Frontier Simulation Software for Industrial Science

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まさとしいとえ
5 years ago
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1 2018/11/02 第 5 回成果報告会 HPCI を活用した FMO 創薬プラットフォームの構築 Construction of platform of FMO-based drug design using HPCI system 課題番号 : hp 星薬科大学 Hoshi University 福澤薫 Kaori Fukuzawa

概要 (abstract) 京の利用によって多様なタンパク質複合体の FMO 計算を実施し重要な創薬ターゲットに対するリガンド結合性やターゲット選択性の評価を通じて FMO 創薬基盤技術の開発を行った製薬企業と大学との連携によって新規阻害剤の設計にも繫がっているまたキナーゼのリン酸化や水和の影響評価などの基礎的な検討も行ったこれまでは X 線結晶構造に基づく計算が中心であったが

2 概要 (abstract) 京の利用によって多様なタンパク質複合体の FMO 計算を実施し重要な創薬ターゲットに対するリガンド結合性やターゲット選択性の評価を通じて FMO 創薬基盤技術の開発を行った製薬企業と大学との連携によって新規阻害剤の設計にも繫がっているまたキナーゼのリン酸化や水和の影響評価などの基礎的な検討も行ったこれまでは X 線結晶構造に基づく計算が中心であったが今年度は自動計算プロトコールの改良を行いドッキング構造や MD サンプリング構造からの自動計算によるデータ収集を行ったまた昨年度に基本設計を行った FMO データベースの整備を進め内部公開を開始した現時点で 1740 エントリーが登録されているこれら FMO 計算結果の活用法として機械学習や AI への展開の準備も進めている In this HPCI project, FMO calculations of many protein complex structures were carried out by using K-computer, and evaluation and analysis based on large scale data were carried out. We evaluated ligand binding energies and target selectivity for several target proteins. Cooperation between pharmaceutical companies and universities has led to the design of new inhibitors. In addition, basic studies such as phosphorylation of kinase and influence of hydration in ligand binding were performed. Although calculation based on the X-ray crystal structure has been focused so far, in this project, we improved automatic calculation protocols and collected data by automatic calculation from docking structure and MD sampling structure. We also proceeded with the development of the FMO database. Currently, FMO calculation results of 1,740 entries were registered in the database. Using such abundant data, we started using Machine-Learning and AI.

医薬品開発において FMO 量子化学計算が目指すもの課題 : 医薬品の開発プロセスの短縮インシリコ創薬による貢献疾患ターゲット選択ターゲット妥当性評価ターゲット決定リード探索リード最適化前臨床試験臨床試験新薬申請 2~3 年 3~5 年リード探索薬の種となる化合物 ( リード化合物 ) を探すリード最適化リード化合物を元に薬効, 安全性,

3 医薬品開発において FMO 量子化学計算が目指すもの課題 : 医薬品の開発プロセスの短縮インシリコ創薬による貢献疾患ターゲット選択ターゲット妥当性評価ターゲット決定リード探索リード最適化前臨床試験臨床試験新薬申請 2~3 年 3~5 年リード探索薬の種となる化合物 ( リード化合物 ) を探すリード最適化リード化合物を元に薬効, 安全性, 体内動態が最適となる化合物をデザインする 1 つの薬を出すのに約 2 万化合物の合成が必要 3~7 年インシリコ創薬形状認識と静電ポテンシャルドナーアクセプター結合などの古典的扱いが主流効率化のためには? 現在主流の古典力学的扱いでは精度が足りない量子化学計算による電子の挙動に基づく設計が必要手法の確立汎用性の検証大規模データスパコンの活用などが急務

4 フラグメント分子軌道 (FMO) 法と相互作用解析北浦教授らが 1999 年に提案した日本発の full QM 手法全エネルギー : E = IJ I IK E J K + ~ E 巨大分子をフラグメントに分割 H 2 N + フラグメント間相互作用エネルギー (IFIE, PIE): 部分の集積によって系全体の電子状態を構築 R 1 周辺のフラグメントからの影響は環境静電ポテンシャルとして取り込むほぼ O(N) 数 kcal/mol 以内の全エネルギー誤差 ~ E total I IJ IJK IJKL + I I > J I > J > K I > J > K > L + ~ E エネルギー成分分割 (PIEDA): ΔE (IFIE)=ΔE ES +ΔE EX +ΔE CT +ΔE DI E ~ IJ H N O R 2 O N H R 3 O H N R 4 O R 5 分子内分子間の相互作用を定量的に解析できる FMO では電子的な挙動まで考慮した相互作用解析が可能創薬への応用に期待 I さらにエネルギー成分に分けて解釈できる FMO 法のプログラム :ABINIT-MP/BioStation ( その他 GAMESS, PAICS など ) 東大 CISS 拠点ポスト京等で開発されてきた純国産プログラム国内で広く利用されている I N H J O OH

