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さあしゃつつの
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1 ムコスタ点眼液 UD2% 医薬品製造販売承認申請書添付資料第 2 部 ( モジュール 2):CTD の概要 ( サマリー ) 2.1 CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ) 大塚製薬株式会社 1

2 2.1 CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ) 第 2 部 Page 2.1 CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ) 緒言品質に関する概括資料緒言 S 原薬 S.1 一般情報 S.2 製造 S.3 特性 S.4 原薬の管理 S.5 標準品又は標準物質 S.6 容器及び施栓系 S.7 安定性 P 製剤 P.1 製剤及び処方 P.2 製剤開発の経緯 P.3 製造 P.4 添加物の管理 P.5 製剤の管理 P.6 標準品及び標準物質 P.7 容器及び施栓系 P.8 安定性 A その他 A.1 製造施設及び設備 A.2 外来性感染物質の安全性評価 A.3 添加剤 R 各極の要求資料 CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ): 第 2 部 2

3 2.4 非臨床試験の概括評価臨床に関する概括評価製品開発の根拠生物薬剤学に関する概括評価臨床薬理に関する概括評価有効性の概括評価安全性の概括評価ベネフィットとリスクに関する結論参考文献非臨床試験の概要文及び概要表緒言薬理試験の概要文まとめ効力を裏付ける試験副次的薬理試験安全性薬理試験 ( 該当資料なし ) 薬力学的薬物相互作用試験 ( 該当資料なし ) 考察及び結論図表参考文献薬理試験概要表薬理試験 : 一覧表効力を裏付ける試験副次的薬理試験安全性薬理試験 ( 該当資料なし ) 薬力学的薬物相互作用試験 ( 該当資料なし ) 薬物動態試験の概要文まとめ分析法吸収分布代謝排泄 ( 該当資料なし ) CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ): 第 2 部 3

4 薬物動態学的薬物相互作用 ( 該当資料なし ) その他の薬物動態試験 ( 該当資料なし ) 考察及び結論図表薬物動態試験概要表薬物動態試験 : 一覧表分析方法及びバリデーション試験薬物動態試験 : 吸収 : 単回投与薬物動態試験 : 吸収 : 反復投与薬物動態試験 : 分布薬物動態試験 : たん白結合 ( 該当資料なし ) 薬物動態試験 : 妊娠又は授乳動物における試験 ( 該当資料なし ) 薬物動態試験 : その他の分布試験 ( 該当資料なし ) 薬物動態試験 : 代謝 :In Vivo 薬物動態試験 : 代謝 :In Vitro ( 該当資料なし ) 薬物動態試験 : 推定代謝経路薬物動態試験 : 薬物代謝酵素の誘導 / 阻害 ( 該当資料なし ) 薬物動態試験 : 排泄 ( 該当資料なし ) 薬物動態試験 : 排泄 : 胆汁中 ( 該当資料なし ) 薬物動態試験 : 薬物相互作用 ( 該当資料なし ) 薬物動態試験 : その他 ( 該当資料なし ) 毒性試験の概要文まとめ単回投与毒性試験 ( 該当資料なし ) 反復投与毒性試験遺伝毒性試験がん原性試験 ( 該当資料なし ) 生殖発生毒性試験 ( 該当資料なし ) 局所刺激性試験その他の毒性試験考察及び結論図表参考文献毒性試験概要表毒性試験 : 一覧表 CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ): 第 2 部 4

5 トキシコキネティクス : トキシコキネティクス試験の一覧表トキシコキネティクス : トキシコキネティクス試験成績の一覧毒性試験 ; 被験物質 ( バッチ毎 ) 一覧単回投与毒性試験 ( 該当資料なし ) 反復投与毒性試験 : 重要な試験以外の試験反復投与毒性試験 : 重要な試験 In Vitro 遺伝毒性試験 In Vivo 遺伝毒性試験がん原性試験 ( 該当資料なし ) ~14 生殖発生毒性試験 ( 該当資料なし )... 27~ 新生児を用いた試験 ( 該当資料なし ) 局所刺激性試験その他の毒性試験レバミピドの毒性試験 : 一覧表臨床概要生物薬剤学試験及び関連する分析法背景及び概観個々の試験結果の要約 ( 該当なし ) 全試験を通しての結果の比較と解析 ( 該当なし ) 付録 ( 該当なし ) 臨床薬理試験背景及び概観個々の試験結果の要約全試験を通しての結果の比較と解析特別な試験 ( 該当なし ) 付録 ( 該当なし ) 臨床的有効性背景及び概観個々の試験結果の要約全試験を通しての結果の比較と解析試験対象集団全有効性試験の結果の比較検討部分集団における結果の比較推奨用法用量に関する臨床情報の解析効果の持続, 耐薬性 CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ): 第 2 部 5

6 付録 ( 該当なし ) 臨床的安全性医薬品への曝露総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述全般的な曝露状況治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性有害事象有害事象の解析比較的よく見られる有害事象死亡その他の重篤な有害事象その他の重要な有害事象器官別又は症候群別有害事象の解析高度と判定された有害事象遅発性の有害事象個別有害事象の文章による説明臨床検査値の評価バイタルサイン, 身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目特別な患者集団及び状況下における安全性内因性要因外因性要因薬物相互作用妊娠及び授乳時の使用過量投与薬物乱用離脱症状及び反跳現象自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害市販後データ ( 該当なし ) 付録参考文献個々の試験のまとめ CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ): 第 2 部 6

