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まいかえんの
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1 臨床血液 54:10 第 75 回日本血液学会学術集会血栓 / 止血 / 血管 EL-41 プログレス非典型溶血性尿毒症症候群 (ahus) 藤村吉博 1, 吉田瑶子 1, 範新萍 2, 宮田敏行 2 Key words : Hemolytic uremic syndrome, Complement, Complement Regulatory factors, Eculizumab 緒言溶血性尿毒症症候群 hemolytic uremic syndrome (HUS) は細血管障害性溶血性貧血, 血小板減少, 急性腎障害を 3 主徴 (Triad) とする全身性重篤疾患で 1955 年にドイツの Gasser らによって最初に報告された 1) その後,1982 年の米国でのハンバーガー食中毒事件をきっかけに, 志賀毒素 (Shigatoxin, Stx) を産生する腸管出血性病原大腸菌 (Enterohemorrhagic Escherichia coli, EHEC)O157 による腸炎に合併して高頻度に HUS が発生することが示された最近では, 本邦及びドイツにおいて,O111 や O104 など O157 以外の Stx 産生 EHEC によって脳症併発などの重篤 HUS 例が多数報告されている一方, このような下痢に伴う [diarrhea, D(+)]HUS 以外に, 下痢を伴わない D(,)HUS が散発性あるいは家族性に発症することが早期から知られていたしかし, これら患者群の詳細な natural history 解析では非出血性下痢を伴うことは屢々あり,D(,)HUS という表現は適切ではなく, 最近は非典型溶血性尿毒症症候群 [atypical(a)]hus 2) と統一して呼ばれるようになったこれより, 本稿では ahus 研究の歴史的背景, 次に補体と補体調節因子の基本的役割を紹介し, その後, 本邦 ahus の診断と治療の現状を欧米のそれと対比しながら解説する歴史的背景 ahus の原因には諸説あったが, 同種腎移植後に HUS 再発が見られること, また限られてはいたが血漿交換療法に良く反応する症例もあったことから, 患者の 1 奈良県立医科大学輸血部 2 独立行政法人国立循環器病研究センター研究所分子病態部 HUS 発症には何らかの血漿因子が関与するものと推定されていた実際,aHUS 患者数名においては補体調節因子である complement Factor H(CFH) 蛋白量の著減 (5 10%) と, この疾患が劣性遺伝を示すことは 1981 年に Thompson & Winterborn 3) によって, また 1994 年には Pichette ら 4) によって報告されたしかしながら 1990 年,Roodhooft ら 5) は, ある一家系において, ahus 患者は CFH 蛋白量が 48% と略半減していたが, 母親は正常で, 父親は 34% と低下していたが無症状であったことより,CFH の量的低下は優性遺伝と考えられるが, 症状は必ずしもこれに一致しないことを報告したこの後,1998 年に Warwicker ら 6) は患者 DNA の多点連鎖解析にて CFH の遺伝子異常と疾患関連性を証明するというブレークスルーをなし得たこれ以降, 補体や補体関連因子に注目が集まり,complement(C)3 や CFH を含む様々な補体調節因子である complement factor B(CFB) や complement factor I(CFI), またその関連膜糖蛋白である membrane cofactor protein(mcp) や thrombomodulin(thbd) が ahus の原因となることが示されたより最近には diacylglycerol kinase e (DGKE) という血小板活性化に必須のアラキドン酸代謝経路シグナルを遮断する蛋白の遺伝子異常も ahus の原因となることが報告されている 7) 本邦での ahus 解析状況欧米での ahus 研究は上記のごとく,1998 年以降, 遺伝子解析を中心に大きな進展があり, その病態概念として補体活性化の制御不能が本疾患の根底をなし, それ故に治療には補体活性化の最終点に位置する C5 の活性化を阻害する分子標的療法が奏功することが示されたこれに対し, 本邦での ahus 研究は欧米からは大きく立ち遅れていたが,2011 年に信州大学の天野日高ら 8) により CFH missense 変異をヘテロ接合体で持つ 351(1897)

2 Table 1 本邦の非典型溶血性尿毒症症候群の診断基準2) 臨床血液

