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せとかすえたけ
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1 第 75 回日本血液学会学術集会骨髄系腫瘍 :CML/MPN/MDS EL-16 ガイドライン ( 標準治療 ) MDS 診療のガイド鈴木隆浩 Key words : Myelodysplastic syndrome, International prognosis scoring system (IPSS), IPSS-R, guideline はじめに骨髄異形成症候群 (MDS) は難治性の血球減少症を呈する骨髄不全症候群の一つであり,1 血球形態の異常,2 無効造血,3 急性白血病への進展を特徴とする疾患群であるそしてその本質は造血幹細胞レベルの変異によるクローン性増殖と考えられているつまり, MDS は腫瘍性疾患と理解されるものであり, 異常クローンの増加に従って次第に正常造血が抑制されていく MDS の異常クローンは分化障害を呈するため分化途中でアポトーシスを起こすものが多く ( 無効造血 ), 正常造血巣の減少とも相まって, 末梢血成熟血球は減少するまた, 最後まで分化できた血球においても細胞形態や機能に異常が認められることが多いしたがって, MDS では成熟血球の質量, 共に異常が存在することになり, これらの異常は骨髄不全徴候として顕在化する一方, クローンの増殖が著明になってくると芽球増加が目立つようになり, 正常造血は一層抑制され, 病態は白血病に近づいていくしたがって,MDS では異常クローンの性質に応じて血球減少や機能異常に伴う骨髄不全症状と, 芽球増加として現れる腫瘍性所見が様々な程度で認められることになり, 治療はこうした症例毎の病態の差異を考慮して選択される MDS の診断 MDS は慢性的な血球減少と血球異形成所見, 染色体異常, 芽球増加所見を総合的に評価して診断されるが, その中核をなすのは血球形態異常, つまり異形成所見であるしたがって芽球増加や一部の典型的な染色体異常自治医科大学医学部内科学講座血液学部門を持つ症例を除いて, 異形成が認められない症例は基本的に MDS とは診断できないしかし, 実際には診断者毎に異形成の判断が異なることも多く, 異形細胞が散見されるので MDS として矛盾しないなどの曖昧な表現で MDS と診断され診療が行われているケースもしばしば認められ, 診断の均一性を保つことが重要な課題となっている Table 1 に厚生労働省特発性造血障害に関 1) する調査研究班により提唱された MDS の診断基準を示すが, 本基準では形態学的異形成に基づく診断確度区分 2 4) 5) と併用することで,WHO 第 4 版に基づく診断に必要な所見を明文化すると共に, 異形成の判断基準も示しているそして, 最終的に対象の症例がどの程度 MDS として確からしいのか診断確度が判定できるようになっているこの基準によると,Table 2 に示す異常が異形成と判断される中でも低分葉好中球 (Pelger 核異型 ), 脱顆粒 ( 無低顆粒 ) 好中球, 環状鉄芽球, 微小巨核球は MDS に特異性が高く, 診断的価値が他の異形成に比べて高いため, カテゴリー A 異常として特記されているその他の異常は他疾患でも認められる異常としてカテゴリー B に分類されるそして, 異形成の定量的評価として WHO 基準に準じて各血球の 10% 以上 ( 環状鉄芽球は 15% 以上 ) が有意とされ, さらに異型細胞の割合と系統数によって異形成の程度を High から Low, Minimal に分類している (Table 3) つまり, 異形成 High と判定されれば強い異形成,Minimal では異形成はかなり弱いという評価になる今回の基準では WHO 第 4 版に合わせて, 細胞遺伝学的異常が診断基準に盛り込まれた Table 4 にその内容を示すが, 注釈 ( * ) のある一部の異常を除いて, これらの染色体異常が認められる症例では形態学的異常が十分でなくとも MDS と診断されるまた,t(8;21)(q22; q22) のような AML に特徴的な recurrent cytogenetic ab- 125(1671)

2 臨床血液 Table 1MDS MDS 10 g/dl 1,800 / l 10 / l A ,000 / l 4t8;21q22;q22, t15;17q22;q12, inv16p13;q22 t16;16p13;q22 B 1Table 2 Low 2 FISH MDS Table 4 C 1MDS ras EVI1 p53 p MDS A B 1 2 MDS C MDS ICUS Table 2Diagnostically significant dysplasia in MDS Category Dyserythropoiesis Dysgranulopoiesis Dysmegakaryocytopoiesis A Ring sideloblasts Nuclear hypolobulation pseudo-pelger-huet decreased granules Micromegakaryocytes B Nuclear budding Small or unusually large size Nuclear hypolobation Internuclear bridging Irregular