7 第 3 部 CTD における添付資料試験報告書名等記載場所番号部 Vol. 3.1 第 3 部目次 3.2 データ又は報告書 3.2.S 原薬 ( レバミピド, 大塚製薬 ) 3.2.S.1 一般情報 3.2.S.1.1 名称 S.1.2 構造 S.1.3 一般特性 S.2 製造 3.2.S.2.1 製造業者 S.2.2 製造方法及びプロセスコントロール S.2.3 原材料の管理 S.2.4 重要工程及び重要中間体の管理 S.2.5 プロセスバリデーション / プロセス評価 S.2.6 製造工程の開発の経緯 S.3 特性 3.2.S.3.1 構造その他の特性の解明 S.3.2 不純物 S.4 原薬の管理 3.2.S.4.1 規格及び試験方法 S.4.2 試験方法 ( 分析方法 ) S.4.3 試験方法 ( 分析方法 ) のバリデーション S.4.4 ロット分析 S.4.5 規格及び試験方法の妥当性 S.5 標準品又は標準物質 S.6 容器及び施栓系 S.7 安定性 3.2.S.7.1 安定性のまとめ及び結論 S.7.2 承認後の安定性試験計画の作成及び実施 S.7.3 安定性データ S REBAMIPIDE DRUG SUBSTANCE ( and 18-06), MONTH INTERIM STABILITY REPORT SR ( 社内報告書 ) 2.1 CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ): 第 3 部 7

8 CTD における添付資料試験報告書名等記載場所番号部 Vol. 3.2.S REBAMIPIDE DRUG SUBSTANCE (18-05 and 18-06), 60-MONTH FINAL STABILITY REPORT SR ( 社内報告書 ) P 製剤 ( ムコスタ点眼液 UD2%) 3.2.P.1 製剤及び処方 P.2 製剤開発の経緯 3.2.P.2.1 製剤成分 P.2.2 製剤 P FORMULATION DEVELOPMENT OF REBAMIPIDE OPHTHALMIC SUSPENSION( 社内報告書 ) P.2.3 製造工程の開発の経緯 P of the Rebamipide Drug 3 1 Substance( 社内報告書 ) 3.2.P レバミピド原薬の安定性試験 3 1 ( 社内報告書 ) 3.2.P.2.4 容器及び施栓系 P.2.5 微生物学的観点からみた特徴 P.2.6 溶解液や使用時の容器 / 用具との適合性 P.3 製造 3.2.P.3.1 製造者 P.3.2 製造処方 P.3.3 製造工程及びプロセスコントロール P.3.4 重要工程及び重要中間体の管理 P.3.5 プロセスバリデーション / プロセス評価 P.4 添加剤の管理 (1) ポリビニルアルコール ( 部分けん化物 ) 3.2.P.4.1 規格及び試験方法 P.4.2 試験方法 ( 分析方法 ) P.4.3 試験方法 ( 分析方法 ) のバリデーション P.4.4 規格及び試験方法の妥当性 3 1 (2) クエン酸ナトリウム水和物 3.2.P.4.1 規格及び試験方法 P.4.2 試験方法 ( 分析方法 ) P.4.3 試験方法 ( 分析方法 ) のバリデーション P.4.4 規格及び試験方法の妥当性 CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ): 第 3 部 8

9 CTD における添付資料試験報告書名等記載場所番号部 Vol. (3) 塩化ナトリウム 3.2.P.4.1 規格及び試験方法 P.4.2 試験方法 ( 分析方法 ) P.4.3 試験方法 ( 分析方法 ) のバリデーション P.4.4 規格及び試験方法の妥当性 3 1 (4) 塩化カリウム 3.2.P.4.1 規格及び試験方法 P.4.2 試験方法 ( 分析方法 ) P.4.3 試験方法 ( 分析方法 ) のバリデーション P.4.4 規格及び試験方法の妥当性 3 1 (5) 塩酸 3.2.P.4.1 規格及び試験方法 P.4.2 試験方法 ( 分析方法 ) P.4.3 試験方法 ( 分析方法 ) のバリデーション P.4.4 規格及び試験方法の妥当性 3 1 (6) 水酸化ナトリウム 3.2.P.4.1 規格及び試験方法 P.4.2 試験方法 ( 分析方法 ) P.4.3 試験方法 ( 分析方法 ) のバリデーション P.4.4 規格及び試験方法の妥当性 3 1 (7) 精製水 3.2.P.4.1 規格及び試験方法 P.4.2 試験方法 ( 分析方法 ) P.4.3 試験方法 ( 分析方法 ) のバリデーション P.4.4 規格及び試験方法の妥当性 P.4.5 ヒト又は動物起源の添加剤 P.4.6 新規添加剤 P.5 製剤の管理 3.2.P.5.1 規格及び試験方法 P.5.2 試験方法 ( 分析方法 ) P.5.3 試験方法 ( 分析方法 ) のバリデーション P レバミピド懸濁性点眼液の分析法バリデーション < 確認試験 >( 社内報告書 ) CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ): 第 3 部 9