3 臨床血液 54:10 Fig. 1 Activation pathways of the complement system and their regulators(in red) (Noris & Remuzzi, ) ) ahus 症例が発見され, 本疾患に対する本邦研究者の認知度も急激に高まった奈良医大輸血部は 1998 年以降, 国立循環器病研究センターと共同で,ADAMTS13 解析を通じて本邦の血栓性微小血管障害症 (thrombotic microangiopathy, TMA) の患者診断と登録のコホート研究を行ってきたこの結果,2012 年末の時点で 1149 名の TMA 患者数を登録することになった ( 論文未発表 ) また,2013 年 2 月には本邦における ahus 診断ガイドラインが, 日本腎臓学会と日本小児科学会のホームページにて公表された本診断基準は, 徳島大学小児科の香美祥二委員長と東京大学腎臓内分泌内科の南学正臣先生を中心とした ahus 診断基準作成ワーキンググループの尽力のもとで作成された (Table 1) 2) この診断基準に照らすと, 我々のコホート研究の中で,2011 年迄は原因不詳の先天性 HUS というカテゴリーに属していた症例の殆どが ahus に該当することが判明し, 最終的に前記 TMA 患者中,55 名が先天性 ahus と分類されたまた, ADAMTS13 活性を遺伝性に欠く先天性血栓性血小板減少性紫斑病 (thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP) 別名,Upshaw-Schulman 症候群 (USS) も 49 名同定されたこれより, 前記コホート研究では本邦 TMA 患者中で 9.1%(104/1149) は先天性 TMA と分類された補体活性化とその調節機構補体系は個体の免疫機構構築に必須で,3 つの基本的経路を介して活性化されるこれらは古典経路 (classical pathway), レクチン経路 (lectin pathway), 第二経路 (alternative pathway) である (Fig. 1) 9) 古典経路では抗原抗体反応によって, またレクチン経路は血清中のマンノース結合レクチンが細菌膜表面のマンノースに結合することにより活性化が開始されるさらに第二経路では, 病原微生物上に C3 が結合することにより活性化される一方で, 自然界では C3 内のチオエステル結合の持続的加水分解が絶えず生じており,C3 が自動的に活性化されている状態にある即ち, これらいずれの経路を介しても, 最終的には C3 分解活性化反応が進行し, 細胞膜侵襲複合体である C5b-9(membrane attack complex, MAC) が形成される 1974 年以降,aHUS 患者では C3 低下が見られるが, C4 低下は見られないとの報告がなされた 10) また, 第二経路では活性化反応に C3 分解を伴うが他の経路とは異なり C4 分解は伴わないこれより ahus には第二経路の活性化が特異的に関与していることが予想された 11) 補体活性化第二経路(Fig. 1) では,C3 が加水分解反応により C3a と C3b に分解され反応が開始する C3 の分解によって生成した C3b は CFB と結合し, 続いて CFD により分解されることで C3bBb(C3 convertase) を形成する C3 convertase は C3 の分解を促進させ, 生じた C3b とさらに結合して C5 convertase (C3bBbC3b) を形成する C5 convertase は C5 を C5a と C5b に分解し, 生じた C5b が C6-C9 と複合体 (C5b- 9) を形成, 膜侵襲複合体として病原体膜に結合し, 溶 353(1899)

4 臨床血液 Fig. 2 Structure of complement factor H(CFH)and its gene mutations identified with ahus patients (modified from Kavanagh & Goodship, ) ) The figure demonstrates the 20 CCP modules of CFH. The glycosaminoglycan (GAG) and C3b binding sites of CFH are indicated on the diagram. Mutations in CFH reported in ahus are listed below the figure. 