Expression of enhancer of zeste homolog 2 correlates with survival outcome in patients with metastatic breast cancer: exploratory study using primary

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あまめこやぎ
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1 学位論文の要旨 Expression of enhancer of zeste homolog 2 correlates with survival outcome in patients with metastatic breast cancer: exploratory study using primary and paired metastatic lesions ( 転移性乳癌における EZH2 発現の臨床的意義 ) Hitoshi Inari 稲荷均 Department of Surgery Yokohama City University Graduate School of Medicine 横浜市立大学大学院医学研究科外科治療学 (Doctoral Supervisor: Munetaka Masuda) ( 指導教員 : 益田宗孝教授 )

2 Expression of enhancer of zeste homolog 2 correlates with survival outcome in patients with metastatic breast cancer: exploratory study using primary and paired metastatic lesions ( 転移性乳癌における EZH2 発現の臨床的意義 ) 背景と目的ヒストン修飾酵素 enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) は,polycomb repressive complex 2 の構成分子であり, ヒストン H3 の 27 番目のリジンをメチル化し他の転写因子と協調して, 癌抑制遺伝子発現を抑制する様々な癌腫で EZH2 が増殖能や, 浸潤能に関与することが示されている (Cao et al.,2002). 乳癌においては,EZH2 が原発巣の悪性度の指標となっていることや原発巣の EZH2 の発現が予後因子となること, および原発巣のサブタイプ別の EZH2 の発現に関して様々な報告 (Kleer et al.,2003, Holm et al., 2012,) があるが, 乳癌の転移巣における EZH2 発現を検討した報告は少ない. そこで, 我々は乳癌の転移巣における EZH2 の発現の臨床的意義を検討した. 方法対象は,1990 年から 2014 年までの間に, 神奈川県立がんセンターで原発巣手術後に転移再発巣を切除もしくは生検した転移再発乳癌症例 96 例とした. 各症例で原発巣および転移巣の EZH2,estrogen receptor (ER),progesterone receptor (PR),human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) および Ki-67 の発現を免疫染色で評価し, 同一症例の原発巣および転移巣における EZH2 の発現の比較および,EZH2 と他のバイオマーカーの発現の相関, EZH2 と臨床病理学的因子との相関, EZH2 発現と予後 ( 無再発生存期間, 原発巣術後生存期間, 再発後生存期間 ) との関係, 再発後生存期間における予後因子を解析した. 結果原発巣と転移巣における,EZH2 の発現の比較では, EZH2 は有意に転移巣で発現が増加していた (p<0.001).ezh2 と Ki-67 発現には原発巣, 転移巣とも相関を認めた (r=0.722 P<0.0001, r=0.685 P<0.0001). EZH2 発現と臨床病理学的因子の検討では, 原発巣の EZH2 発現は, 原発巣のリンパ節転移陽性例, 乳管癌症例, 原発巣 ER 陰性例, 原発巣 HER2 陽性例, 原発巣 Ki-67 高発現症例,2 年以内に再発した症例と相関しており, 転移巣の EZH2 発現は, 転移巣 Ki-67 高発現症例, 内臓及び軟部組織再発症例と相関していた. 原発巣の

3 EZH2 の発現は, 無再発生存期間および原発巣術後生存期間と有意に相関しており (P=0.001, P<0.001), 転移巣の EZH2 の発現は, 原発巣術後生存期間および再発後生存期間と有意に相関していた (P=0.005, P=0.014). 再発後生存期間の予後解析では, 原発巣の EZH2 の発現は関与していなかったが, 転移巣の EZH2 発現は, 独立した予後不良因子 (HR 2.047; 95% CI , P= 0.029) であった. 考察転移巣でのEZH2の発現状況を確認するため, 原発巣と転移巣での EZH2の発現を比較しその結果, 転移性乳癌において,EZH2 の発現が原発巣と比較して転移巣で増加することを示した. そのメカニズムについては十分に明らかにはなっていないが, これまでに二つの報告がある. 一つ目は,EGFR(epidermal growth factor receptor) ならびに, その下流の MAPK (Mitogen activated protein kinase) 経路の中の Elk-1 が EZH2 の発現を促進することが報告されている (Fujii et al.,2011). 二つ目は, 転移性乳癌では CDK4/6 (cyclin dependent kinase) やサイクリン D が高発現になっておりそれらの働きで RB(Retinoblastoma) タンパクがリン酸化を受けると E2F との結合能が失われ, その E2F が EZH2 発現亢進へと導くことが報告されている (Coe et al., 2013). 次に今回我々は,Cox 回帰モデルを用いて各臨床病理学的因子, ならびに原発巣, 転移巣の各バイオマーカーの発現と再発後の予後との関係を検討し, その結果, 転移巣の EZH2 が独立した予後不良因子になるということを示した. EZH2 により様々な癌抑制遺伝子が抑制されることで, 複数の細胞増殖経路が活性化されることは, 報告されており (Kazanets et al., 2016, Kim and Roberts, 2016), そのため転移性乳癌では転移巣の EZH2 の発現が独立した予後不良因子となることが考えられた. 結論転移巣の EZH2 発現は, 転移性乳癌の悪性度の指標として, また再発後の独立した予後不良因子として有用である可能性が示唆された.