10 CTD における添付資料試験報告書名等記載場所番号部 Vol. 3.2.P レバミピド懸濁性点眼液の分析法バリデーション 3 1 < 定量法 > ( 社内報告書 ) 3.2.P レバミピド懸濁性点眼液の分析法バリデーション 3 1 < 類縁物質 >( 社内報告書 ) 3.2.P メソッドバリデーション実施報告書 3 1 レバミピド粒度分布 ( 社内報告書 ) 3.2.P.5.4 ロット分析 P.5.5 不純物の特性 P.5.6 規格及び試験方法の妥当性 P ムコスタ点眼液 UD2% の規格及び試験方法 ( 社内報告書 ) P.6 標準品又は標準物質 P.7 容器及び施栓系 P.8 安定性 3.2.P.8.1 安定性のまとめ及び結論 P.8.2 承認後の安定性試験計画の作成及び実施 P.8.3 安定性データ P ムコスタ点眼液 UD2% の安定性試験 ( 旧容器製品 ) 3 1 ( 社内報告書 ) 3.2.P ムコスタ点眼液 UD2% の安定性試験 ( 新容器製品 ) 3 1 ( 社内報告書 ) 3.2.P ムコスタ点眼液 UD2% の長期保存試験 ( 旧容器製品, 最 3 1 終報告 )( 社内報告書 ) 3.2.P ムコスタ点眼液 UD2% の長期保存試験 ( 新容器製品, 3 1 箇月 )( 社内報告書 ) 3.2.A その他 3.2.A.1 製造施設及び設備 A.2 外来性感染性物質の安全性評価 A.3 添加剤 R 各極の要求資料参考文献 CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ): 第 3 部 10

11 第 4 部添付資料試験報告書名等番号 4.1 目次 4.2 試験報告書薬理試験効力を裏付ける試験 Effects of OPC on the Mucin Content of Human Corneal Epithelial Cells In Vitro 社内報告書報告書番号 , Effect of OPC on Expression of Mucin Genes in Human Corneal Epithelial Cells (Time-dependent study) 社内報告書報告書番号 , Investigation of OPC induced Mucin Increasing Action Mechanism in Human Corneal Epithelial Cells 社内報告書報告書番号 , Effects of OPC on the proliferation of cultured rabbit corneal epithelial cells 社内報告書報告書番号 , Effects of OPC suspended eyedrops on the amount of mucin-like substances on the conjunctiva in normal rabbits (A Dose-dependent Study) 社内報告書報告書番号 , Effects of OPC suspended eyedrops on the amount of mucin-like substances on the conjunctiva in normal rabbits ; Examination of the number of treatments required for the development of the mucin increasing effects 社内報告書報告書番号 , Mucin increasing effects of OPC suspended eyedrops in normal rabbits (A Long term Study) 社内報告書報告書番号 , Changes in the amounts of mucin after the discontinuance of OPC suspended eyedrop treatment in normal rabbits 社内報告書報告書番号 , Effects of OPC Ophthalmic Suspension on the Amount of Mucin-like Substances on the Cornea of Normal Rabbits 社内報告書報告書番号 , Effects of OPC suspended eyedrops on the amount of mucin-like substances on the conjunctiva decreased by N-acetylcystein 社内報告書報告書番号 , Effects of OPC suspended eyedrops on the amount of mucin-like substances on the conjunctiva in N-acetylcystein-induced mucin-deficient eyes 社内報告書報告書番号 ,20 CTD における記載場所部 Vol. 2.1 CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ): 第 4 部 11

12 添付資料番号試験報告書名等 Mucin increasing effects of OPC suspended eyedrops in the N-acetylcystein-induced mucin removed dry eye model ; Examination of the number of treatments required for the development of the mucin increasing effects 社内報告書報告書番号 , Mucin increasing effects of OPC suspended eyedrops in the N-acetylcystein-induced mucin removed dry eye model ; Examination of the time period required for the development of the mucin increasing effects 社内報告書報告書番号 , A comparison of the mucin increasing effects of OPC and sodium hyaluronate in the N-acetylcystein-induced mucin removed dry eye model 社内報告書報告書番号 , Effects of OPC Ophthalmic Suspensions on the Amount of Mucin-like Substances in the Cornea of N-acetylcysteine-treated Eyes 社内報告書報告書番号 , Effects of OPC Ophthalmic Suspensions on the Amounts of Mucin in N-acetylcysteine-treated Eyes Measured Using Enzyme-linked Lectin Assay 社内報告書報告書番号 , Effects of OPC suspended eyedrops on the numbers of goblet cells in the conjunctiva and on the tear volumes of normal rabbits (A Dose-dependent Study) 社内報告書報告書番号 , Goblet cell increasing effects of long-term OPC suspended eyedrop treatments 社内報告書報告書番号 , Effects of OPC suspended eyedrops on the degree of air blast-induced corneal mucin deficiency in rabbits 社内報告書報告書番号 , The therapeutic effects of OPC ophthalmic suspensions on N-acetylcysteine-treated eyes 社内報告書報告書番号 , Effect of OPC Ophthalmic Suspension on Corneal Epithelial Barrier Function in N-acetylcysteine-treated Eyes 社内報告書報告書番号 , 副次的薬理試験 Effects of OPC suspended eyedrops on the intraocular pressure and pupillary diameter 社内報告書報告書番号 , 安全性薬理試験該当する報告書なし薬力学的薬物相互作用試験該当する報告書なし CTD における記載場所部 Vol. 2.1 CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ): 第 4 部 12