菌, 細胞膜融解を引き起こすまた, 第二経路で活性化された C3b はオプソニン効果を持ち, 抗体によるウイルス中和反応を増強する作用を持つ特に病原体に結合した C3b は貪食細胞による病原体の貪食と破壊を促進するまた C3a,C5a は好塩基球や肥満細胞からヒスタミンなどを放出させるアナフィラトキシンとして働く補体調節因子は補体活性化作用において, 活性化と非活性化 ( 制御 ) のいずれか一方の機能を持つものに大別される活性化因子として代表的なものは CFB,CFD, properdin であり, 制御因子としては CFI と CFH があるさらに細胞膜上の制御因子として MCP(CD46), decay accelerating factor(daf),thbd などが知られている ahus では, これら補体調節因子の中でも特に第二経路の補体制御因子の異常が数多く報告されているこれら補体制御因子は regulators of complement activation(rca)protein と呼ばれ, ヒトでは染色体 1q32 上に gene cluster を形成しているまた, これら因子は共通して complement control protein(ccp) と呼ばれる約 60 のアミノ酸からなる相同性の高いドメイン構造を持つ C3 ステップでの制御因子には CFH,C4 結合蛋白, 補体レセプター 1(CR1),MCP,DAF が含まれる ahus におけるこれら補体制御因子の異常は, 過剰な補体の活性化や補体による自身の細胞障害を引き起こすと考えられる CFH CFH は分子量 150kD の血漿糖蛋白質であり, 主に肝臓で産生されるこの分子は 20 個の CCP から構成され, 分子内に 3 ヶ所の C3b 結合ドメインと 2 ヶ所のグリコサミングリカン (GAG) 結合ドメインを持つ (Fig. 2) CFH は主に第二経路における制御因子として働き, 1)CFI による C3b 分解の補助,2)C3b への CFB の接着阻害,3)C3 convertase(c3bbb) の解離促進などの機能を持つ 12) これらの働きは N 末端側の CCP1-4 で行われ, この領域は制御ドメインと呼ばれる CFH はヘパラン硫酸プロテオグリカンなどを介して血管内皮細胞などに結合し, 補体による攻撃から自身の細胞を保護するといった極めて重要な役割を持つ細胞膜表面への結合は C 末端側の CCP19, 20 を介して行われることからこの領域は認識ドメインと呼ばれる最近の詳細な研究により,CCP19 は C3b に結合し,CCP20 はヘパラン硫酸プロテオグリカンに結合することが示された欧米で (1900)354

5 臨床血液 54:10 Table 2 Complement genetic abnormalities and frequency in patients with ahus modified from Noris et al Frequency Gene Protein Affected Overseas Japan n 30 Response to short term plasma therapy No identified mutation /30 2 patients had anti- FH autoantibody No data CFH Factor H /30 Rate of remission 60 CFHR1/3 CFHR1/ /30 Rate of remission plasma exchange combined with immunosuppression MCP MCP /30 No definitive indication for therapy CFI Factor I /30 Rate of remission CFB Factor B /30 Rate of remission 30 C3 C /30 Rate of remission THBD Thrombomodulin /30 Rate of remission patients were analyzed in National Cerebral and Cardiovascular Center. One patient had the mutation in CFH THBD. One patient had the mutation in C3 MCP. は ahus の 20 30%( 本邦では 10.0%) で CFH 遺伝子異常が存在することが示され 13, 14),aHUS における遺伝子異常の中で最も頻度が高いことが示された (Table 2) 報告された遺伝子異常は分子全体に認められるが, その約 60% が認識ドメインである CCP19,20 に集中しており (Fig. 2), この領域における遺伝子変異は細胞表面における補体の攻撃からの保護機構の破綻を引き起こすと考えられている本邦では CCP20 に R1215Q 変異のみが観察されている ahus 患者の 6 10%( 本邦では 13.3%) で