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あつとしあると
4 years ago
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1 Journal club 心房細動を合併した PCI 患者に対する NOAC 2016/12/27 東京ベイ浦安市川医療センター PGY4 佐藤貴絵

2 本日の論文

3 背景 PCI にてステント留置後は通常一定期間 2 種類の抗血小板薬 (DAPT) 治療を行う基礎疾患に心房細動 (Af) を有する場合 DAPT に抗凝固薬を加えた 3 剤併用療法を行うが出血リスクが上昇するためやりにくいことも多い

4 背景 Aspirin, Clopidogrel, Warfarin の組み合わせと出血リスクを解析した Observational Cohort 抗血栓薬の数が増えるほど出血リスクは増加特にClopidogrelとWarfarinの2 剤を使用するとリスク増加 Af 患者で PCI を施行された 426 名の prospective study Warfarin を加えた方が心血管イベントの抑制効果は高いが出血リスクは上昇する Lancet 2009;374: J Am Coll Cardiol 2008; 51:818-25

Lancet 2009;374:1967-74 Aspirin, Clopidogrel,

5 Lancet 2009;374: Aspirin, Clopidogrel, Warfarin の組み合わせと出血リスクをデンマークの Observational Cohort より解析した

6 P 30 歳以上初発心筋梗塞で入院した名 I/C Aspirin Clopidogrel Warfarin 単剤 Aspirin+Clopidogrel Aspirin+Warfarin Clopidogrel+Warfarin 3 剤併用 O Aspirin, Clopidogrel, Warfarin 組み合わせと出血リスク出血での入院心筋梗塞再発 Cox proportional hazards models による薬剤毎の死亡率

476.5 日間 ( 標準偏差 142.0 日 ) のフォローで 1891 名 (4.

7 476.5 日間 ( 標準偏差日 ) のフォローで 1891 名 (4.6%) が出血により入院抗血栓薬の数が増えるほど出血リスクは増加する特に Clopidogrel と Warfarin の 2 剤を使用するとリスク増加

8 J Am Coll Cardiol 2008; 51: Af 患者で PCI を施行された 426 名の prospective study

10 糖尿病高血圧心不全の既往脳出血脳塞栓の既往腎不全 96% が 1 つ以上 80% 以上が 2 つ以上の脳梗塞リスクあり

11 Aspirin + clopidogrel(dapt) 40.8% Aspirin + clopidogrel + warfarin 50.0% Warfarin + 1 剤 5.6% いずれか1 剤のみ 3.6%

12 Warfarin の有無による Outcome の差中央値 594 日間 ( 日間 ) のフォローで副作用が生じたのは 36.6% Warfarin あり Warfarin なし主要心血管イベント

Warfarin の有無による Outcome の差中央値 594 日間 (0-2190 日間 ) のフォローで副作用が生じたのは 36.

13 Warfarin の有無による Outcome の差中央値 594 日間 ( 日間 ) のフォローで副作用が生じたのは 36.6% Warfarin あり Warfarin なし Warfarin を加えた方が心血管イベントの抑制効果は高いしかし出血リスクは上昇する主要心血管イベント

14 Lancet 2013; 381: 既に抗凝固薬を内服している患者群において PCI を施行した 573 名の Open-label RCT (WOEST trial)

15 WOEST trial Open-label 多施設 RCT ベルギーオランダの 15 施設が参加研究期間 : ~ P I C O 抗凝固薬を内服中に PCI を施行した成人 573 名 warfarin+clopidogrel 単剤 (double) warfarin+dapt(triple) PCI 後 1 年以内の出血リスク心血管イベントリスク