13 添付資料試験報告書名等番号薬物動態試験分析法及びバリデーション報告書 Validation of Assay Method for OPC in Rat Serum and Plasma, ( 参考資料 ) Human Plasma and Rat Gastrointestinal Homogenate Using HPLC with Fluorescence Detection 社内報告書報告書番号 , Establishment and Validation of an Assay Method for OPC in Rabbit Serum Using HPLC with Fluorescence Detection 社内報告書報告書番号 , Establishment and Validation of an Assay Method for OPC in Dog Serum by Using HPLC with Fluorescence Detection 社内報告書報告書番号 , Stability Test of OPC (Rebamipide) in Rat, Dog, Rabbit, and Mouse Sera Stored at -20 Centigrade for 6 Months 社内報告書報告書番号 , The Preparation of [quinoline-1a, 4a, 5,6,7,8-14 C]OPC-37 社内報告 ( 参考資料 ) 書報告書番号 , C-OPC-37 の精製社内報告書報告書番号 ,19 ( 参考資料 ) PREPARATIVE DETAILS OF [quinoline-1a, 4a, 5,6,7,8-14 C]OPC-37 ( 参考資料 ) 社内報告書報告書番号 , Purification of [ 14 C]OPC-037 社内報告書報告書番号 , ( 参考資料 ) 吸収 Plasma Concentrations of OPC Following Topical Applications of OPC Ophthalmic Suspension in Rats 社内報告書報告書番号 , 分布 Ocular Tissue Distribution and Blood Concentration Profiles of OPC Following Single Topical Application of 14 C-OPC Ophthalmic Suspension in New Zealand White Rabbits 社内報告書報告書番号 , Ocular Tissue Distribution and Blood Concentration Profiles of OPC Following Single Topical Application of 14 C-OPC Ophthalmic Suspension in Dutch Pigmented Rabbits 社内報告書報告書番号 , Quantitative Ocular Autoradiography and Plasma Concentration of Radioactivity in Male Pigment Rabbits during Repeated Ocular Administration of 14 C-OPC-037 Ophthalmic Suspension for 3 Weeks 社内報告書報告書番号 ,20 CTD における記載場所部 Vol. 2.1 CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ): 第 4 部 13

14 添付資料試験報告書名等番号 Difference of Ocular Distribution of OPC After Topical ( 参考資料 ) Application to Rabbits with Ophthalmic Suspensions from Different Preparations 社内報告書報告書番号 , 代謝 Investigation of Metabolites in Ocular Tissues Following Ocular Administration of 1% Irradiated OPC Ophthalmic Suspension in Pigmented Dutch Rabbits 社内報告書報告書番号 , Plasma Metabolites of OPC After a Single Oral Administration ( 参考資料 ) of 14 C-OPC in Rabbit 社内報告書報告書番号 , 排泄該当する報告書なし薬物動態学的薬物相互作用 ( 非臨床 ) 該当する報告書なしその他の薬物動態試験該当する報告書なし毒性試験単回投与毒性試験該当する報告書なし反復投与毒性試験 Four-week Repeated Topical Ocular Dose Toxicity Study of OPC Ophthalmic Suspension in Pigmented Rabbits with Four-week Recovery Test 社内報告書報告書番号 , Twenty six-week Repeated Topical Ocular Dose Toxicity Study of OPC Ophthalmic Suspension in Pigmented Rabbits with Four-week Recovery Test 社内報告書報告書番号 , Four-week Repeated Topical Ocular Dose Toxicity Study of OPC Ophthalmic Suspension in Beagle Dogs with Four-week Recovery Test 社内報告書報告書番号 , Thirty nine-week Repeated Topical Ocular Dose Toxicity Study of OPC Ophthalmic Suspension in Beagle Dogs with Four-week Recovery Test 社内報告書報告書番号 , Serum Drug Concentration after Frequent Ocular Instillation of ( 参考資料 ) Rebamipide in Beagle Dogs 社内報告書報告書番号 , 遺伝毒性試験 In Vitro 試験 OPC Ophthalmic Suspension: Forward Mutation Test at the Thymidine Kinase Locus of L5178Y Mouse Lymphoma Cells Using 96-well-plate Fluctuation Method 社内報告書報告書番号 ,2003 CTD における記載場所部 Vol. 2.1 CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ): 第 4 部 14

15 添付資料試験報告書名等番号 In Vivo 試験 OPC-37 懸濁点眼液の単回点眼によるウサギ角膜における不定期 DNA 合成試験社内報告書報告書番号 , がん原性試験該当する報告書なし生殖発生毒性試験該当する報告書なし局所刺激性試験 Primary Eye Irritation Study of OPC Ophthalmic Suspension in Pigmented Rabbits (1) 社内報告書報告書番号 , Primary Eye Irritation Study of OPC Ophthalmic Suspension in Pigmented Rabbits (2) 社内報告書報告書番号 , Primary Eye Irritation Study of OPC Ophthalmic Suspension Stored Under Severe Conditions in the Pigmented Rabbit 社内報告書報告書番号 , その他の毒性試験その他の試験 Skin Sensitization Study of OPC Ophthalmic Suspension in Guinea Pigs 社内報告書報告書番号 , Phototoxicity Study of OPC Ophthalmic Suspension in Guinea Pigs 社内報告書報告書番号 ,2003 CTD における記載場所部 Vol. 2.1 CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ): 第 4 部 15