CFH に対する自己抗体の存在が確認されている 15) CFH に対する自己抗体は IgG 型で, 遺伝子異常の好発部位と同じ C 末領域を認識し,C3b への結合を阻害することで, 補体の過剰な活性化を引き起こす近年,CFH に対する自己抗体生成の機序には CFH related(cfhr) 蛋白質 1 5 の遺伝子異常が深く関わっていることが明らかとなってきた自己抗体陽性患者では CFHR1 と CFHR3 の遺伝子が欠損していることが報告されている 16) これら CFHR 蛋白質の遺伝子は CFH と同様, 染色体 1q32 上に存在し,CFH と非常に類似した遺伝子配列を持つこのように CFH 抗体陽性で, かつ CFHR 遺伝子の欠損が見られる ahus 症例は DEAP(Deficiency of CFHR plasma protein and autoantibody-positive form)- HUS として近年注目されている 16) MCP MCP は膜結合型糖蛋白で,CFI の補助因子として同一細胞上の C3b や C4b を分解するが,CFH とは異なり C3 convertase の崩壊促進には関与しない MCP 遺伝子異常は欧米では ahus 患者の約 10 15%( 本邦では 13. 3%) と報告されている 17) MCP 遺伝子異常の患者では,CFH 異常など他の因子の異常に比べ, 比較的予後が良いことが知られているまた, 血漿治療の有無による予後の差はなく,90% 以上の症例で寛解が得られている 18) 腎移植後の再発率も低く, これは移植腎に十分な MCP が含まれているためと考えられる CFI CFI は分子量 88kD の血漿糖蛋白であり, 主に肝臓で合成される CFI は CFH や MCP,C4 結合蛋白などを補助因子として C3b や C4b を分解するセリンプロテアーゼである CFI 遺伝子異常は, 欧米では ahus 患者の 4 10%( 本邦では未発見 ) と報告されている 17, 19) Table 2 に示すように, 血漿交換などの治療に対する反応は悪く予後は不良である 355(1901)

6 臨床血液 Fig. 3 Structure of complement(c)3 and its gene mutations identified with ahus patients(from Noris et al ) ) The C3 mutations are spread all over the gene; however, a hot spot is evidenced in the thioester-containing domain (TED domain) with six independent mutations. THBD THBD は血管内皮細胞上に存在する膜蛋白で, 抗血栓, 抗炎症, 細胞保護作用を有する THBD は C3b と CFH に結合し,CFI を介した C3b 不活化を促進するまた,THBD に結合したトロンビンは血漿 thrombinactivatable fibrinolysis inhibitor(tafi) を活性化し, 生じた TAFIa は C3a,C5a を不活化する 2009 年に Delvaeye ら 20) により,THBD 遺伝子異常が ahus に関与していることが示された彼らは 152 例の ahus 患者の中で 7 例の患者において,6 種類の THBD 遺伝子変異を発見した欧米での頻度は約 5%( 本邦では 3. 3%) である THBD に遺伝子変異があると C3b 不活化能と TAFIa 形成能が減弱し, 結果として補体活性化を制御できず ahus が発症すると考えられている CFB と C3 ahus では機能獲得型 (gain-of-function) 異常として補体機能が過剰に活性化する症例も報告されているこれに相当するのが CFB と C3 の遺伝子異常である 21, 22) CFB 遺伝子異常は欧米では ahus の約 1 2%( 本邦 3. 3%) に認められる稀変異である変異 CFB は C3b へ過剰に結合し,C3 convertase を活性化することで C3b を過剰に産生させる C3 遺伝子変異は欧米では ahus 患者の 5 10% と比較的少ないと報告されているしかし本邦では C3 遺伝子変異は ahus 全体の 43.3% を占め, 欧米とはその頻度において大きな差異が確認されているしかもその種類は I1157T 変異が圧倒的に多い ( 後述 ) C3 変異患者 ( 例えば C3-I1157T) では変異 C3b の CFH や MCP への結合能が低下し,C3b 分解が減じるために ahus が発症すると説明されている (Fig. 3) DGKE DGKE は血管内皮細胞, 血小板, 腎 