hypersegmentation Multinucleation Karyorrhexis Pseudo-Chediak-Higashi granules Multinuclearity Auer rods Nuclear hyperlobation Megaloblastoid changes Vacuolisation PAS positivity normalities を持つ場合は MDS ではなく,AML に分類される以上の情報を統合して, 最終的に対象症例がどの程度 MDS として確からしいのかが判定される Table 5 に示したように, 芽球比率, 異形成の程度, 染色体区分の組み合わせで,Definite ( ほぼ間違いなく MDS である症例 ) から Possible (MDS と扱って差し支えはないが, 真の MDS ではない可能性が残る症例 ) まで分けられるさらに本診断基準では,WHO 第 4 版にも記載があるが,ICUS (idiopathic cytopenia of undetermined significance) という概念が新たに定義された既に述べたように MDS の基本は形態異常であり, 診断には 10% 以上の細胞における異形成が必要であるが, 実際の臨床現場では異型細胞はあるが全て 10% に満たず, 染色体異常も認められない症例に遭遇することも多いこのような症例は定義上 MDS と診断することができないが, 他に適当な診断名もないことから MDS と考えられる (1672)126

3 Table 3MDS 22 1 High Pelger れるものと思われるが, 診断者間のばらつきを最小限にする工夫がなされており積極的な利用が望まれる診断確度の詳細については本学会ホームページ jslh.com/mds.pdf 3) を参照されたい MDS の治療 Intermediate MDS の本質は異常クローンの腫瘍性増 23 AB10 殖と考えられるため, 本来その治療は急性 Low 白血病と同様に異常クローンの排除を目的 1 AB10 とすべきであるつまり化学療法が最も理 Minimal 13 AB10 にかなった治療と言えるしかし, 造血不全に伴う感染症などの合併症や残存する正常造血巣の減少, また MDS クローンは抗 Table 4Recurring chromosomal abnormalities in MDS at diagnosis 癌剤に耐性を持つものも多いため, 現実に A: Unbalanced はクローン排除に十分な量および回数の化学療法を施行できない場合が多いこのた 8 del20q Y め MDS に対して根治を期待できる治療 7 or del7q 5 or del5q i17qor t17p は, 現在のところ 1 回の超強力化学療法で治癒を目指す造血幹細胞移植のみと考えら 13 or del13q del11q del12por t12p れているしかし, 移植には無視できない del9q idicxq13 合併症リスクが伴うため, その適応は MDS そのものの予後リスクとのバランス B: Balanced を考慮して決定することになる t11;16q23;p13.3 t3;21q26.2;q22.1 t1;3p36.3;q21.2 幹細胞移植を行わない場合には, 様々な t2;11p21;q23 inv3q21;q26.2 t6;9p23;p34 薬物療法支持療法を施行することになるが, これらは根治を目的とした治療ではな : The presence of these abnormalities as the sole cytogenetic いため, 生存期間の延長と生活の質 abnormality in the absence of morphologic criteria is not considered (Quality of Life; QOL) の確保が主な治療 definitive evidence for MDS. In the setting of persistent cytopenias of undetermined origin, the other abnormalities shown are considered 目標であり, 治療内容は骨髄不全と腫瘍増 presumptive evidence of MDS in the absence of definitive morphologic 殖の程度を勘案して決定する骨髄不全と features. 腫瘍増殖のどちらが病態の主かを判断するには, 骨髄や末梢血の芽球数を参考にすると記載され, 結局 MDS として取り扱われているのではないかと想像される ICUS は異形成が 10% 未満で特徴的な染色体異常を持たず, 他の疾患とも診断できない, まさによく分からない血球減少症であり, これが診断分類として記載された意義は大きい僅かに異型細胞が認められるが ( あるいは全く異型細胞が認められないが ) 再生不良性貧血とは診断できない血球減少症などが ICUS に分類されるため, 今後は ICUS が増加し, これまで存在した怪しい MDS は減少していくものと期待されるなお,ICUS は MDS とは区別されるが, 将来 MDS に移行する可能性が高いため,6 ヶ月毎の精査 ( 骨髄検査など ) が推奨されているのが最も直接的であるが, 実際には染色体異常や血球減少の程度など将来の白血化リスクに関わる因子を総体的に考慮した IPSS (Table 6) 6) に基づく判断が行われている IPSS Low Intermediate-1 (Int-1) は死亡白血化リスクが比較的低い低リスク MDS に分類され, ほとんどの症例では芽球の増殖は軽度で血球減少や機能障害などの骨髄不全症状が臨床上最も問題になる一方 IPSS Intermediate-2 (Int-2) High の症例では芽球増加が顕在化しており, 骨髄不全症状に加えて白血化リスクが高く, 腫瘍増殖に伴う様々な自他覚症状が問題となり, 高リスク MDS に分類される造血障害班の基準は提唱されて間もないもので, WHO 基準と歩調を合わせて今後も必要に応じて改訂さ 127(1673)