16 参考文献参考文献表題番号 4.3 参考文献渡辺仁.DRY EYE の現状. 月刊眼科診療プラクティス. 1998; 41: Kay JH, Calandra JC. Interpretation of eye irritation tests. J Soc Cosmet Chem. 1962; 13: Draize JH. Dermal toxicity. In: Appraisal of the safety of chemicals in foods, drugs and cosmetics. Austin, Texas: Association of Food and Drug Officials of the United States 1959; p Morikawa F, Nakayama Y, Fukuda M, Hamano M, Yokoyama Y, Nagura T, et al. Techniques for evaluation of phototoxicity and photoallergy in laboratory animals and man, in Sunlight and Man (ed. Fitzpatrick, TB). University of Tokyo Press 1974; p 渡辺仁. ドライアイ専門外来での知識.4. 粘液層の異常によるドライアイ. 月刊眼科診療プラクティス. 1998;41: 番裕美子, 島﨑潤. ドライアイ定義, 病型, 診断基準. 眼科インストラクションコース.2008;16: Argueso P, Balaram M, Spurr-Michaud S, Keutmann H T, Dana MR, Gipson IK. Decreased levels of the goblet cell mucin MUC5AC in tears of patients with Sjogren s syndrome. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002; 43: Ralph RA. Conjunctival goblet cell density in normal subjects and in dry eye syndromes. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1975; 14: Hayashi Y, Kao WW, Kohno N, Nishihara-Hayashi M, Shiraishi A, Uno T, et al. Expression patterns of sialylated epitope recognized by KL-6 monoclonal antibody in ocular surface epithelium of normals and dry eye patients. Invest Ophtalmol Vis Sci. 2004; 45: Nakamura Y, Yokoi N, Tokushige H, Kinoshita S. Sialic acid in human tear fluid decreases in dry eye. Jpn J Ophthalmol. 2004; 48: Pisella PJ, Malet F, Lejeune S, Brignole F, Debbasch C, Bara J, et al. Ocular surface changes induced by contact lens wear. Cornea. 2001; 20: Rios JD, Marie MA, Urashima H, Dartt DA. Effects of OPC on EGF receptor activation, p44/p42 MAPK activity, and secretion in conjunctival goblet cells. Exp Eye Res. 2008; 86: Rios JD, Marie S, Urashima H, Tran H, Dartt DA. OPC increases proliferation of cultured rat conjunctival goblet cells. Cornea. 2006; 25: CTD における記載場所部 Vol. 2.1 CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ): 第 4 部 16

17 CTD における参考文献参考文献表題記載場所番号部 Vol 新谷成之, 鳥羽義文, 梅里正七男, 中桐直人, 山崎勝也, 石川宗義, 抗潰瘍薬 (±)-2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-[2(1H)- quinolinon- 4-yl] propionic acid (OPC-12759) の一般薬理試験. 医薬品研究. 1989;20: 尾崎敦, 北浦敬介, 伊藤典男, 木下啓明, 玉川実. 抗潰瘍薬 (±)-2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-[2(1H)-quinolinon-4-yl] propionic acid (OPC-12759) の毒性試験 ( 第 1 報 ) マウス, ラット, ウサギ及びイヌにおける急性毒性試験. 医薬品研究.1989;20: 佐野正樹, 加藤利幸, 金子洋二, 奈良間功, 尾崎敦. 抗潰瘍薬 (±)-2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-[2(1H)-quinolinon-4-yl] propionic acid (OPC-12759) の毒性試験 ( 第 2 報 ) ラットにおける 13 週間経口投与亜急性毒性試験. 医薬品研究.1989;20: 尾崎敦, 木下啓明, 秋本耕三郎, 斎藤祐一, 南孝則. 抗潰瘍薬 (±)-2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-[2(1H)-quinolinon-4-yl] propionic acid (OPC-12759) の毒性試験 ( 第 4 報 ) ラットにおける 52 週間経口投与慢性毒性試験. 医薬品研究.1989;20: 尾崎敦, 西川徹, 斎藤祐一, 新谷成之, 永野耕一. 抗潰瘍薬 (±)-2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-[2(1H)-quinolinon-4-yl] propionic acid (OPC-12759) の毒性試験 ( 第 3 報 ) ビーグル犬における 13 週間亜急性毒性試験. 医薬品研究.1989;20: 尾崎敦, 西川徹, 重永敏明, 新谷成之, 永野耕一. 抗潰瘍薬 (±)-2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-[2(1H)-quinolinon-4-yl] propionic acid (OPC-12759) の毒性試験 ( 第 5 報 ) ビーグル犬における 52 週間経口投与慢性毒性試験. 医薬品研究.1989;20: 斉藤久美子, うさぎ学入門. インターズー.2000;p 金子悦子, 柴原俊一, 加藤薫, 青儀巧, 伊藤俊明, 深沢洋子ら. 抗潰瘍薬 (±)-2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-[2(1H)-quinolinon-4-yl] propionic acid (OPC-12759) の変異原性試験. 医薬品研究.1989; 20: 大井明英, 竹内僚一, 梶芳勝治, 殊才孝則, 西大條亮一. 抗潰瘍薬 (±)-2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-[2(1H)-quinolinon-4-yl] propionic acid (OPC-12759) の生殖試験 ( 第 1 報 ) ラットにおける妊娠前及び妊娠初期経口投与試験. 医薬品研究.1989;20: 斉藤実, 殊才孝則. 抗潰瘍薬 (±)-2-(4-Chlorobenzoylamino)-3- [2(1H)-quinolinon-4-yl] propionic acid (OPC-12759) の生殖試験 ( 第 2 報 ) ラットにおける器官形成期経口投与試験. 医薬品研究. 1989;20: CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ): 第 4 部 17