podocyte などの細胞質と膜の両方に存在する分子量 64kD の蛋白で, その作用は血小板活性化に必須であるアラキドン酸代謝経路のシグナル伝達を遮断する機能を持つ最近の米国の 7) 研究グループでの報告では, この DGKE 遺伝子異常による ahus 患者は常染色体性劣性遺伝形式を示し, いずれも ahus の初発は 1 才以下と early-onset の特徴を持つ症状は持続性高血圧, 血尿, 蛋白尿 ( 屢々ネフローゼ様 ) で, その後加齢と共に慢性腎不全に移行する本邦では未発見である本邦での ahus 診断 ahus 診断については,2011 年にフランスの Loirat & Fremeaux-Bacchi 23) により,Fig. 4 のようなアルゴリスムが提唱されたが, 本邦ではルーチン検査として行える C3 や C4 の定量を除いて,CFH,CFI, そして CFB を日常臨床の中で測定することは殆ど不可能であるまた MCP 発現量測定には生細胞とフローサイトメーター解析が必要で, この実施も容易ではないさらに, これら蛋白の定量が出来ても, それらが missense 変異であ (1902)356

7 臨床血液 54:10 Fig. 4 Complement system screening strategy in ahus(loirat & Fremeaux-Bacchi, ) ) る場合, 発現蛋白量は略正常である場合が多く, 確定診断にはやはり遺伝子解析が必須となる一方,2004 年に Sanchez ら 24) は羊赤血球と患者血清を用いた溶血アッセイを報告したが, その適応範囲と再現性についてはやや不明なところがあって, 前記アルゴリスムには組み入れられていなかった我々は最近,CFH 機能を完全阻害する抗 CFH マウスモノクロナール抗体の作成に成功したそしてこの抗体と, 患者血漿, 羊赤血球を用いた再現性のある定量的溶血アッセイの構築に成功した現在は, この溶血アッセイを含む ahus の蛋白レベル解析を当輸血部で, また補体や補体調節因子の遺伝子解析を国立循環器病研究センターで行っている Fig. 5 にその診断のフローチャートを示すこれに沿って, 具体的な解析内容について紹介するまず依頼者である各医療機関の主治医は患者の病歴とルーチン検査によって TMA 疑診患者から EHEC 関連の典型的 HUS[Shigatoxin-producing E. coli(stec) - HUS] を否定しておく (Step 1) その後, 原則的には患者とそのご家族に奈良医大輸血部のセカンドオピニオン外来を受診して頂くここで詳細な Natural history の聴取と同時にインフォームドコンセントを行い, その後 ahus 関連の蛋白遺伝子検査同意書にサインして頂く (Step 2) この後, 患者及びご家族のクエン酸血液 5ml を採取し, 遠心分離にて血漿と赤血球沈層に分離する必要に応じてこれらを,80 で凍結保存する被検クエン酸血漿については, まず,1 ADAMTS13 活性測定を行い,ADAMTS13 活性著減 (<5%) を示す定型的 TTP を除外する次に2 羊赤血球を用いた定量的溶血反応試験を行う溶血試験は前記 Sanchez らの方法で実施しているが, 被検血液は血清ではなく, クエン酸血漿を用いているこれは溶血反応では血清よりも血漿の方がより安定した結果が得られるためである実施は, 様々な量の患者血漿と一定量の羊赤血球を Mg 2+ 存在下で,37 で 30 分間孵置し, その後 EDTA で反応停止後, 生じた溶血程度を吸光度 414 nm で測定するというシンプルなものである通常, 正常人血漿では羊赤血球の溶血は殆ど起こらない本試験によって溶血亢進が見られた場合には,3 精製 CFH 添加による亢進溶血の補正試験を行う溶血が補正された場合には, 主として CFH 異常あるいは抗 CFH 自己抗体の存在を疑う従って, 必要に応じて,4 CFH 抗原量定量,5 抗 CFH 抗体検査 (ELISA 及び Western blot 法 ), そして6 CFHR1,3 抗原の半定量 (Western blot) を行う尚, 本試験において溶血亢進を認めない場合には,MCP や THBD 等の膜蛋白質である補体調節因子の異常を疑うまた, これまで解析を施行した限りでは C3 missese 変異 (I1157T 変異 ) では溶血亢進がないことを確認しているこの後, 国立循環器病研究センターで ahus 患者において 357(1903)