5 FMODD による京産業利用課題の推進 (2015~) HPCIを活用したFMO 創薬プラットフォームの構築 ( 課題番号 hp170183) 産学官連携で実用的なFMO 創薬技術を開発するキナーゼ WG プロテアーゼ WG 核内受容体 WG タンパクータンパク相互作用 WG 開発 WG FMO 開発 WG KBDD 連携 WG FMO 創薬コンソーシアム大学研究所 15 機関製薬企業 14 社 IT 企業 4 社 K computer 計算プログラムの提供成果のフィードバック ABINIT-MP 開発機関 HPCI 戦略プログラム ( 分野 4) ポスト京プロジェクト ( 重点課題 6) 東京大学生産技術研究所東京大学立教大学評価指導アドバイス機関国立衛研医薬基盤研理研産総研大阪大学近畿大学東京大学他 FMO 計算を実施した複合体構造数平成 27 年度平成 28 年度平成 29 年度 500 複合体 1,000 複合体 1,800 タンパク質 / 複合体 2,000 ぺプチドサンプル

6 2017 年度の WG 体制と研究成果 FMODD 代表 : 福澤薫 ( 星薬 ) キナーゼ WG P38, JAK 田中成典 ( 神戸大 ) 他 1 大学 5 社核内受容体 WG FMO データベース開発 WG 本間光貴 ( 理研 ) 他 4 大学 4 社栗田典之 ( 豊橋技科大 ) 他 2 大学 2 社 AR, VDR, ER 複合体アポ体開発した項目結合性の評価活性予測選択性の評価 FMO データベース自動計算プロトコール MD からのサンプリングプロテアーゼ WG 矢城陽一朗 ( 岡山理科大 ) 他 1 大学 1 社レニン, HIV-1 CDK2, ERK2 KBDD 連携 WG 鷹羽健一郎 ( 旭化成ファーマ ) 他 4 大学 1 研究所 PPI WG 高木達也 ( 阪大 ) 川下理日人 ( 近畿大 ) 他 1 大学 7 社 MDM2-p53, TCR-pMHC, Hel-HyHel10

核内受容体 WG FMO 相互作用に基づくリガンドの分子設計 ~ アンドロゲン受容体 ~ I. Kobayashi et al., J. Mol Graph Model, 75 (2017) 383.

7 核内受容体 WG FMO 相互作用に基づくリガンドの分子設計 ~ アンドロゲン受容体 ~ I. Kobayashi et al., J. Mol Graph Model, 75 (2017) Log(1/Ki) R 2 =0.94 PDBID: 2AXA (FHM) Total IFIE (kcal/mol)

8 核内受容体 WG AR のリガンド分子設計 : ハロゲンの影響 I. Kobayashi et al., J. Mol Graph Model, 75 (2017) FHM Trp H A 4.09 F B F 4.48A Trp Red Blue Green π-π 相互作用原子電荷 (+) 原子電荷 (-) 環間距離 (Å)

9 核内受容体 WG ARのリガンド分子設計 : 水酸基の影響 I. Kobayashi et al., J. Mol Graph Model, 75 (2017) 383. Arg Leu A HFT Asn705 水素結合静電相互作用 Arg A Leu HFT-H Asn705

10 核内受容体 WG ER 受容体 β 複合体の相互作用パターンの網羅的解析利用可能な PDB 複合体構造を網羅的に利用 Y. Seki et al., J. Comput. Chem. Jpn., in press. 他 Glu305 Phe356 Ile373 His475 Met336 Arg346 Ⅰ EST GEN Ⅱ Ⅲ Met336 O His475 OH クラスタ Ⅰ His475 との相互作用が弱い IC (nm) ERβ 選択性小 Glu305 HO 46 O OH Phe356 Ile373 クラスタ Ⅱ His475 との相互作用が強い IC (nm) ERβ 選択性大

11 キナーゼ WG ヤヌスキナーゼ (JAK) ~ リン酸化の影響と選択性の評価 ~ 不活性状態活性状態活性状態リン酸化は JAK- リガンド間の IFIE には直接影響しないが JAK 内の残基の構造に影響しそのアミノ酸を介してリガンドとの相互作用にも影響する