4 引用文献 Cao R, Wang L, Wang H, Xia L, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Jones RS, Zhang Y. (2002), Role of histone H3 lysine 27 methylation in Polycomb-group silencing. Science. 2002; 298: Epub 2002 Sep 26. Coe BP, Thu KL, Aviel-Ronen S, Vucic EA, Gazdar AF, Lam S, Tsao MS, Lam WL.(2013), Genomic deregulation of the E2F/Rb pathway leads to activation of the oncogene EZH2 in small cell lung cancer. PLoS One. 8(8):e doi: /journal.pone ecollection Fujii S, Tokita K, Wada N, Ito K, Yamauchi C, Ito Y, Ochiai A. (2012), MEK ERK pathway regulates EZH2 overexpression in association with aggressive breast cancer subtypese Oncogene (2011) 30, Holm K, Grabau D, Lövgren K, Aradottir S, Gruvberger-Saal S, Howlin J, Saal LH, Ethier SP, Bendahl PO, Stål O, Malmström P, Fernö M, Rydén L, Hegardt C, Borg Å, Ringnér M. (2012), Global H3K27 trimethylation and EZH2 abundance in breast tumor subtypes. Mol Oncol. 6(5): doi: /j.molonc Epub 2012 Jun 20. Kazanets A, Shorstova T, Hilmi K, Marques M, Witcher M. (2016), Epigenetic silencing of tumor suppressor genes: Paradigms, puzzles, and potential. Biochim Biophys Acta 1865(2): doi: /j.bbcan Epub 2016 Apr 13. Kim KH, Roberts CW. (2016), Targeting EZH2 in cancer. Nat Med doi: /nm Kleer CG, Cao Q, Varambally S, Shen R, Ota I, Tomlins SA, Ghosh D, Sewalt RG, Otte AP, Hayes DF, Sabel MS, Livant D, Weiss SJ, Rubin MA, Chinnaiyan AM.(2003), EZH2 is a marker of aggressive breast cancer and promotes neoplastic transformation of breast epithelial cells. Proc Natl Acad Sci U S A, 100(20): Epub 2003 Sep 19.

5 論文目録 Ⅰ 主論文 : Expression of enhancer of zeste homolog 2 correlates with survival outcome in patients with metastatic breast cancer: exploratory study using primary and paired metastatic lesions Inari H, Suganuma N, Kawachi K, Yoshida T, Yamanaka T, Nakamura Y, Yoshihara M, Nakayama H, Yamanaka A, Masudo K, Oshima T, Yokose T, Rino Y, Shimizu S, Miyagi Y, Masuda M. BMC Cancer. 2017; 17(1):160. Ⅱ 副論文 : なし Ⅲ 参考論文 : 1. Clinicopathological and prognostic significance of Ki-67 immunohistochemical expression of distant metastatic lesions in patients with metastatic breast cancer. Inari H, Suganuma N, Kawachi K, Yoshida T, Yamanaka T, Nakamura Y, Yoshihara M, Nakayama H, Masudo K, Oshima T, Yokose T, Rino Y, Shimizu S, Miyagi Y, Masuda M. Breast Cancer. 2017; 24(6): A comparison of clinicopathological characteristics and long-term survival outcomes between symptomatic and screen-detected breast cancer in Japanese women. Inari H, Shimizu S, Suganuma N, Yoshida T, Nakayama H, Yamanaka T, Yamanaka A, Rino Y, Masuda M. Breast Cancer. 2017; 24(1):

博士の学位論文審査結果の要旨

博士の学位論文審査結果の要旨申請者氏名稲荷均横浜市立大学大学院医学研究科外科治療学審査員主査横浜市立大学大学院医学研究科教授矢尾正祐副査横浜市立大学大学院医学研究科講師成井一隆副査横浜市立大学大学院医学研究科講師仙石徹学位論文 : 転移性乳癌における EZH2 発現の臨床的意義 Expression of enhancer of zeste homolog 2 correlates