4 臨床血液 Table 5Grade of diagnostic accuracy in MDSAdapted from ref. 2. BM blasts Grade of dysplasia Cytogenetic findings Grade of diagnostic accuracy 519 Definite 04 High Abnormal Intermediate Probable Low Possible Minimal ICUS None : The presence of cytogenetic abnormalities shown in Table 4 is considered Abnormal. Table 6 International prognosis scoring systemipss BM blasts Karyotype Good Intermediate Poor Cytopenias 0 or 1 2 or 3 Karyotype Good: normal, Y, del5q, del20q Poor: complex3 abnormalities, chromosome 7 abnormalities Intermediate: other abnormalities Cytopenias Hb10 g/dl, neutrophils1,800 / l, platelets100,000 / l Risk group Low Intermediate-1Int-1 Intermediate-2Int-2 High A: 低リスク MDS の治療 (Table 7) 一般に骨髄不全が問題となる低リスク MDS では血球減少への対策が治療の主目標となり, 主に血球の分化や増殖を刺激する薬剤が使用されるただし, 血球減少が軽度で臨床上問題にならない患者では必ずしも治療の必要はなく, 貧血や血小板減少が進行して自他覚所見が認められる症例 ( あるいは近い将来認められそうな症例 ) が治療の対象となる 1) 低リスク MDS では,1エリスロポエチン関連製剤 (Erythropoiesis Stimulating Agents; ESAs) 7 9),2 蛋白同化ホルモン ( 酢酸メテノロン, ダナゾール ) 10, 11),3 ビタミン K あるいは D 12 16),4 免疫抑制剤 (ATG,cyclosporine A; CsA) 17 20),5レナリドミド 21 23),6アザシチジン (AzaC) 24, 25),7 支持療法 ( 輸血, 鉄キレート療法 ) が治療の選択肢として挙げられるが, 海外を含めてエビデンスが比較的揃っているのは1,4,5,6であるしかし, わが国で保険医療として使用できるのは 2,5(del(5q) 症例のみ ),6,7のみであり( 酢酸メテノロンに限っては,2011 年 9 月の厚生労働省通達によって MDS で使用しても査定対象外となった ), いわゆる EBM として推奨される内容とは大きな解離が生じているこのため, 保険診療を念頭に置く場合, 現時点での治療方針としては,(1)del(5q) 症例ではレナリドミドを試みる (2) それ以外の MDS では蛋白同化ホルモンを試みるか AzaC を考慮する, ということになるが, 蛋白同化ホルモンは世界的なエビデンスに乏しいため NCCN 26) および本学会で作成された造血器腫瘍ガイドラインでは推奨薬として取り扱われていないことに留意が必要である 3のビタミン類についても同様の扱いで (1674)128

5 あるまた,AzaC は保険上低リスク症例への使用は可能であり, 有効性の報告も一部に存在するが, 骨髄抑制などの有害事象も多く認められ, 今のところ生存期間の延長効果も証明されていないことから, 本学会の造血器腫瘍ガイドラインでは第一選択薬としての使用は推奨していない AzaC は他治療が無効の場合のオプションに止めておき, 使用する場合にも risk と benefit を十分に検討することが必要であろうなお,60 歳以下の比較的若年者,HLA-DR15 陽性症例, 赤血球輸血歴の短い症例, 低形成骨髄, 微少 PNH 血球陽性症例などでは, 免疫抑制療法を試みて良いと思われる 19, 27 34) 8の支持療法については, 必要と判断されれば全例に使用が推奨される特に鉄キレート剤は低リスク症例における予後延長効果が証明されているため 35), 輸血依存症例では積極的に使用を考慮すべきと考えられるまた, 機序は不明だが, 鉄キレートによる造血改善症例も一部に存在する 36, 37) 造血幹細胞移植については, 低リスクの段階では行わないのが基本とされる 38) 本リスク群における造血幹細胞移植の適応は, 輸血依存, 感染を繰り返すなど QOL が大きく障害されている症例や, 