12 キナーゼ WG JAK ファミリー 4 つのサブタイプ ( Tofacitinib ) JAK1 JAK2 JAK3 TYK2 Ki(nM) IFIE JMC56, 4521 (2013) (kcal/mol)

13 KBDD 連携 WG KBDD との連携 ~MD と QM の融合情報交換意見交流の必要性古典 MD と FMO(QM) から得られる結果データは相補的インシリコ創薬アプローチとして相互利用の流れをつくるとユーザビリティが向上する静的な電子状態精密な相互作用 IFIE, PIEDA 結合ポーズ順位付け活性値との不一致動的構造 2017 年 10 月に合同公開シンポジウムを開催 (CBI 学会年次大会期間中参加者 200 名程度 ) データ連携事例の作成 CDK2, ERK2 を共通のターゲットとした計算を実施 KBDD 動的な構造情報精密な ΔG 値 FMO によるドッキングポーズの推定統計解析溶媒効果等の方法論の開発に繋げたい

MM 一点計算 R 2 =0.063 (in kcal/mol) ΔE MP-CAFEE ΔG exp FMO R 2 =0.

14 KBDD 連携 WG 実験値 ΔG exp と計算値の相関 CDK2: J. Chem. Inf. Model. 2016, 56, 計 11 種のリガンドに対して ΔG exp vs ΔE(MM-PBSA) FMO 計算を実施 MM 一点計算 R 2 =0.063 (in kcal/mol) ΔE MP-CAFEE ΔG exp FMO R 2 = ΔG exp vs total IFIE R 2 = Σ IFIE ΔG exp X 線最適化構造に対する FMO1 点計算でも良い相関が得られる

15 開発 WG FMO 自動計算プロトコールによる京での計算公共のデータベース立体構造活性値構造の準備欠損原子 / 残基の補完不適切な構造の修正 FMO 入力ファイルの作成並列分散計算の実行結果の可視化解析構造種類 X 線結晶構造タンパク質種類固有 PDB 数モデリング構造数 FMO 計算実行数 Apo 構造 p38-map kinase Renin NMR 構造 TrpCage MD サンプリング構造 (KBDD 連携 ) ドッキング構造 polyq TrpCage Bromodomain CDK ERK FMO database 登録済み

16 開発 WG 世界初のタンパク質の量子化学計算値データーベース 2017 年度に内部公開 2018 年度に一般公開 AMED-BINDS プロジェクトで web インターフェイスを整備 H29 年度末で約 1740 構造 X-ray: 673 NMR: 76 MD サンプリング : 991 (PDB: 約 14 万構造 ) 相互作用情報に基づく様々な用途生命現象の解明半自動化プロトコルによる FMO 計算 FMO 力場の開発医薬品設計 ( 新しい置換基の提案 ) AI 創薬薬らしさの評価構造生物学との連携将来的には全 PDB データを格納し世界中の構造生物学者に用いられる DB を目指す

17 まとめと今後の課題 ~FMO 創薬の実現にむけて ~ 日本発の理論手法である FMO 法を創薬に応用している産学官連携の FMO 創薬コンソーシアムを母体として実用化を目指す結合性 / 活性 / 選択性の評価など分子設計に有用な情報を提供できる統計解析溶媒効果が依然として課題である FMO データベース (FMO-DB) は HPCI 利用成果の集約である世界最大級のタンパク質の量子化学計算データを保持しており今年度中の一般公開を予定している FMO-DB は構造生物学者や合成化学者にも有用な基盤データである各種データベースとの連携により世界のスタンダード化を目指すさらに機械学習や AI 創薬への基盤データとなる KBDD との連携 AMED-BINDS との連携ポスト京 PJ との連携等を通じてオールジャパン体制での実用的な創薬基盤の構築を進める

FMO法のリガンド-タンパク質相互作用解析への応用

FMO法のリガンド-タンパク質相互作用解析への応用 2010 年 10 月 8 日学術総合センター地球シミュレータ産業利用シンポジウム 2010 フラグメント分子軌道 (FMO) 法の創薬における分子シミュレーションへの応用小澤基裕 * 1 小沢知永 * 1 半田千彰 * 1 辻英一 * 1 岡崎浩輔 * 1 新宮哲 * 2 数納広哉 * 2 上原均 * 2 *1 キッセイ薬品工業株式会社創薬研究部創薬基盤研究所 *2 独立行政法人海洋研究開発機構