16 抗凝固の適応 : Af を有するのはいずれの群も 69%

17 PCI 1 年以内の出血リスク

18 PCI 1 年以内の出血リスク出血リスクは Warfarin+Clopidogrel 群 (Double therapy) で有意に低い中等度の出血リスクや輸血量も低下する

19 心血管イベントリスク心血管イベントに関しては両群間で有意差なし出血リスクの低下にともなって死亡率も低下

20 Double thrapy は出血リスクを減少心血管イベント抑制効果は Triple therapy と同等すでに抗凝固中の患者ではステント留置後は 3 剤併用ではなく Warfarin+ 抗血小板 1 剤のみでもよい可能性

21 N Engl J Med 2012;366:9-19 ATLAS ACS2-TIMI 51 trial ACS の二次予防としての Rivaroxaban の有用性 2 つの低用量 Rivaroxaban レジメンによる抗血小板療法への上乗せ効果を比較した

22 ATLAS ACS2-TIMI 51 trial P I C O 18 歳以上 ACS を示唆する症状を呈し STEMI NSTEMI UA と診断された患者 Rivaloxaban 2.5 mg 1 日 2 回 Rivaloxaban 5.0 mg 1 日 2 回プラセボ * 全症例で aspirin を含む標準的治療を実施 * チエノピリジンは参加国のガイドラインに基づき投与有効性 : 心血管死 MI 脳卒中の複合安全性 :CABG に関連しない TIMI 大出血

Rivaroxaban 群は 1 次エンドポイントの発生を抑制した HR 0.84; 95%CI 0.74-0.96, p=0.008, p=0.002(itt) 2.

23 Rivaroxaban 群は 1 次エンドポイントの発生を抑制した HR 0.84; 95%CI , p=0.008, p=0.002(itt) 2.5mg 1 日 2 回群ではプラセボ群に比し心血管死, 全死亡とも少なかった 5mg 1 日 2 回群ではいずれも有意差なし CABG に関連しない TIMI 大出血, 頭蓋内出血は Rivaroxaban 群で多かった致死的出血, 出血に関連しない有害事象の増加はみられなかった

24 ATLAS ACS2-TIMI 51 trial ACS の二次予防において抗血小板療法と低用量 Rivaroxaban の併用は心血管死心筋梗塞脳卒中の複合エンドポイントの発生を抑制する大出血および頭蓋内出血は増加したが致死的出血の増加はなかった

25 PCI 治療後の抗血小板抗凝固療法に関して Af ガイドラインでの推奨は?

26 ESC ガイドライン 2016

27 ESC ガイドライン 2016

28 NOAC

30 ESC ガイドラインでは抗凝固薬 (OAC) に関してワーファリンや NOAC などの種類に特に言及してはいないワーファリンと DAPT の 3 剤併用と比較して NOAC+ 抗血小板薬で出血リスクを減らすことはできるのか?

31 本日の論文

32 PIONEER AF-PCI trial P I C O 発作性持続性永続性非弁膜症性心房細動 PCI ステント留置後低用量 rivaroxaban+p2y12 阻害薬単剤 (15mg 1 日 1 回 ) 超低用量 rivaroxaban+dapt (2.5mg 1 日 2 回 ) warfarin+dapt Primary safety end point: 臨床的に重篤な出血の発生率

33 Methods

34 Trial oversight 6 大陸 26 カ国多施設ランダム化オープンラベル研究スポンサー : Janssen Scientific Affairs 社 Bayer Pharmaceuticals 社

35 Trial population 非弁膜症性の発作性持続性永続性心房細動を有し PCI にてステント留置された 18 歳以上の男女 2124 例

36 Trial population Inclusion criteria 歳以上の男女 2. 動脈硬化のために PCI でステントが留置された 3. ECG やホルター心電図等で発作性持続性永続性心房細動が記録されている 4. 女性は以下の基準を満たす閉経後 :45 歳以上で 18 カ月間無月経閉経前 : 外科的不妊確実な避妊を行うことに同意 5. 妊娠反応陰性