8 臨床血液 Fig. 5 奈良医大輸血部国立循環器病研究センター連携による ahus 診断フローチャート ahus 関連遺伝子解析を行う (Step 3) これらは既知の ahus 関連 6 因子 (CFH,CFI,MCP,CFB,C3,THBD) 全ての exon を含む部分の PCR 増幅と塩基配列解析を行い, また CFH 抗体陽性例では CFH/CFHR 領域の遺伝子欠損の有無を調べる MLPA 解析を実施している Fig. 6 に TMA における ahus の位置づけと溶血試験及び遺伝子解析の関連を示す前述したように溶血亢進が認められた患者では CFH 異常あるいは CFH 自己抗体陽性の症例が同定されているなお, これまでに CFH に異常が同定された症例は 3 例 (1 例は信州大で解析 ) であり ( 患者家族も含めると全部で 7 例 ), いずれも C 末領域の CFH-R1215Q 変異であった溶血亢進を示さなかった症例では,C3 や MCP の異常が同定されているが, 中でも C3 の異常が高頻度で同定されており,2 例の患者を除いて全て C3-I1157T 変異であったこれら患者解析の中間成績については, 昨年, 国立循環器病研究センターより報告を行った 25) 現在までの成績をまとめると, 約 30% の症例で溶血試験において異常を同定することができ, 約 70% 強の症例で ahus の原因と考えられる遺伝子変異が同定されているしかしながら症例によっては, 溶血試験のみが異常亢進を示した例があり, またその逆も存在していたことより, 現時点では蛋白レベルと遺伝子レベルの解析は互いに補完的であると考えられる即ち,aHUS 患者解析においては蛋白質と遺伝子の両面解析が必須であるしかし, これらを合わせても依然として ahus 全 Fig. 6 Differential diagnosis of ahus based on ADAMTS13 activity, hemolytic assay, and gene analyses on complement and its regulatory factors from STEC- HUS and TTP 体の約 30% は ahus である事の EBM をくっきりと示す事の出来ない症例があり, 今後の検討課題として残されている治療 1970 年代後半から ahus に対して血漿交換や血漿輸注などの血漿療法が導入され 26), 死亡率は 50% から 25% にまで低下はしたものの, 依然として予後不良の疾 (1904)358

9 臨床血液 54:10 患である ahus の治療ガイドラインによれば, ADAMTS13 活性測定を含めた鑑別診断を行い,aHUS と診断すれば 24 時間以内に血漿交換を行うべきとされている 27) CFH の量的異常の治療法として, 血漿輸注を早期に開始することで腎機能を維持することができるとの報告がある 28) 大多数の補体系機能異常症例では, 新鮮凍結血漿を用いた血漿交換が有効であるが, すべての症例で血漿交換を行う必要はない血漿交換を継続すると不応になる場合があり 29), その結果高度の腎不全となった場合, 腎移植単独の再発率は 80 90% と予後は不良である 28) 腎臓と肝臓の同時移植では長期予後が良いとの報告もあり 30), これは肝移植により正常な CFH の産生が行われるようになるためと考えられる一方,aHUS における血漿療法の効果は決して満足できるものではないこれは ahus 原因に膜蛋白由来のものが有ることも原因である近年 ahus に対する血漿療法に抵抗性を示す症例に対して期待されている治療薬が補体 C5 に対するモノクローナル抗体, エクリズマブ (eculizumab) であるエクリズマブは発作性夜間ヘモグロビン尿症 (PNH) の治療薬として 2007 年に欧米で, 本邦では 2010 年に承認されている近年エクリズマブの ahus に対する有用性が欧米の数多くの研究者により報告されるようになった 31) これを受けて, 米国では大規模な臨床治験が行われ,2011 年 9 月に ahus の治療薬として承認された 32) エクリズマブの作用機序は C5 に結合することにより C5a と C5b に分解されるのを阻害し,C5b-9 による細胞膜侵襲作用を抑制すると考えられているおわりに 2013 年初春に本邦 ahus の診断ガイドラインが完成したまたこれと略平行して, 奈良医大輸血部と国立循環器病研究センターの共同研究体制下に ahus 診断のアルゴリスムとその検査体制が確立されたこれにて, 解析例数は未だ少ないが, 欧米では CFH 遺伝子変異が最も多いのに対し, 本邦では C3 遺伝子変異が圧倒的に多いこと, また本邦の C3 と CFH 変異については患者の出身地に関わらずそれぞれ特定の missense 変異が多いことが判明した現在, 欧米で ahus の特異的治療薬として認可されているエクリズマブが, 本邦でも同患者に適用出来るようになれば, より適切な治療選択肢として患者の予後に大きな影響を与えるものと考えられる謝辞本研究の一部は, 文部科学省科学研究費補助金, 厚生労働省難治疾患克服研究事業補助金, そして武田科学特定研究助成費を用いて行われたここに謝辞を記す著者の COI(conflicts of interest) 開示 : 藤村吉博 ; 講演料 ( 旭化成ファーマ株式会社 ), 研究費助成金 ( アレクシオンファーマ ) 文 1)Gasser C, Gautier E, Steck A, Siebenmann RE, Oechslin R. Hemolytic-uremic syndrome: bilateral necrosis of the renal cortex in acute acquired hemolytic anemia. Schweiz Med Wochenschr. 