経過中リスクが悪化し病勢の進行が見られる症例が対象と考えられている (Table 8) 39) AzaC の導入によってほぼ標準的な対応策が確立した高リスク MDS と異なり, 低リスク MDS は保険適用の問題があり, わが国では治療法の選択に難渋する状況が続いている ESAs やレナリドミドの早期の適応拡大が望まれる B: 高リスク MDS の治療 (Table 7) 高リスク MDS は多くの症例で腫瘍化所見が顕在化しており, 白血化リスクが極めて高く, 予後不良であるのが特徴である 1997 年の IPSS 提唱時のデータにおいて生存期間中央値は Int-2 で 1.2 年,High で 0.4 年である Table 7Available treatments for MDS Lower risk Higher risk CytokinesEPO, DPO Anabolic steroidsmetenolone acetate, danazol Vitamin K and D ImmunosuppressantsCsA, ATG Lenalidomide CO-1 1 CO-1 2 CO-1 2 CO-1 3 Sdel5q 4 CO-1non del5q 4 Hypomethylating agentsazac CO-2 5 S 5 Conventional chemotherapy CO Hematopoietic stem cell transplantation CO-2 6 S 7 Supportive carestransfusion, iron chelation S S S; standard, CO; clinical option CO-1: clinical option as the 1st line therapy CO-2: available when CO-1 treatments are ineffective or intolerable 1: These drugs are not covered by health insurance in Japan. 2: There are a few evidence in the Japanese population. 3: May be effective for patients with following features; younger age60 years old, positive for HLA-DR15, hypoplastic bone marrow, and PNH clones. 4: Currently, lenalidomide is not covered by health insurance for patients with non del5qmds. 5: AzaC is a standard 1st line drug for patients who are not candidates for stem cell transplantation. AzaC can also be available for patients with lower risk MDS, but it is not recommended as the first line therapy. 6: Applicable for patients with deteriorating risk, frequent transfusion requirements, or frequent infections. 7: Generally, patients with higher risk MDS need prompt stem cell transplantation. : These drugs have not been covered by health insurance in Japan. 129(1675)

6 臨床血液が 6),1992 年から 2004 年までの患者コホートを利用したイタリアの報告でも 50% 生存期間は Int-2 で約 2 年, High で約 1.5 年程度とやはり予後は悪い 40) 死因の大部分は腫瘍化の進展, 白血病に関わるものであるこのため, 高リスク MDS では抗腫瘍療法を施行するのが原則であり, 可能な症例では根治が期待できる唯一の治療法である造血幹細胞移植を行うそして, 幹細胞移植を行わない ( 行うことができない ) 症例では抗腫瘍剤を選択するこれまでは, 白血病に使用される化学療法剤を減量して使用することが多かったが, 低用量化学療法では白血化リスクの低減や生存期間の延長は望めず, その効果は一時的な輸血量減少など限定的であったしかし, 近年 AzaC に代表されるメチル化阻害剤が登場し, 予後延長, 白血化リスクの低減についてのエビデンスが報告されてからは,AzaC が第一選択薬として標準的な位置を占めている米国における AzaC と支持療法の比較試験 (CALGB9221 試験 ) 25) では MDS の全ての病型において白血化が遅れ (AzaC 21 ヶ月 vs. 支持療法 13 ヶ月 ), 生存期間が延長し (AzaC 19.9 ヶ月 vs. 支持療法 10.5 ヶ月 ),QOL が改善したことが示されたまた, 欧米における高リスク MDS を対象とした通常治療 ( 支持療法, 低用量化学療法, 強力化学療法 ) との第 III 相比較試験 (AZA001 試験 ) 41) では生存期間の延長 (AzaC 24.5 ヶ月 vs. 