37 Exclusion criteria その他出血リスクが増加する状態 2. 脳卒中 TIA の既往 3. 心原性ショック Trial population 1. 抗凝固が禁忌となるような易出血状態 13. PCIが完遂していない 30 日以内の活動性内出血圧迫不能部位の出血 14. CABGが予定される出血素因を有する 15. ビタミンK 拮抗薬アスピリン P2Y12 阻害薬が禁忌血小板 <9 万 16. 可逆性の一過性 Af( 甲状腺中毒症 PE 術後 ) 頭蓋内出血の既往 17. 中等度以上のMS, 機械弁, DVT, PE, 左室内血栓 12か月以内の重篤な消化管出血 18. CYP3A4 P 糖蛋白を強く阻害する薬物を使用し開始時点でワーファリンを服用中でINRが基準上限を上回る 4. 反応不良な心室性不整脈 5. CCr<30ml/min 6. 重症肝疾患 ( 急性肝炎慢性肝炎肝硬変 ) LFT 異常 7. 原因が明らかでない貧血 Hb<10g/ml 8. HIV 感染の既往 9. 6 か月以内の薬物アルコール依存 10. 予後 12 か月未満と予想される重篤な状態日以内の大手術実質臓器の生検大きな外傷 12. 過去に PCI 歴がありステント血栓症が疑われるている ( 抗真菌薬ケトコナゾール HIV プロテアーゼ阻害薬 ritonavir) 19. Rivaroxaban および添加物へのアレルギー 20. 以下の治療 : ヘパリン未分画ヘパリンダビガトランその他 Xa 阻害薬 Group1 でのアスピリン 100mg 以上のアスピリン P 糖蛋白阻害薬と強力な CYP3A4 阻害薬誘導薬の併用週間以上の NSAIDs 使用が見込まれる 22. 治験薬機器の使用中 23. 妊娠中授乳中妊娠の予定 24. 活動性の悪性腫瘍 25. 研究者が望ましくないと考える場合 26. 研究者および対象施設の雇用者雇用者の家族

38 Treatment シース抜去後 72 時間以内 INR 2.5 以下になったところでランダム化ランダム化の前に主治医が DAPT の治療期間 (1,6,12 か月間 ) と P2Y12 阻害薬 (clopidogrel, prasugrel,ticagrelor) を選択した DAPT 治療期間を層別化したうえで自動音声システム web システムを用いて Group1-3 に 1:1:1 の割合でランダム化

39 Treatment Group1:WOEST trial に類似したレジメン rivaroxaban 15 mg/day と (CCr ml/min では 10 mg/day) P2Y12 阻害薬 * を 12 か月間内服 aspirin は治療対象薬の初回投与 24 時間前まで投与されランダム化後に中止 clopidogrel 75 mg/day ticagrelor 90 mg*2/day prasugrel 10 mg/day ( 日本での維持投与量は3.75 mg/day)

40 Treatment Group2 :ATLAS ACS2 に類似したレジメン rivaroxaban 2.5 mg *2/day と DAPT を 1,6,12 か月間内服 DAPT1,6 か月間の患者群は DAPT 終了後 rivaroxaban 15 mg/day と (CCr 30-50ml/min では 10mg/day)aspirin を残りの期間内服

41 Treatment Group3 : warfarin( 目標 INR ) と DAPT を 1,6,12 か月間内服 DAPT1,6 か月間の患者群は DAPT 終了後 warfarin と aspirin を残りの期間内服

43 End points Primary safety end point: 治療期間内 ( 治療薬の投与開始日 ~ 12 か月間の投与終了から 2 日後まで ) における重篤な出血の発生率 TIMI 出血基準における大出血小出血治療を要する出血の合計

