PMDA 科学委員会医薬品 バイオ製品合同専門部会話題提供 資料 2 がん個別化医療実現のための課題 国立がん研究センター 大津敦 203//5 PMDA
Driver gene 発見による希少 fraction での開発 ( 肺腺がん ) Approved and Potentially effective molecular targeting agents( 肺腺癌 ) KRAS unknown EGFR RET fusion * ROS fusion NRAS MAP2K AKT PIK3CA BRAF HER2 ALK fusions Vandetanib, Sorafenib, Cabozantinib Crizotinib Selumetinib Temsirolimus Vemurafenib Lapatinib Crizotinib Gefitinib, Erlotinib, Afatinib *Kohno T et al, Nature Medicine 8; 375-77, 202 2
Molecular profile-guided therapy: すでに治験段階では現実のもの genome pre-screening:lc IHC pre-screening:gc Comprehensive analysis for prescreening is necessary 3
RET 遺伝子融合を標的とした肺腺がん新規治療開発 RET 融合遺伝子の発見 (Kohno et al, Takeuchi et al, Lipson et al, Nat Med, 202) 肺腺がん試料 30 例 (NCC バイオバンク試料 ) の全 RNA シークエンシング 肺腺がんの 2% に存在 KIF5B RET 第 0 染色体逆位 チロシンキナーゼ RET 阻害剤 RET 陽性肺がん患者のスクリーニングのためのコンパニオン診断開発 4
EPOC 30:RET 融合遺伝子陽性の進行非小細胞肺癌に対する Vandetanib の第 II 相試験 ( 医師主導治験 :LURET 試験 ) 進行非小細胞肺癌 RET 融合遺伝子陽性 * 凍結組織 液性検体 :RT-PCR FFPE:FISH DNA シークエンス 20 歳以上 ECOG PS 0-2 レジメン以上の化学療法歴 研究代表者 : 国立がん研究センター東病院後藤功一 登録 Vandetanib 300 mg/day 日 回経口投与 28 日を コース肺癌の増悪または 毒性のため継続困難と考えられるまで投与 Primary endpoint : 奏効割合 Secondary endpoints :PFS OS 有害事象 治療完遂割合予定登録数 :7 例 ( 奏効割合期待値 70% 閾値 40% 検出力 80% を想定 ) 登録期間 :2 年 追跡期間 : 年治験実施施設 :5 施設国立がん研究センター東 中央病院 がん研有明病院 静岡がんセンター 兵庫がんセンター 九州がんセンター研究資金 : 平成 24 年度厚生労働科学研究費取得 非小細胞肺癌の約 %(ALK 融合陽性の約 /5) の頻度 500-2000 例のスクリーニングが必要! 5
RET 融合遺伝子陽性肺がんの全国ネットスクリーニング :LC-SCRUM-Japan 全国 20 施設による ALK/RET/ ROS スクリーニングネットワーク構築 PI: K Goto (NCCC-East) 9/0/203 kick off meeting in Tokyo 33 例 Another new agent studies for ROS, BRAF, EGFR- TKI resistant being planned using this system Accrual No 6
RET 陽性肺癌に対する新薬臨床試験 7
希少フラクション対象の開発試験数の急増による施設側の問題点 試験数の増加と 試験あたりの登録症例数の減少 = 多数のスクリーニング negative 症例 ( 発生業務量の増加 ) 施設内プレスクリーニング体制の必要性 =ABC study cancer encyclopedia 包括的な検査法の必要性 =NGS による包括的なゲノム解析法が急速に進歩 8
From single mutations to multiplex hotspot evaluations in multiple cancer genes Ion AmpliSeq Comprehensive Cancer Panel 0 OncoCarta TM Panel v30 FoundationOne TM Multiplex mutation analyses will broaden the personalized medicine 9
遺伝子変異検索と適切な治療選択の施設内基盤整備 登録症例数 200 50 00 50 40 例 胃がん 42 例大腸がん 22 例乳がん 7 例肝がん 2 例 ( 全 9がん種 ) AKT 阻害薬に著効した AKT 変異陽性内膜がん 0 202 203 204 エキスパートパネルによる Druggable 変異レポート 生検等の試料の解析に即した in house 変異検出アルゴリズム ciscall (ABC study & TOP-GEAR study) 0
国がん東での個別化治療体制 :ABC-study NCC-East ABC study In total, 6 mutations per sample (N=93) Samples Mean number of mutations Stomach 26 2 TP53 (8/26) Colorectal 8 26 KRAS (8/8) Lung 5 TP53 (6/) Breast 9 4 PIK3CA (7/9) Liver 8 8 CTNNB (5/8) Recurrently mutated genes except for silent mutations No No2 No3 STK (6/26) TP53 (7/8) EGFR (3/) TP53 (2/9) TP53 (3/8) Others 2 2 - - - PIK3CA (3/26) APC (7/8) PIK3CA (/) ERBB2 (/9) GNAS (/8) Bando H, et al: JSMO 203