通常治療 15.0 ヶ月 ) と白血病化までの期間延長 (AzaC 17.8 ヶ月 vs. 通常治療 11.5 ヶ月 ) が示されているなお,AzaC は効果発現まで一定の期間が必要であることから, 明らかな増悪や有害事象による中止を除いて, 有効性の判定には少なくとも 4 6 コースの継続を Table 8MDS IPSSrisk HLA HLA 4 Low 1 RA/RARS 1 CO CO Dev Intermediate-1 2 RA/RCMD/RS 1 CO CO Dev RAEB-1 1 CO CO Dev Intermediate-2 3 RA/RCMD/RAEB-1 S S CO RAEB-2 2 S S CO High 4 RAEB-1/2 2 S S CO Proliferative CMML 35 S S CO Therapy-related MDS 6 S S CO AML transformed from primary MDS 2 S S CO S: standard of careco: clinical optiondev: developmental 1 2 good prognosis 3dysplastic CMML MDS IPSS 4 CO Dev 1 HLA 40 2 Low Int-1 3 good prognosis AML 4 5 CMML 6 therapy-related MDS (1676)130

7 要する造血幹細胞移植は,HLA 適合同胞あるいは適合非血縁ドナーを用いるのが標準的であるしかし, 成人ドナーがどうしても得られない場合は, 臍帯血移植も考慮される (Table 8) 39) また,AzaC を移植前治療に使用した報告はあるが, その治療効果意義は明らかになっていない AzaC は移植前治療として使用は可能だが, 効果発現まで時間がかかることを考慮して治療計画を立てる必要がある病態を考慮すると, 高リスク MDS では抗腫瘍効果を目的とした治療が合理的であり, 低リスク MDS で用いられる造血促進を目的とした薬剤の使用意義は少ない実際, 蛋白同化ホルモン, ビタミン類, 免疫抑制療法, レナリドミドは高リスク症例に対する有効性が明確に証明されていないため, 使用は推奨されないしかし, レナリドミドについては,del(5q) を有する高リスク MDS 47 例を対象とした臨床試験において,13 例 (27%) に血液学的改善が認められ (7 例 (15%) は完全奏効 ), 5q 単独欠損 9 例中 6 例は完全奏効に入ったことが報告されているため 42),AzaC 不応の del(5q)mds においてレナリドミドは候補薬として考慮可能と考えられるなお, 支持療法については高リスク症例でも必要に応じて併用するただ, 鉄キレート療法は, 低リスク症例とは異なり高リスクでは生存期間の延長が証明されていないため使用意義について見解が定まっていない鉄キレートは臓器障害の改善 ( ひいては予後の改善 ) を目標に行う治療であり, 効果発揮まで 1 年程度期間を要することが見込まれるため, 少なくとも palliation 方針の患者への使用は不要と考えられる一方, 造血幹細胞移植を予定している症例では, 移植前の高フェリチン血症が全生存率や非再発死亡率に悪影響を与えていることが多数の施設から報告されており 43, 44), さらに小児白血病では移植前鉄キレート療法によってその後の経過が改善することが示されているため 45), 移植前にキレート療法を行うことが推奨される時間的余裕がなく, 移植前に十分にキレートできなかった場合には, 移植後のキレート療法 ( 瀉血など ) でも臓器障害が改善することが報告されているため, 試みてよい AzaC による予後延長の可能性がある症例へのキレート療法の是非については一定の見解がない基本的に AzaC のみで長期予後を見込むことは難しいため, 例え除鉄を行っても効果は十分に得られないかもしれないキレート治療は AzaC が奏効し寛解に入った症例, 既に鉄過剰症による臓器障害が強い症例などに限るのが良いかもしれない C:IPSS-R の利用以上のように,MDS では IPSS に基づき低リスクと高リスクに分けて方針を立てるのが基本となっているが,IPSS では高リスク側の因子は芽球数, 染色体異常の 2 つが含まれているものの, 低リスク側は血球減少系統数のみであり, やや低リスク側の評価が弱いのではないかと指摘されていたまた, 最近の研究で染色体異常が予後を規定する最も重要な因子であることも明らかとなっているそこで, 従来の染色体異常, 骨髄芽球数, 血球減少に加えて, 予後への影響が指摘されている骨髄線維化,Performance Status (PS),LDH, フェリチン, b2 ミクログロブリン, 輸血依存, 年齢を加えて改めて多変量解析を行い,IPSS の再評価が行われたその結果,IPSS で使用されている 3 因子が全生存率 (OS) および白血化リスクを規定することが再確認され, 影響の度合いは染色体 > 芽球数 > 血球減少の順に強いことが確認されたまた, 追加因子では年齢が OS に強く関係していることが明らかとなったが, 白血化リスクなど病態そのものの経過に年齢は関係しないことが明らかとなった PS, フェリチン,LDH,b2 ミクログロブリンは僅かに予後に影響するものの, 年齢同様病態経過には影響せず, 骨髄線維化は予後にも影響しないことが明らかになっている以上の知見から,IPSS