画一的集団との乖離中枢作動圧利尿薬Sackett,DL 1996 急速な高齢化社会個人差が大きEBMの営利利用い経済競争の激化 AD-based Medicine 図 1 Evidence-based Medicine の概念観察研究フラミンガム研究 MRFIT

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あいねはにうだ
5 years ago
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1 循環器ガイドラインの功罪桑島巌臨床研究適正評価教育機構(J-CLEAR)理事長はじめに診療ガイドラインとは医療現場において医療従事者が科学的根拠に基づいた適切な診断と治療を国民に対して提供できるようにすることを目的として作成された指針であるエビデンスと称されるものは均一集団での結果にすぎないエビデンスの両輪は疫学研究とランダム化比較試験(RCT)である(図 2) フラミンガム研究や久山町研究に代表される疫学治療に関して専門家による手引き書や教科書は追跡研究は心筋梗塞脳卒中がんなどの疾病発古くから存在したが 1991 年カナダの McMas- 生の原因究明に大きな役割を果たしてきたことは疑 ters 大学レジデント教育担当であった Gordon いの余地はない Guyatt 博士と彼の指導者 David Sackett 博士に 1) 一方 RCT は治療手段としての薬やデバイスなどよって考案された scientific medicine の概念はの有効性有用性を確認する手段として統計学やコ Evidence-based Medicine(EBM) という名称で欧ンピューターテクノロジーの発展とともに進歩し増米を中心に瞬く間に普及したそれに相応して臨加したものであり治療の進歩と今後もさらに増加床試験や疫学研究などによって得られた科学的成果すると考えられるを診療に反映させようと欧米では診療指針としてしかし RCT に参加する被験者の多くは年齢のガイドラインづくりが始まった 21 世紀にはいる合併症の有無などの厳しい除外規定をくぐり抜けるとわが国でも当時の厚生省の指導によりガイドラことができた人たちが対象である当然服薬遵守率インづくりが開始されいまや医療のほぼ全域におが低い症例や定期的な受診が困難な症例は含まれいて作成されている状況といえようていないいわば選び抜かれた集団であるしかもしかしガイドラインの根拠となるものは科学的根拠としてのランダム化試験や観察研究の結果であるしたがってガイドラインは治療の進歩ととともに変容するものであり常に流動的であるこの 10 年間のわが国のみならず世界の先進国は臨床試験では受診指導服薬指導などが行われておりいわば究極の適正使用の世界である循環器疾患などの臨床試験の対照の平均年齢をみても多くは 60 から 75 歳の範囲内であり多くは 80 歳以上が除外されているしかし現実には 80 歳以猛烈な勢いで超高齢化社会へと突入している超高上の高齢者が急速に増えているのが実情である高齢化社会とは多様性社会を意味するまさに多様齢者の最大の特徴は多様性である 80 歳以上でも矍性の時代へと急速に変貌していることも見逃しては鑠として社会の第一線で活躍中の人もいれば認知いけないまた一方において経済競争のなかで製薬症などで介護を必要とする人もいる企業も生き残りをかけて激しい販売合戦を行っていることも認識しておく必要がある(図 1) 高齢者はさまざまな疾病を抱えており polypathy 多数の服薬している polypharmacy も特徴である 21

2 画一的集団との乖離中枢作動圧利尿薬Sackett,DL 1996 急速な高齢化社会個人差が大きEBMの営利利用い経済競争の激化 AD-based Medicine 図 1 Evidence-based Medicine の概念観察研究フラミンガム研究 MRFIT 研究久山町研究血圧が高いほど脳卒中心筋梗塞心不全による死亡率が高いランダム化比較試験降圧薬の進歩降遮断A C E 阻Ca 拮害薬血圧を下げることで脳卒中心筋梗塞心不全を予防できる A R B レニン阻害薬抗薬薬性図 2 観察研究とランダム化比較試験はエビデンスの両輪 22 心臓 Vol.48 No.1(2016)