18 参考文献参考文献表題番号殊才孝則, 吉田雅信, 玉川実, 西大條亮一. 抗潰瘍薬 (±)-2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-[2(1H)-quinolinon-4-yl] propionic acid (OPC-12759) の生殖試験 ( 第 3 報 ) ウサギにおける器官形成期経口投与試験. 医薬品研究.1989;20: 殊才孝則, 東聖人, 入口清孝, 西大條亮一. 抗潰瘍薬 (±)-2-(4-Chlorobenzoylamino)-3-[2(1H)-quinolinon-4-yl] propionic acid (OPC-12759) の生殖試験 ( 第 4 報 ) ラットにおける周産期及び授乳期経口投与試験. 医薬品研究.1989;20: CTD における記載場所部 Vol. 2.1 CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ): 第 4 部 18

19 第 5 部添付資料試験報告書名等番号 5.1 目次 5.2 全臨床試験一覧表 5.3 臨床試験報告書生物薬剤学試験報告書該当する報告書なしヒト生体試料を用いた薬物動態関連の試験報告書血漿蛋白結合試験報告書該当する報告書なし肝代謝及び薬物相互作用試験報告書 In Vitro Metabolism of Rebamipide by Microsomes Derived from Human Liver. 社内報告書報告書番号 , In Vitro Metabolism of Rebamipide by Microsomes Derived from Human AHH-1 TK+/- Cells Expressing Human Cytochrome P450s. 社内報告書報告書番号 , 他のヒト生体試料を用いた試験報告書該当する報告書なし臨床薬物動態 (PK) 試験報告書健康被験者における PK 及び初期忍容性試験報告書 OPC 点眼液の単回点眼試験健康成人男子を対象とし,0.5%,1% 及び 2%OPC 点眼液の単回点眼における安全性及び薬物動態を検討するプラセボ対照無作為単盲検試験治験総括報告書治験計画番号 037E- -001, OPC 点眼液の反復点眼試験健康成人男子を対象とし,2%OPC 点眼液の 1 日 4 回 14 日間反復点眼における安全性及び薬物動態を検討するプラセボ対照無作為単盲検試験治験総括報告書治験計画番号 037E- -001, A Randomized, Double-Masked, Placebo-Controlled, Single- and ( 参考資料 ) Multiple-Dose, Dose-Escalation, Safety, and Pharmacokinetic Study of OPC Ophthalmic Suspension in Healthy Volunteers. Study No. 37E- -001, issued A Randomized, Double-Masked, Placebo-Controlled, Parallel Design ( 参考資料 ) Study to Determine the Safety and Pharmacokinetics of OPC Ophthalmic Suspension Administered 6 Times per Day for 14 Days in Healthy Volunteers. Study No. 37E- 001, issued 患者における PK 及び初期忍容性試験報告書該当する報告書なし内因性要因を検討した PK 試験報告書該当する報告書なし外因性要因を検討した PK 試験報告書該当する報告書なしポピュレーション PK 試験報告書該当する報告書なし臨床薬力学 (PD) 試験報告書該当する報告書なし CTD における記載場所部 Vol CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ): 第 5 部 19

20 添付資料試験報告書名等番号有効性及び安全性試験報告書申請する適応症に関する比較対照試験報告書 OPC 点眼液の用量設定試験ドライアイ患者を対象とし,OPC 点眼液の 1 日 4 回 12 週間点眼における用量反応性を検討する多施設共同プラセボ対照無作為二重盲検並行群間試験. 治験総括報告書治験計画番号 037E- -002, OPC 点眼液の後期第 Ⅱ 相試験ドライアイ患者を対象とし,1% 及び 2%OPC 点眼液又はプラセボを 1 日 4 回 4 週間点眼し, ドライアイに対する有効性の用量反応性を検討する多施設共同プラセボ対照無作為二重盲検並行群間用量設定試験. 治験総括報告書治験計画番号 037E- -001, OPC 点眼液の第 Ⅲ 相検証試験ドライアイ患者を対象とし,2% OPC 点眼液の有効性について,0.1% ヒアルロン酸ナトリウム点眼液と比較して, フルオレセイン角膜染色での非劣性並びにリサミングリーン結膜染色での優越性を検証する多施設共同実薬対照無作為並行群間比較 4 週間投与試験治験総括報告書治験計画番号 037E- -001, A Phase II, Multicenter, Randomized, Double-Masked, Dose- ( 参考資料 ) Response, Placebo-Controlled, Parallel-Group Study of the Safety and Efficacy of Rebamipide Sterile Ophthalmic Suspension in the Treatment of Dry Eye. Study No. 37E- 002, issued Rebamipide Ophthalmic Suspension in the Treatment of Dry Eye; ( 参考資料 ) A Multicenter, Phase 3, Randomized, Double-masked, Placebo- Controlled, Parallel-group, 26-week Study. Study No. 37E- 201, issued Rebamipide Ophthalmic Suspension in the Treatment of Dry Eye; ( 参考資料 ) A Multicenter, Phase 3, Randomized, Double-masked, Placebo- Controlled, Parallel-group, 52-week Study. Study No. 37E- 202, issued 20 CTD における記載場所部 Vol , 4 5 5, CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ): 第 5 部 20

