Cumulative (%) E. coli に対する注射用 βlactam の抗菌力..... MIC (µg/ml) MEPM CPR CTRX AZT CAZ PIP/TAZ CEZ ABP/SBT T / (hr)......... Cumulative (%) E. coli に対する注射用 nonβlactam の抗菌力..... MIC (µg/ml) PZFX GM ISP AMK Cumulative (%).. に対する抗菌力 MIC (µg/ml) > IPM ABPC PAPM DRPM PIPC BIPM MEPM CPR T / (hr).9....9.... グラム陰性桿菌に対するおよび の耐性率 (%) CF EA EC KP SM CF EA EC KP SM CK EL KO PM PA CF:C. freundii CK:C. koseri EA:E. aerogenes EL:E. cloacae EC:E. coli KO:K. oxytoca KP:K. pneumoniae PM: SM:S. marcescens PA:P. aeruginosa :Intermediate (= μg/ml) :Resistant (> μg/ml) 尿路由来グラム陰性桿菌に対する感受性率 C. freundii C. koseri E. coli E. aerogenes E. cloacae K. pneumoniae K. oxytoca S. marcescens P. aeruginosa No. of isolates 9 9 ESBL.... IMP.. Isolation frequency (%) MEM r 9.. r.. 9... 9. 9..9. r... 9.. 9..9... r.. 9.. 9. 9. 9... JSGA, ESBL: extendedspectrum βlactamase, IMP: metalloβlactamase MEM: meropenem, : cefpodoxime, : levofloxacin, : cotrimoxazole 症候性複雑性尿路感染症 ( 無熱性 ) 想定する起炎菌. Escherichia coli. Enterococcus faecalis. Pseudomonas aeruginosa., Enterobacter,, Serratia. Enterococcus faecium. Staphylococcus 基礎疾患が是正されない限り 再発を含めた完全な治癒は望めない起炎菌は多岐にわたり 推定は難しいさらに 耐性株も多いため 分離培養および薬剤感受性測定は必須初期治療の後 薬剤感受性にしたがい 薬剤の変更を検討する無症候性の場合は 原則として抗菌薬は使用しない 第一選択薬 : ニューキノロンまたは第三世代経口セフェム 日間重症例では アミノグリコシドの単回投与も行う 有熱性複雑性腎盂腎炎 Pseudomonas aeruginosa Enterococcus faecalis Enterobacteriaceae NFGNR 起炎菌の推定は難しく また複数菌感染も多いため 抗緑膿菌作用を有し 腸球菌を含むグラム陽性菌にも活性を有する薬剤を選択する 鏡検により グラム陰性菌が明確な場合には モノバクタムや抗緑膿菌作用を有する注射用第三世代セフェム薬も選択される 第一選択薬 : カルバペネム系 ピペラシリン / タゾバクタム 第 世代セフェム注射薬 注射用キノロン 日間 ~ ( 解熱まで ) 解熱後は感受性試験結果にしたがい ニューキノロン 第三世代経口セフェム薬などをさらに~ 日間投与する 重症例では初期にアミノグリコシドを併用する