44 TIMI 出血基準大出血 :Major bleeding (1) 頭蓋内出血, または (2) 臨床的に重大な出血の明白な徴候があり, 5 g/dl を超える Hb 濃度の低下 (Hb 値不明の場合は,15% を超える Hct 値の低下 ) を伴うもの小出血 :Minor bleeding 臨床的に明白な出血の徴候 ( 画像を含む ) があり, Hb 濃度の 3-5 g/dl の低下 (Hb 値不明の場合は,Hct 値の 9-15% の低下 ) を伴うもの治療を要する出血 :Bleeding requiring medical attention 薬物治療, 外科治療, または検査室での評価を要するすべての出血で, 大出血または小出血の基準に合致しないもの重篤な出血 :Clinically significant bleeding 大出血 + 小出血 + 治療を要する出血

45 End points Secondary end point: TIMI 出血基準のそれぞれの要素 ( 大出血小出血治療を要する出血 ) MACE 主要心血管イベントの発生率 ( 心血管死心筋梗塞脳卒中非中枢神経系塞栓症 ) 心血管死心筋梗塞脳卒中の複合発生率 MACE それぞれの要素ステント血栓症

46 End points Exploratory end points: ISTH(International Society on Thrombosis and Haemostasis)criteria による大出血の発生率 GUSTO(Global Utilization of Streptokinase and Tissue Plasminogen Factor for Occluded Coronary Arteries) criteria に定義される大出血の発生率

47 End points ISTH criteria 大出血 1. 致死的出血かつ / または 2. 重要な部位または臓器における症候性出血 ( 頭蓋内, 髄腔内, 眼内, 後腹膜, 関節内または心膜, 筋コンパートメント症候群を伴う筋肉内出血かつ / または 3. ヘモグロビン値の 20g/L 以上の低下をもたらす出血, 2 単位以上の輸血 ( 全血または赤血球 ) を要する出血 GUSTO criteria 重度の出血または生命を脅かす出血出血合併症が頭蓋内に発生した場合または治療を要する著明な血行動態の悪化に至った場合

48 Statistical analysis 統計分析 :SAS software ver 9.4 それぞれの治療群で DAPT 治療期間 (1,6,12 か月 ) 毎のデータをもとに分析治療期間内に少なくとも 1 回の治療薬の投与を受けたたすべての患者のデータをもとに modified ITT 解析を施行ランダム化後にフォローアップを通して得られたデータをもとに ITT 解析を施行

49 Statistical analysis 治療薬の初回投与から primary safety end point までの時間は Cox proportional ハザードモデルを用いて比較分析 DAPT の投与期間で層別化している累積イベント発生率は Kaplan-Meier 法を用い p 値はログランク検定で求めた

50 Statistical analysis Sample size determination 先行研究よりワーファリン 3 剤併用療法での Primary outcome 発生率を 16% と予想ワーファリン群とリバーロキサバン群 2 群間で 6% 以上の差を検出すると予測しパワー 80% α エラー 0.05 としてサンプルサイズを計算しそれぞれの群で 700 人の患者が必要と算出した N Engl J Med 2011;365: N Engl J Med 2012;366:9-19

51 Result

52 Stratification, Randomization, and Follow-up

53 Stratification, Randomization, and Follow-up

54 Baseline Characteristics

55 Baseline Characteristics

56 Baseline Characteristics 3 群間に有意な差はなかった

57 Time in the therapeutic range INR が治療域にあった期間は 65.0% 国や地域による有意差なし

58 3 群間での比較 Primary Safety End Point Group1 2 は Group3 と比較して有意に出血リスクが低い

60 Primary Safety End Point

61 3 群間での比較 Secondary Efficacy End Point 心血管イベント抑制効果は同等

62 Secondary Efficacy End Point

63 Group2 3 DAPT 期間による比較出血リスク 6 カ月継続群の比較で出血リスクの軽減効果が認められた

64 Group2 3 DAPT 期間による比較心血管イベントリスク Group 2 (N=704) Group 3 (N=695)

65 Group2 3 DAPT 期間による比較心血管イベントリスク Group 2 (N=704) Group 3 (N=695) 心血管イベントはどの投与期間の比較でも有意差なし

66 結果のまとめステントを留置された Af 患者において rivaroxaban +P2Y 12 阻害薬単剤 12 ヵ月投与 (15mg 1 日 1 回 ) 超低用量 rivaroxaban +1,6,12 ヵ月の DAPT 併用 (2.5mg 1 日 2 回 ) warfarin+1,6,12 ヵ月の DAPT 併用 ( 標準治療 ) に比べ臨床的に重篤な出血リスクを有意に抑制した MACE( 主要な心血管イベント ) 発症率は信頼区間は広いものの同等であった