21 CTD における添付資料試験報告書名等記載場所番号部 Vol 非対照試験報告書 OPC 点眼液の長期投与試験ドライアイ患者を対象とし,2% OPC 点眼液を 1 日 4 回 52 週間点眼したときの安全性及び有効性を検討する多施設共同オープン試験 -28 週報告 - 治験総括報告書治験計画番 5 7 号 037E- -002, OPC 点眼液の長期投与試験ドライアイ患者を対象とし,2% OPC 点眼液を 1 日 4 回 52 週間点眼したときの安全性及び有効性を検討する多施設共同オープン試験 -52 週報告 - 治験総括報告書治験計画番 5 7 号 037E- -002, 複数の試験成績を併せて解析した報告書安全性の統合解析 ( 日本 ) 安全性の統合解析 ( 米国 ) その他の試験報告書該当する報告書なし市販後の使用経験に関する報告書該当する報告書なし患者データ一覧表及び症例記録有効性評価試験の症例一覧表有害事象一覧表重篤な有害事象一覧表臨床検査値一覧表 5 8, CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ): 第 5 部 21

22 CTD における参考文献参考文献表題記載場所番号部 Vol. 5.4 参考文献臨床に関する概括評価及び臨床概要で引用した参考文献渡辺仁. ドライアイ専門外来での知識.4. 粘液層の異常によるドライアイ. 月刊眼科診療プラクティス 1998;41: 番裕美子, 島﨑潤. ドライアイ定義, 病型, 診断基準. 眼科インストラクションコース.2008;16: 藤島浩.Ⅲ. ドライアイ.2. 涙液検査. 月刊眼科診療プラクティス. 1993;7: Argueso P, Balaram M, Spurr-Michaud S, Keutmann HT, Dana MR and Gipson IK. Decreased levels of the goblet cell mucin MUC5AC in tears of patients with Sjogren s syndrome. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002; 43: Ralph RA. Conjunctival goblet cell density in normal subjects and in dry eye syndromes. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1975; 14: Hayashi Y, Kao WW, Kohno N, Nishihara-Hayashi M, Shiraishi A, Uno T, et al. Expression patterns of sialylated epitope recognized by KL-6 monoclonal antibody in ocular surface epithelium of normals and dry eye patients. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004; 45: Nakamura Y, Yokoi N, Tokushige H and Kinoshita S. Sialic acid in human tear fluid decreases in dry eye. Jpn J Ophthalmol. 2004; 48: Pisella PJ, Malet F, Lejeune S, Brignole F, Debbasch C, Bara J, et al. Ocular surface changes induced by contact lens wear. Cornea. 2001; 20: The epidemiology of dry eye disease: report of the Epidemiology Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop(2007). Ocul Sur. 2007; 5: 海道美奈子. 新しい視力計 : 実用視力の原理と測定方法. あたらしい眼科. 2007;24: 石田玲子. 視機能から見たドライアイ.Frontiers in Dry Eye. 2008;3: 横井則彦. ドライアイ. あたらしい眼科. 2008;25: 横井則彦. 眼の不定愁訴と結膜弛緩症. 臨眼 2007;61: 東原尚代, 横井則彦. 眼の表面 : ドライアイ, 結膜炎, 角膜炎. あたらしい眼科. 2010;27: CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ): 第 5 部 22

