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せぴあてっちがわら
5 years ago
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1 創薬インフォマティクス Department of PharmacoInformatics 奥野恭史

2 医薬品開発の成功確率 2-3 年 3-5 年 3-7 年 1-2 年計 9-17 年基礎研究非臨床試験臨床試験 ( 治験 ) 承認申請承認取得化合物数 499, 移行確率 1/2,538 1/2.03 1/1.56 1/1.94 累積成功率 1/2,538 1/5,154 1/8,063 1/15,622 ボトルネック ( 製薬協 Data Book( )) 計算機を用いた超効率的な薬物候補探索医薬品の開発期間とコストの短縮

3 医薬品開発プロセスゲノム情報ゲノム基盤ターゲット研究探索ターゲットバリデーション創薬リード探索創薬リード最適化前臨床研究臨床研究創薬ゲノム情報 (~2 万 2 千遺伝子 ) 化合物ライブラリー (10^60 化合物 ) 疾患の原因遺伝子の同定薬の種リード化合物の選択医薬品最適化 & 臨床試験

4 創薬におけるインフォマティクスゲノム情報ゲノム基盤ターゲット研究探索ターゲットバリデーション創薬リード探索創薬リード最適化前臨床研究臨床研究創薬ゲノム情報 (~2 万 2 千遺伝子 ) バイオインフォマティクス化合物ライブラリー (10^60 化合物 ) ケモインフォマティクスケミカルゲノミクス疾患の新しいインフォマティクス薬の種原因遺伝子の同定リード化合物の選択医薬品最適化 & 臨床試験

5 ちょっと復習

6 多変量解析 : クラスター解析例えば 5 科目のテスト結果から能力別 ( 理系文系優秀など ) にクラス分けを行いたい場合どうすれば良いのか? 国語社会数学理科英語 a b c d e 人間的に a~eさんの点数のパターンを眺める数学的に a~eさんの変数をベクトル表現するパターンが似ている者どうしを同じグループにする似ているか似ていないかを距離という尺度で定義する

7 ベクトル表現から類似度定義 a~e さんの変数をベクトル表現する V r a b 似ているか似ていないかを距離という尺度で定義する = (29, 33, 55, 79, 74) V r = (71, 68, 72, 64, 97) ユークリッド距離で表現する ( 似ているものは距離が小さい ) V r c = (74, 91, 79, 76, 100) r r 2 D = ( Va Vb) 簡単のため 2 次元の場合今の場合 5 次元になる Va=(x1, y1) D = 2 ( x1 x2) + ( y1 y 2) 2 Dab = Dac = Dbc = (29 71) (33 68) (74 97) 2 Vb=(x2, y2)

8 距離行列 ( 類似度行列 ) a b c d e a a, e 間の距離 b c d e 最も距離が近いものを一つにグループにまとめ距離行列を作り直す Single linkage clustering 小さい方を代表値にして a b d c, e a b d c,e Complete linkage clustering 大きい方を代表値にして a b d c, e a b d c,e

9 階層型クラスタリング距離の近いものからグルーピングしていく c a 距離 D2 b d 距離 D1 クラスター表記 : 系統樹 e g h f D1 D2 g h f a b c d e 簡単にするため 2 次元で表現している

10 創薬におけるインフォマティクスゲノム情報ゲノム基盤ターゲット研究探索ターゲットバリデーション創薬リード探索創薬リード最適化前臨床研究臨床研究創薬ゲノム情報 (~2 万 2 千遺伝子 ) バイオインフォマティクス化合物ライブラリー (10^60 化合物 ) ケモインフォマティクスケミカルゲノミクス疾患の新しいインフォマティクス薬の種原因遺伝子の同定リード化合物の選択医薬品最適化 & 臨床試験

11 バイオインフォマティクス配列解析 Sequences information Similarity matrix Fasta format Alignment (ex. Blast ) Classification Biological Space

12 ケモインフォマティクス構造解析 Structure OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C V C C O O N M END Distance matrix Classification Structure comparison OH O O O NH NH O O NH 2 OH Chemical Space

13 ケミカルゲノミクスとインフォマティクス Database Chemical Database Chemoinformatics Computational Exploration of Search Space Chemical space Knowledge extraction Lead discovery Activity prediction.. Analogy Chemical Genomics Statistical Model Biological Database Bioinformatics Biological space Gene finding Functional annotation.. New Informatics For Chemical Genomics

14 In silico スクリーニング Query compound (Chemical structure) Prediction of Lead Compounds Chemical space Biological space Query gene (protein) (sequence structure) Prediction of Target Genes

GLIDA: GPCR-Ligand Database http://pharminfo.pharm.kyoto-u.ac.