67 Discussion

68 Rivaroxaban の投与量 ROCKET-AF trial で非弁膜症性心房細動における rivaroxaban 20 mg 1 日 1 回投与は脳梗塞全身性塞栓症致死的頭蓋内出血の発症率において warfarin に非劣性であった本試験で用いられた rivaroxaban 15mg 1 日 1 回投与は中等度の腎機能障害 (CCr ml/min) に対する投与量とされ正常腎機能での 20mg 投与と効果安全性ともに同等である

69 WOEST trial との違い本試験では Af 患者を対象としているが WOEST trial で Af を有するのはいずれの群も 69% のみだった WOEST trial では 66% に 1 年間の 3 剤併用が行われたのに対し本試験では 22% であった短期間の 3 剤併用療法で Rivaroxaban の出血リスク減少を示すのは困難かもしれないが実臨床をより反映している結果といえる

70 低用量 Rivaroxaban の有効性 Af 患者における脳卒中発症予防で warfarin との非劣性が示されている投与量は Rivaroxaban 20mg 1 日 1 回 (ROCKET-AF trial) 通常用量としての 15mg 1 日 1 回は日本を除いて認可されていない低用量を用いることで脳卒中発症抑制効果が保たれるかどうかは検討が必要

71 Limitation

72 パワー不足有効性のエンドポイントで優劣の差をつけるだけのパワーが不足している標準的治療群での MACE 発生率は 6.0% warfarin 群と Rivaroxaban 群で 15%point α レベル 0.05 の差をつけるためのパワーを 90% と見積もると有意差が生じるのに必要なサンプル数はそれぞれの群で名合計名

73 低用量 Rivaroxaban の有効性超低用量 rivaroxaban 2.5mg 1 日 2 回 +DAPT は ACS 患者での心血管イベント抑制効果が示されているが (ATLAS ACS2 TIMI 51trial) 低用量 rivaroxaban 15mg 1 日 1 回での ACS あるいは Af マネージメントに関する有効性は証明されていない

74 その他 6 か月間の DAPT 投与における脳梗塞の発症率で rivaroxaban 群と warfarin 群間に有意差がみとめられたがパワー不足である以上 type I エラーや偶然で説明されるかもしれない 12 か月間の DAPT 投与における心筋梗塞の発症率においても同様と考える

75 私見 Rivaroxaban を用いた本試験のプロトコルは実臨床で用いられている用量と異なる本試験の MACE に対する有効性において Rivaroxaban 群の warfarin との非劣性が示された訳ではなく臨床応用には時期尚早 Af および ACS 二次予防に関する抗凝固薬抗血小板薬の組み合わせは無数にあり今後の研究が期待される NOAC+ 抗血小板 1 剤 VS warfarin+ 抗血小板 1 剤の比較が知りたい

PowerPoint プレゼンテーション

PowerPoint プレゼンテーション Clinical Question 2014.8.25 JHOSPITALIST Network 冠動脈ステント留置後の患者に心房細動が起きたら抗血小板薬に抗凝固薬を併用した方がよいのか? 亀田総合病院総合内科小菅理紗監修佐田竜一佐藤暁幸分野 : 循環器テーマ : 治療引き継ぎ初診外来 ~78 歳男性 ~ いやぁ新しい先生だからドキドキしちゃうねぇ血圧 117/68mmHg 脈拍 78