3 超高齢者の高血圧にも積極的治療は必要かずれもワルファリン群に対する非劣性が認められ大出血発生率はダビガトラン 110 mg 群はワル 15 年ほど以前には 60 歳以上の高血圧患者に対しファリン群に比べ有意に少なかったただし 150 ての降圧薬治療の有用性に関する議論があった当 mg 群とワルファリン群間には有意差なしという結時の高齢者というと 60 歳以上と定義される場合が果であるこの結果は講演会や雑誌などで大々的に 2) 多かったその点に関しては SHEP という大規模宣伝されこれまで納豆制限や煩わしい採血のため臨床試験で決着がつき少なくとも 80 歳までは降圧にワルファリン服用をためらっていた患者などに一薬治療で降圧したほうが脳卒中は予防できるという挙に処方されたしかし半年後に悲惨な結果が明ら結論となったしかしその後わが国では高齢化がかになった急速に加速し今や高齢者といえば 80 歳以上の超高齢者を指すようになった 80 歳以上の高血圧患者に対しての高血圧治療の有用性に関しては HYVET 3) 死亡例が 23 例重篤な出血性の副作用が 138 例報告され副作用は 1492 例 2357 件にのぼった死亡症例 23 例の内訳をみると重篤な出血性副試験という大規模臨床試験で血圧を下げたほう作用は 14 例(消化管 9 例頭蓋内 3 例)であったが脳卒中や死亡を抑制することが証明されたこのうち投与禁忌とされる高度な腎障害患者しかしこの HYVET 試験に参加した高齢者は認は 7 例含まれていたほか 80 歳以上は 10 例含まれ知症がなく完全に自立しており心不全もなくていたまた併用注意の薬剤を併用しているケー腎機能も良好な症例であるところが実臨床の世界スが 9 例(アスピリン 6 例など)だったまた 57 例では 80 歳以上といえば認知症や自立歩行のできな (41.3 )に腎障害がみられ投与禁忌とされる高度いような患者さんも少なくない HYVET 試験にはな腎障害患者への投与も 19 例含まれていたこのような症例は含まれていないことは認識しておこれらはまさに宣伝で使われた臨床試験の結果をくべきである超高齢者の最大の特徴は多様性医師が吟味することなく鵜呑みにして処方した結である一人一人の臨床的背景や社会的背景本人果といえようの医療に対する考え方などを考慮した個別的医療こそが求められているのである昨今話題になったコレステロール論争も然りである脳心血管合併症などの既往糖尿病や高血圧の現在 NOACs はダビガトラン以外にも数種類発売されているがいずれもワルファリンを対照とした非劣性試験の結果をエビデンスとして提示している有無喫煙歴などを総合的に考慮したリスクに応じ非劣性をどのように定義するかが難しく曖昧なた個別的な高脂血症治療が求められているのであ点も少なくないしかしこれらの抗血栓薬の臨床研る究に参加した症例は胃潰瘍や眼底出血などの既往エビデンスには批判的吟味が不可欠現在 NOACs 新規抗凝固薬が数種類販売されており心房細動症例には大きな福音ともいえるが慎重な対応が必要である例えばダビガトランは Re4) Ly という海外での大規模臨床試験では脳卒中発症抑制効果や出血性有害事象発生において従来薬でがないことはもちろん服薬アドヒアランスも極めて良好で生活も完全に自立した症例すなわち究極の選ばれた患者での究極の適正使用の結果であるという認識が必要であるガイドラインは世につれ人につれ変わるものであるあるワルファリンに比べて劣らないという成績が発ガイドラインはガイドライン作成委員会の元で委表されたダビガトラン 110 mg 群 150 mg 群のい員長を中心に執筆者査読委員内部評価委員 23

4 外部評価委員といった多くのメンバーの協議によって策定される臨床試験の結果解釈は専門家の間で 2014 年版では冠動脈疾患の降圧目標を原則と異なる専門家といってもその臨床経験読解能力やして mmhg 未満を目標とするただし心学術的実力もさまざまなレベルがあるのである高筋梗塞既往糖尿病喫煙脂質異常症などのリス血圧学会が策定した高血圧治療ガイドラインを例にクがあれば有意狭窄がないことを確認してさらとるとまさに議論百出で侃々諤々の意見が交わに低く mmhg 未満をめざすという奇妙なされている文章になっているそもそもリスクのない冠動脈執筆委員が臨床試験の結果を適正に解釈評価せず疾患患者は稀であるし有意狭窄のない冠動脈疾患に二次エンドポイントやサブ解析結果の結果がそとは一体どのような病態なのか判然としないついのままガイドラインに反映されてしまう場合も少な先頃米国の国立心肺血液研究所が総力をあげて実くなかったその例が 2009 年版で盛り込まれた心施した SPRINT 研究の結果が発表され冠動脈疾 5) 7) 房細動に対する降圧薬選択である LIFE 試験など患や高齢者では収縮期血圧を 120 mmhg まで降圧のサブ解析で有効性があると結果を受けて ARB したほうが 140 mmhg よりも大幅に予後が良好でを優先的に使用すべきとの記載を盛り込んでしまっあることを明らかにした(図 3) また日本のガイドたのである策定当時その有効性を否定するメタ解ラインは変更を検討せざるを得なくなった析が発表されていたにもかかわらず掲載されてしまったがその後心房細動再発を一次エンドポイントとする臨床試験が国の内外から相次いで発表さ 6) 企業に誘導されるガイドライン昨今のエビデンスづくりすなわち臨床試験はほれ心房細動に対する ARB の有用性は完全に否定とんどが企業の経済的援助で行われているのが実情されたである医師主導型臨床試験は本来は医師が日常診高血圧治療目標も頻繁に変更になる 2009 年版で療のなかで疑問を生じたことを臨床試験で検証するは若年中年では mmhg であったものがのが目的であるがなかには企業による新薬発売の 2014 年版では mmhg に引き上げられていための seeding trial である場合も少なくないしるもともと若年中年に対する降圧目標を検討しかもその結果がガイドラインに盛り込まれるというた RCT は非常に少ないイベントを発症するまで事態も生じている例えば最近話題になった Jikei の期間が非常に長いためである Heart Study や CASE-J 試験などが高血圧ガイド 8) 2009 年版の年齢別降圧目標値設定にはなんら根ラインに ARB の有効性を示す根拠として盛り込ま拠がなかったが高齢者でならば若年者ではれている ARB が心肥大の抑制や糖尿病新規発症もっと低くてよいだろうという推定であったのであ抑制に有効であったとする CASE-J のサブ解析結る果も 2014 年版にはしっかり記載されているしかしかしここ数年の間に積極的降圧に対して信頼し実はこのサブ解析は企業戦略として定義を都合性は乏しいものの否定的な論文が特に糖尿病合併高よく変更した結果であったことが企業による外部委血圧などで相次いで発表されたこともあり降圧目託調査報告で明らかになっているのである標を緩和する海外のガイドラインが出てきたこれを受けてわが国でも若年者中年者の降圧目標は引き上げられることになったのである mmhg という数字に根拠がなければそれを引き上げるだけの根拠がないなかで降圧目標が変更に 24 なったのである心臓 Vol.48 No.1(2016) このようにガイドライン自体が製薬企業の影響を受けている例は少なくないのである