が改定され,IPSS-R が提唱された (Table 9,Fig. 1) 46) IPSS-R では染色体異常の区分が改訂され, より細かく定義されているまた, 芽球数 2% で新たにリスクが分けられ, さらに血球減少の深さが考慮されるようになっており, 最終的に Very low から Very high まで 5 段階にリスクが分類されることになった IPSS-R と IPSS 間の対応は Fig. 2 に示されるとおりであるが,IPSS Low はほとんどが IPSS-R Very Low か Low,IPSS High はほとんどが IPSS-R Very High に分類され, これらのリスクカテゴリーについては従来とほぼ同等の評価となるまた IPSS Int-2 は多くが IPSS-R High か Very High に分類され, 一部 Int に入るものもあるが, ほぼ従来どおり高リスクとしてまとめることができる今回注目すべきは IPSS Int-1 であり, これは IPSS-R Very Low から High まで広い範囲に再分配されているつまり, 低リスク症例の大部分を占める従来の IPSS Int-1 はかなり不均一な集団であり,IPSS-R ではこれまで Int-1 ( つまり低リスク ) に分類されていた患者の中からより積極的な治療を必要とする予後の悪いグループを見つけ出すことが可能になったと考えることができる IPSS との対応から IPSS-R では Very Low から Int までが低リスク,High から Very High が高リスクと一応 131(1677)

8 臨床血液分類できるしかし, 原著によれば IPSS-R Int は白血化での死亡率が Very Low,Low よりは明らかに高く, High,Very High よりは明らかに低い (Very Low,Low, Int,High,Very High; 13%,17%,26%,33%,31%) 46) その意味で Int はこれまでの IPSS では明確にできなかったまさに予後中間群と考えることができ, この群では従来の低リスク, 高リスク双方の治療が許容されるのではないかと述べられているつまり, この群では造血幹細胞移植や AzaC による治療をより積極的に検討したほうが良い可能性があり, 今後の臨床的検証が必要である今後は特に低リスク患者において IPSS-R を併用した治療戦略の最適化が行われるものと期待される Table 9Revised international prognosis scoring systemadapted from ref Cytogenetics Very Good Good Intermediate Poor Very Poor BM blast Hbg/dl Plt10 4 / l ANC/ l Risk group Very Low Low Intermediate High Very High Median survivalyrs Median time to 25 AML evolutionyrs NR Cytogenetic criteria in IPSS-R Cytogenetic abnormalities No. of abnormalities Median survival yrs Median time to 25 AML evolutionyrs Very Good 1 Y, del11q 5.4 NR Good 0 Normal del5q, del12p, del20q 2 double including del5q Intermediate 1 del7q, 8, 19, i17q any other single 2 any other double Poor 1 7, inv3/ t3q/del3q double including 7/del7q 3 complex: 3 abnormalities Very Poor 4 complex: 3 abnormalities NR; not reached (1678)132

Fig. 1 Survival and AML evolution based on IPSS-R prognostic risk-based categories (adapted from ref. 46) Fig. 2 Comparison of IPSS-R and IPSS subgroups (adapted from ref.

9 Fig. 1 Survival and AML evolution based on IPSS-R prognostic risk-based categories (adapted from ref. 46) Fig. 2 Comparison of IPSS-R and IPSS subgroups (adapted from ref. 46) おわりに造血幹細胞移植以外に根治療法が存在せず, 有効性が期待できる薬剤も保険適用外であるなど, 治療にあたって長い間困難を強いられてきた MDS であるが, 最近になって新規薬剤が登場し, 少しではあるが不治の病である MDS と戦うための手段が増えたしかし, 造血幹細胞以外に根本的治療の無い状況は依然変わらず, 予後の延長も不十分なのが現状である最近のゲノム医学の発展に伴い, これまでほとんど病態解明が進まなかった MDS の全体像が明らかになりつつある今後は分子病態などに基づいた治療法の選択, 新規治療薬の開発が進むことに期待したい 133(1679)