23 参考文献参考文献表題番号王孝福, 下村嘉一. ドライアイの分類. ドライアイ研究会経編. ドライアイ診療 PPP. 東京 : メジカルビュー社.2002; 島﨑潤.2006 年ドライアイ診断基準. あたらしい眼科. 2007;24: 福田昌彦, 下村嘉一. 人工涙液. ドライアイ研究会経編. ドライアイ診療 PPP. 東京 : メジカルビュー社.2002; 高靜花, 渡辺仁. ドライアイ点眼治療のコツ. あたらしい眼科. 2003;20: Shimmura S, Ono M, Shinozaki K, Toda I, Takamura E, Mashima Y, et al. Sodium hyaluronate eyedrops in the treatment of dry eyes. Br J Ophthalmol. 1995; 79: Burstein NL. The effects of topical drugs and preservatives on the tears and corneal epithelium in dry eye. Trans. Ophthalmol. Soc. UK. 1985; 104: Tripathi BJ, Tripathi RC and Kolli SP. Cytotoxicity of ophthalmic preservatives on human corneal epithelium. Lens & Eye Toxicity Res. 1992; 9: De Saint Jean M, Brignole F, Bringuier AF, Bauchet A, Feldmann G and Baudouin C. Effects of benzalkonium chloride on growth and survival of chang conjunctival cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1999; 40: 濱野孝. ドライアイの治療 2. 外科的治療. 月刊眼科診療プラクティス. 1998;41: Sugita J, Yokoi N, Fullwood NJ, Quantock A, Takada Y. Nakamura Y, et al. The detection of bacteria and bacterial biofilms in punctal plug holes. Cornea. 2001; 20: 楊浩勇, 佐竹良之, 小野眞史, 藤島浩, 島崎潤, 坪田一男. ドライアイに対する恒久的涙点閉鎖術. 眼記 1995;46: 渡辺仁.DRY EYE の現状. 月刊眼科診療プラクティス 1998; 41: 中村雅胤. ドライアイ研究の最前線. 日薬理誌 2010;135: ムコスタ錠 100 mg, ムコスタ顆粒 20% 添付文書,2009 年 12 月改訂, 大塚製薬ヒアルロン酸ナトリウム点眼液, 製造承認申請書添付資料概要, 参天製薬. CTD における記載場所部 Vol. 2.1 CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ): 第 5 部 23

24 参考文献番号参考文献表題 CTD における記載場所部 Vol 濱野孝, 堀本幸嗣, 李三榮, 米虫節夫. ヒアルロン酸ナトリウム点眼液の薬効持続時間に関する検討. 日眼会誌. 1993;97: Willis JV, Kendall MJ, Flinn RM, Thornhill DP and Welling PG. The Pharmacokinetics of diclofenac sodium following intravenous and oral administration. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1979; 16: Helleberg L. Clinical pharmacokinetics of indomethacin. Clin. Pharmacokinet. 1981; 6: Olkkola KT, Brunetto AV and Mattila MJ. Pharmacokinetics of oxicam nonsteroidal anti-inflammatory agents. Clin. Pharmacokinet. 1994; 26: Lemp MA. Report of the National Eye Institute/industry workshop on clinical trials in the dry eyes. CLAO J. 1995; 21: 試験報告書で引用した重要な参考文献王孝福, 下村嘉一. ドライアイの分類. ドライアイ研究会経編. ドライアイ診療 PPP. 東京 : メジカルビュー社.2002; 渡辺仁. ドライアイ専門外来での知識.4. 粘液層の異常によるドライアイ. 月刊眼科診療プラクティス. 1998;41: 福田昌彦, 下村嘉一. 人工涙液. ドライアイ研究会経編. ドライアイ診療 PPP. 東京 : メジカルビュー社.2002; 高靜花, 渡辺仁. ドライアイ点眼治療のコツ. あたらしい眼科. 2003;20: 濱野孝. ドライアイの治療 2. 外科的治療. 月刊眼科診療プラクティス. 1998;41: 篠崎和美, 高村悦子. 涙点プラグ.In: ドライアイ研究会編. ドライアイ診療 PPP. 東京 : メジカルビュー社.2002; 渡辺仁, 濱野孝. 外科的涙点閉鎖術.In: ドライアイ研究会編. ドライアイ診療 PPP. 東京 : メジカルビュー社.2002; 渡辺仁.DRY EYE の現状. 月刊眼科診療プラクティス. 1998; 41: Hasegawa S, Sekino H, Matsuoka O, Saito K, Sekino H, Morikawa A, et al.bioequivalence of rebamipide granules and tablets in healthy adult male volunteers.clin Drug Invest 2003; 23: CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ): 第 5 部 24

25 参考文献番号参考文献表題 CTD における記載場所部 Vol 島崎潤. ドライアイの診断基準.In: ドライアイ研究会編. ドライアイ診療 PPP. 東京 : メジカルビュー社.2002; Shimmura S, Ono M, Shinozaki K, Toda I, Takamura E, Mashima Y, et al. Sodium hyaluronate eyedrops in the treatment of dry eyes. Br J Ophthalmol. 1995; 79: 島﨑潤.2006 年ドライアイ診断基準. あたらしい眼科. 2007;24: Lemp MA. Report of the National Eye Institute/industry workshop on clinical trials in the dry eyes. CLAO J. 1995; 21: 味木幸, 尾形徹也, 小西美奈子, 清水敬一郎, 山田昌和, 真島行彦. リサミングリーン B による角結膜上皮障害の観察. 日本眼科紀要. 1999;50: CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ): 第 5 部 25

オクノベル錠 150 mg オクノベル錠 300 mg オクノベル内用懸濁液 6% 2.1 第 2 部目次ノーベルファーマ株式会社

オクノベル錠 150 mg オクノベル錠 300 mg オクノベル内用懸濁液 6% 2.1 第 2 部目次ノーベルファーマ株式会社 Page 2 2.1 CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ) 第 2 部 :CTD の概要 ( サマリー ) 2.1 CTD の目次 ( 第 2 部から第 5 部 ) 2.2 諸言 2.3 品質に関する概括資料 2.3.I 諸言 2.3.S 原薬 ( オクスカルバゼピン,