15 GLIDA: GPCR-Ligand Database Nucleic Acids Research, 2006 Database issue, D

16 Motivation (Why GPCRs?) リガンド医薬品の約 50% が GPCR を標的としている H2N COOH GPCR G タンパク質ヒトでは約 1000 の GPCR が予測されており約 700 がリガンド未知のオーファン GPCR GPCR とリガンドとの相互作用研究は創薬において非常に重要細胞内シグナル伝達公共の GPCR- リガンド相互作用データベースの開発ケモゲノミクスデータのマイニング手法 (In silico screeing 手法 ) の開発

17 GPCR とリガンドの相互作用情報

18 GPCR/ リガンドのクラスタリング O O NH NH O O O OH NH 2 Chemical structures OH GPCR sequence Mol files Profiles based on KEGG atom types Similarity matrix Profiles based on (k,m)-spectrum method Similarity matrix Classification with tree representation

19 例 ) リガンド分類

20 GPCR-Ligand Space of GLIDA Hierarchal Clustering by Structure similarity Y Chemical space Ligands Correlation map Ligand Y X Biological space GPCR X GPCR Hierarchal Clustering by Sequence homology

21 In silico Screening by GLIDA Query compound Correlation map Chemical space Tree Biological space Hit GPCRs

22 In silico Screening by GLIDA Correlation map Chemical space Hit Ligands Biological space Query GPCR

23 Execution of GLIDA (From From a query GPCR to target Ligands) Click here to begin GPCR search

24 Keyword search of GPCR Input a keyword and enter * Examples of search HTR1A, DRD2_HUMAN(gene names), P14416 (Swiss-Prot ID), Angiotensin (GPCRDB Family names), oncogene, smell, hormone (gene ontology term or SwissProt functional annotation)

25 Result of keyword search Click here to view its result page Result page of ADA1A_HUMAN

26 Similarity search & binding prediction Click here to start calculation Analytical report page Information of the ligand of the GPCR GPCR-ligand correlation map Similar entries list

27 Result of Similarity search Linked to their result pages The top 25 GPCRs which are most similar to the selected GPCR (i.e.,ada1a_human in this example) are displayed in this report page

clustering tree of the corresponding ligands of the 25 GPCRs, calculated

28 Result of binding prediction: GPCR-Ligand correlation map The clustering tree of the top 25 GPCRs that are similar to ADA1A_HUMAN in sequence The clustering tree of the corresponding ligands of the 25 GPCRs, calculated based on their structure similarity. First Candidates of Binding Ligands ADA1A_HUMAN

29 機械学習によるタンパク質化合物相互作用予測化合物タンパク質 O O NH NH O O OH NH 2 O OH.mol >gene1.mol MSGGAC LAAVCL 既知のタンパク質化合物ペアを利用タンパク配列情報と化学構造から相互作用パターンの自動の自動学習未知ペアの相互作用の予測へ?

30 相互作用マシンラーニング法ケミカルゲノミクス情報相互作用ルールに最も近い化合物を算出既知の相互作用パターン ( 多対多 ) 相互作用パターンの統計的ルール化 ( 機械学習 ) 予測標的タンパク質立体構造モデルが不要標的タンパク質の立体構造は不要 ( 膜タンパクの場合一次配列のみでの高精度予測が検証済み ) 相互作用関係を優先し化学構造の自由度を許容するため新規骨格の発見の可能性が高い計算時間が短時間で済み計算コストが非常に良い

31 相互作用マシンラーニング法による β2-アドレナリン受容体リガンド予測の結果 843 種類の化合物との相互作用の有無を予測予測スコア Top50 の化合物入手不可 (15) 文献調査で判明した β 2 リガンド (14) 入手可能 (21) Non-Hit (4) Hit (17) [125I]CYP bound (%) 100 In vitro 結合阻害実験 log[concentration(m)] ヒット率 : 81.0% (17/21) トータルヒット率 ( 実験 + 文献調査 ) : 89 % (31/35)

32 相互作用マシンラーニング法の予測実績日刊工業新聞他の GPCR (10μM オーダー化合物がヒット ) 2. TRP タンパク ( ナノモルオーダー化合物 (1000 倍の活性 ) がヒット ) 3. マラリア標的ピリミジン合成酵素 (10% のヒット率 )

33 ゲノム情報 Kyoto-Univ Pharmaco-Informatics Navigation System ゲノム基盤ターゲット研究探索ターゲットバリデーション創薬リード探索創薬リード最適化前臨床研究臨床研究 Genome Proteome Chemicals Clinical information 創薬 Genome Network DB Chemical Genome DB GPCR-Ligand DB 特願国際出願番号 PCT/JP2006/ Zhu, S., Okuno, Y., et al., Bioinformatics, 21(s2), ii245-ii251, 2005 Okuno, Y. et al., Nucleic Acids Research, Database issue, D

34 統合薬学フロンティア教育センター統合薬学教育開発分野 Department of PharmacoInformatics ( メリット ) 世界一戦級の研究ができる計算に強くなる ( とりあえず賢くみえる ) 実験が肌に会わない人に最適生き物の命を大切にする人に最適常に人材不足であり世界をリードする人材となれる私の指導が受けられる ( デメリット ) 特にないと思いますが本格的な Wet 実験が出来ないデスクワークが続き不健康気味秋葉系に間違えられる可能性があるかも

Microsoft PowerPoint - BI_okuno_

Microsoft PowerPoint - BI_okuno_ バイオインフォマティクス ( 配列検索 ) & ケモインフォマティクス ( 構造検索 ) 統合薬学教育開発分野奥野恭史創薬におけるインフォマティクスゲノム情報ゲノム基盤ターゲット研究探索ターゲットバリデーション創薬リード探索創薬リード最適化前臨床研究臨床研究創薬ゲノム情報 (~2 万 2 千遺伝子 ) 化合物ライブラリー (10^60 化合物 ) バイオインフォマティクスケモインフォマティクス