10 臨床血液著者の COI(conflicts of interest) 開示 : 本論文発表内容に関連して特に申告なし文 1) 市川幹, 黒川峰夫. 不応性貧血 ( 骨髄異形成症候群 ). 難治性貧血の診療ガイド編集委員会 ( 編集 ). 難治性貧血の診療ガイド特発性造血障害の病態診断治療の最新動向. 東京, 南江堂 ; 2011: ) 松田晃. MDS の診断基準と診断確度区分. 松田晃 ( 編集 ). 骨髄異形成症候群 (MDS) 診療 up-to-date. 東京, 中外医学社 ; 2011: ) 朝長万左男, 松田晃 ( 編集 ). 不応性貧血 ( 骨髄異形成症候群 ) の形態学的異形成に基づく診断確度区分と形態診断アトラス. 厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業特発性造血障害に関する調査研究 ( 研究代表者小澤敬也 ); ) 通山薫. MDS の診断. 松田晃 ( 編集 ). 骨髄異形成症候群 (MDS) のマネジメント. 大阪, 医薬ジャーナル ; 2011: )Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Fourth Edition, Lyon, IARC Press; )Greenberg P, Cox C, LeBeau MM, et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodysplastic syndromes. Blood. 1997; 89: )Hellströ m-lindberg E. Efficacy of erythropoietin in the myelodysplastic syndromes: a meta-analysis of 205 patients from 17 studies. Br J Haematol. 1995; 89: )Hellströ m-lindberg E, Ahlgren T, Beguin Y, et al. Treatment of anemia in myelodysplastic syndromes with granulocyte colony-stimulating factor plus erythropoietin: results from a randomized phase II study and long-term follow-up of 71 patients. Blood. 1998; 92: )Musto P, Lanza F, BalleariE, et al. Darbepoetin alpha for the treatment of anaemia in low-intermediate risk myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 2005; 128: )Kobaba R, Kanamaru A, Takemoto Y, Kohsaki M, Kakishita E, Nagai K. Androgen in the treatment of refractory anemia. Int J Hematol. 1991; 54: )Wattel E, Cambier N, Caulier MT, Sautière D, Bauters F, Fenaux P. Androgen therapy in myelodysplastic syndromes with thrombocytopenia: a report on 20 cases. Br J Haematol. 1994; 87: )Abe Y, Muta K, Hirase N, et al. Vitamin K2 therapy for myelodysplastic syndrome. 臨血. 2002; 43: )Akiyama N, Miyazawa K, Kanda Y, et al. Multicenter phase II trial of vitamin K 2 monotherapy and vitamin K 2 plus 1ahydroxyvitamin D 3 combination therapy for low-risk myelodysplastic syndromes. Leuk Res. 2010; 34: )Takami A, Asakura H, Nakao S. Menatetrenone, a vitamin K 2 analog, ameliorates cytopenia in patients with refractory anemia of myelodysplastic syndrome. Ann Hematol. 2002; 献 81: )TakamiA, Nakao S, OntachiY, YamauchiH, Matsuda T. Successful therapy of myelodysplastic syndrome with menatetrenone, a vitamin K2 analog. Int J Hematol. 1999; 69: )Yaguchi M, Miyazawa K, Otawa M, Ito Y, Kawanishi Y, Toyama K. Vitamin K2 therapy for a patient with myelodysplastic syndrome. Leukemia. 