00 000 000 000 000 000 000 000 000 000 000 00 000 000 000 NCC Oncopanel ver 2: coming soon 90 mutated gene and 0 fusion gene 9 0 2 3 4 5 6 7 8 9 20 2 22 23 24 25 26 27 28 29 30 3 32 33 34 35 36 37 38 39 40 4 42 43 44 45 46 47 48 49 50 5 52 53 54 55 56 57 58 59 60 6 62 63 64 65 66 67 68 69 70 7 72 73 74 75 76 77 78 79 80 8 82 83 84 85 86 87 88 89 90 F F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 F0 2 3 4 5 6 7 8 Gene ABL AKT AKT2 AKT3 ALK APC ARIDA ARID2 ATM AXIN BAP BARD BCL2L (BIM) BRAF BRCA BRCA2 CCND CDK4 CDKN2A CHEK2 CREBBP CTNNB CUL3 DDR2 EGFR ENO EP300 ERBB2 ERBB3 ERBB4 EZH2 FBXW7 FGFR FGFR2 FGFR3 FGFR4 FLT3 HRAS IDH IDH2 IGFR IGF2 IL7R JAK JAK2 JAK3 KEAP KIT KRAS MAP2K MAP2K4 MAP3K MAP3K4 MDM2 MET MTOR MYC MYCN NF NFE2L2 NOTCH NOTCH2 NOTCH3 NRAS NRG NT5C2 PALB2 PBRM PDGFRA PDGFRB PIK3CA PIK3R PTCH PTEN RAC RAC2 RAD5C RAF RB RET ROS SETD2 SMAD4 SMARCA4 SMO STAT3 STK TP53 TSC VHL ALK fusion RET fusion ROS fusion FGFR2 fusion FGFR3 fusion AKT3 fusion BRAF fusion RAF fusion Notch fusion NRG fusion Drug ABL inhibitor AKT inhibitor AKT inhibitor AKT inhibitor ALK inhibitor SRC inhibitor PARP inhibitor? SRC inhibitor PARP inhibitor? PARP inhibitor? TKI resistant BRAF inhibitor PARP inhibitor PARP inhibitor CDK4 inhibitor CHEK2 inhibitor HDAC inhibitor? SRC inhibitor DNA damaging agent? Dasatinib EGFR inhibitor Enolase inhibitor HDAC inhibitor? HER2 inhibitor ERBB inhibitor ERBB inhibitor EZH2 inhibitor FGFR inhibitor FGFR inhibitor FGFR inhibitor FGFR inhibitor FLT inhibitor MEK inhibitor? IDH inhibitor IDH inhibitor IGFR inhibitor IGFR inhibitor JAK-STAT inhibitor JAK inhibitor JAK inhibitor JAK inhibitor DNA damaging agent? KIT inhibitor EGFR Ab resistant MEK inhibitor? MEK inhibitor? MEK inhibitor? MEK inhibitor? MDM2 antagonist MET inhibitor mtor inhibitor Aurora B inhibitor? CDK2 inhibitor HSP90 inhibitor DNA damaging agent? γ-secretase inhibitor? γ-secretase inhibitor? γ-secretase inhibitor? MEK inhibitor? HER2 inhibitor Chemo-resistant PARP inhibitor? PDGFR inhibitor PDGFR inhibitor PI3K inhibitor PI3K inhibitor SMO antagonist mtor inhibitor? PARP inhibitor? RAF inhiitor RET inhibitor ALK inhibitor SMO antagonist JAK-STAT inhibitor mtor inhibitor? mtor inhibitor GLUT inhibitor ALK inhibitor RET inhibitor ALK inhibitor FGFR inhibitor FGFR inhibitor AKT inhibitor BRAF inhibitor RAF inhibitor γ-secretase inhibitor HER2 inhibitor Actionable Foundation One Ion cancer panel Lung ca Gastric ca Hepatocellular ca Renal cell ca (CC) Colorectal ca Breast ca Panc ca 000 Glioma Medulloblastoma Melanoma Ovarian ca (CC) Bladder TCC Prostate ca 000 Head and neck ca GIST Leukemia Lymphoma Mutation Amplification Deletion Fusion By Ichikawa H & Kohno T 2
Cost reduction of NGS analysis: $,000 genome achieved? MacConaill L, et al: J Clin Oncol, 203 3
個別化治療体制構築のための課題 NGS 解析技術の進歩によりパーソナルゲノムの時代が近づいている どこまでを施設内で実施すべきかの課題に直面 = 臨床に還元する検査データの validation をどこまで実施すべきか? ISO CAP CLIA 基準などに相当する検査基準の日本への適切な導入と保険償還システムの構築 ゲノム解析技術や各種病理診断法の進歩により 欧米のみならずアジアでも個別化医療が定着しつつある 検査法の validation や保険償還をどうするのか早急な体制構築が必要 (NGS コストも予想以上に下がり 急速に普及する可能性が高まっている ) Incidental finding の症例に対する遺伝相談対応カウンセラーなど人材の早急な養成も必要 4