5 主要エンドポイント 1.0 ハザード比 % CI, 標準降圧群 SBP 140mmHg 累積ハザード比厳格降圧群 SBP 120mmHg 追跡期間年 No. at Risk 図3 標準降圧群厳格降圧群 SPRINT 研究 (SPRINT Research Group. N Engl J Med Nov 9) おわりにガイドラインを絶対視する風潮がここ 10 年ほど続いたが高齢化社会という多様性の時代に突入した今個別的な対応を考慮した医療が必要とされているのであるその意味で脱 EBM 脱ガイドラインの時代を迎えているのである臨床研究適正評価教育機構(J-CLEAR)では大規模臨床試験の結果を適正に評価解釈してこれを一般臨床医薬剤師製薬会社社員学生などの広める活動を行っている現在会員は 280 名に達している文献 1) Guyatt GH Evidence-based medicine. ACP J Club A-16 2) SHEP cooperative research group Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension final results of the systolic hypertension in the elderly program(shep). JAMA ) Beckett NS, Peters R, Fletcher AE, et al for the HYVET study group Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med ) Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al for the RELY steering committee and investigators Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med ) Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al for the LIFE study group Cardiovascular morbidity and mortality in the losartan intervention for endpoint reduction in hypertension study(life) a randomised trial against 25

6 atenolol. Lancet 2002;359: ) Disertori M, Latini R, Barlera S, et al for the GISSI-AF investigators:valsartan for prevention of recurrent atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;360: ) The SPRINT Research Groop:A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N Engl J Med doi: /NEJMoa ) Ogihara T, Nakao K, Fukui T, et al for the candesartan antihypertensive survival evaluation in Japan trial group:effects of candesartan compared with amlodipine in hypertensive patients with high cardiovascular risks. Candesartan antihypertensive survival evaluation in Japan trial. Hypertension 2008;51: 心臓 Vol.48 No.1(2016)

データの取り扱いについて (原則)

データの取り扱いについて (原則) 中医協費 - 3 2 5. 1. 2 3 データの取り扱いについて福田参考人提出資料 1. 総論 1 費用効果分析で扱うデータ費用や効果を積算する際は様々なデータを取り扱うデータを取り扱う際の考え方を整理しておく必要がある (1) 評価対象の医療技術及び比較対照の医療技術の費用と効果を別々に積算する費用効果分析の手順 (2) 評価対象の医療技術と比較対照の医療技術との増分費用効果比の評価を行う

画一的集団との乖離中枢作動圧利尿薬Sackett,DL 1996 急速な高齢化社会 個人差が大きEBMの営利利用い経済競争の激化 AD-based Medicine 図 1 Evidence-based Medicine の概念 観察研究 フラミンガム研究 MRFIT

画一的集団との乖離中枢作動圧利尿薬Sackett,DL 1996 急速な高齢化社会個人差が大きEBMの営利利用い経済競争の激化 AD-based Medicine 図 1 Evidence-based Medicine の概念観察研究フラミンガム研究 MRFIT