1955; 85: ) 香美祥二, 岡田浩一, 要伸也, ほか. 非典型溶血性尿毒症症候群診断基準. 日腎会誌. 2013; 55: )Thompson RA, Winterborn MH. Hypocomplementaemia due to a genetic deficiency of b 1H globulin. Clin Exp Immunol. 1981; 46: )Pichette V, Querin S, Schurch W, Brun G, Lehner-Netsch G, Delâge JM. Familial hemolytic-uremic syndrome and homozygous factor H deficiency. Am J Kidney Dis. 1994; 24: )Roodhooft AM, McLean RH, Elst E, Van Acker KJ. Recurrent haemolytic uraemic syndrome and acquired hypomorphic variant of the third component of complement. Pediatr Nephrol. 1990; 4: )Warwicker P, Goodship TH, Donne RL, et al. Genetic studies into inherited and sporadic hemolytic uremic syndrome. Kidney Int. 1998; 53: )Lemaire M, Frémeaux-Bacchi V, Schaefer F, et al. Recessive mutations in DGKE cause atypical hemolytic-uremic syndrome. Nat Genet. 2013; 45: ) 天野芳郎, 日高義彦, 伊藤有香子, ほか. 補体制御因子 factor H の遺伝子変異を持つ非典型溶血性尿毒症症候群の 1 例. 日小児会誌. 2011; 115: )Noris M, Remuzzi G. Hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol. 2005; 16: )Stühlinger W, Kourilsky O, Kanfer A, Sraer JD. Letter: haemolytic-uraemic syndrome: evidence for intravascular C3 activation. Lancet. 1974; 2: )Noris M, Ruggenenti P, Perna A, et al. Hypocomplementemia discloses genetic predisposition to hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura: role of factor H abnormalities. Italian registry of familial and recurrent hemolytic uremic syndrome/thrombotic thrombocytopenic purpura. J Am Soc Nephrol. 1999; 10: )Kavanagh D, Goodship TH, Richards A, et al. Atypical haemolytic uraemic syndrome. Br Med Bull. 2006; 77-78: )Noris M, Remuzzi G. Atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med. 2009; 361: )Kavanagh D, Goodship T. Genetics and complement in atypical HUS. Pediatr Nephrol. 2010; 25: 献 359(1905)

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