1999; 13: )Lim ZY, Killick S, Germing U, et al. Low IPSS score and bone marrow hypocellularity in MDS patients predict hematological responses to antithymocyte globulin. Leukemia. 2007; 21: )Passweg JR, Giagounidis AA, Simcock M, et al. Immunosuppressive therapy for patients with myelodysplastic syndrome: a prospective randomized multicenter phase III trial comparing antithymocyte globulin plus cyclosporine with best supportive care SAKK 33/99. J Clin Oncol. 2011; 29: )Saunthararajah Y, Nakamura R, Nam JM, et al. HLA-DR15 (DR2) is overrepresented in myelodysplastic syndrome and aplastic anemia and predicts a response to immunosuppression in myelodysplastic syndrome. Blood. 2002; 100: )Sloand EM, Wu CO, Greenberg P, Young N, Barrett J. Factors affecting response and survival in patients with myelodysplasia treated with immunosuppressive therapy. J Clin Oncol. 2008; 26: )Fenaux P, Giagounidis A, Selleslag D, et al. A randomized phase 3 study of lenalidomide versus placebo in RBC transfusion-dependent patients with Low-/Intermediate-1-risk myelodysplastic syndromes with del5q. Blood. 2011; 118: )Harada H, Watanabe M, Suzuki K, et al. Lenalidomide is active in Japanese patients with symptomatic anemia in lowor intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes with a deletion 5q abnormality. Int J Hematol. 2009; 90: )List A, Dewald G, Bennett J, et al. Lenalidomide in the myelodysplastic syndrome with chromosome 5q deletion. N Engl J Med. 2006; 355: )Musto P, Maurillo L, Spagnoli A, et al. Azacitidine for the treatment of lower risk myelodysplastic syndromes: a retrospective study of 74 patients enrolled in an Italian named patient program. Cancer. 2010; 116: )Silverman LR, Demakos EP, Peterson BL, et al. Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the cancer and leukemia group B. J Clin Oncol. 2002; 20: )The National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Myelodysplastic syndromes. Vol )Barrett AJ, Saunthararajah Y. Immune mechanism and modulation in MDS. In: Hellströ m-lindberg E, Willman C, (1680)134

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Microsoft Word - 修正版2 第一部提出.doc 1 myelodysplastic syndromes, MDS MDS MDS MDS anemia of chronic disordersacd aplastic anemia, AA 8 MDS 2005 Mufti idiopathic cytopenias of uncertain significance, ICUS MDS 2006 MDS A ACD MDS MDS B MDS International