医療薬学含量の低下, 溶出性の変化, 光による変色等, 多くの問題点がある. それにもかかわらず, 開封あるいは分包状態での製剤の品質試験データは少なく, 一包化調剤後の安定性が明確ではない薬剤が多い. さらに, 近年普及してきている後発医薬品には, 先発品と同じ添加剤を使用することは要求されてい

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たけなりあると
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1 一般論文医療薬学 40(3) (2014) 開封後のスタチン製剤の安定性に及ぼす光温度湿度の影響 * 武隈洋, 高地里佳, 石坂悠, 佐藤夕紀, 鷲見正人 1 2 北海道大学大学院薬学研究院, 北海道大学薬学部 Effects of Light, Temperature, Humidity on the Stability of Each Opened Tablet Formula 1, 菅原満 Yoh Takekuma *1, Rika Takachi 2, Haruka Ishizaka 2, Yuki Sato 1, Masato Sumi 1 and Mitsuru Sugawara 1 Faculty of Pharmaceutical Sciences, Hokkaido University 1, School of Pharmaceutical Sciences and Pharmacy, Hokkaido University 2 Received September 19, 2013 Accepted January 24, 2014 This study determined the effects of long-term storage under various conditions after opening press through package (PTP) sheets on the stability of each tablet formula of statin for treatment of dyslipidemia and clarified the difference in stability between brand-name drugs and generic drugs. It was demonstrated that opened Crestor tablets were stable for one year under the conditions of diffused light at room temperature and shielded light at room temperature. Although the content of rosuvastatin in ground Crestor tablets was greatly decreased after only 1 month under the condition of diffused light, it was stable for at least 3 months under shielded light, indicating that shielded light is necessary for storage of ground Crestor tablets. Of the four tablet formulae of simvastatin tested, only Lipola M was within the stability standards after storage for 6 months under all conditions. The other tablet formulae of simvastatin showed changes in hardness or elution pattern even under the condition of shielded light at room temperature, indicating that care is needed in preparing one-dose packages of these formulae. Four tablet formulae of pravastatin used in this study were stable for 6 months under shielded light at room temperature. It was also found that three of the five formulae with decreasing elution velocity contained crospovidone and that the other formulae contained no crospovidone. This decrease in elution velocity appears to be due to reduction in porosity of the tablet caused by high humidity. Key words long-term storage stability, tablet formulae of statin, crospovidone, opened formulae, ground tablets 1 緒言現在, 麻薬および向精神薬,1 年以内の新薬など特定の薬剤を除き, 薬剤投与期間の日数制限がない. そのため, 医師の判断で長期処方が可能である. 実際, 最も多い処方期間が 5 週以上であるという医師が 3 割近くおり, 処方期間が長期化している. 1) また慢性疾患等の患者に限ってみると, 最も多い処方期間が 12 週以上であるという医師が 26.1% おり, 特に脂質異常症 (hydroxymethylglutaryl-coenzyme A:HMG-CoA 還元酵素阻害剤 ) や高血圧症 ( ジヒドロピリジン系 Ca 拮抗剤 ) 等については, 処方期間が 8 週以上と回答した医師は約 8 割に達していたというアンケート調査報告がある. 1) 生活習慣病などの慢性疾患を有する患者や高齢者は一般に服用する薬剤数が多く, 薬剤の管理が煩雑になるため, 飲み忘れや飲み間違いを防ぐ等, 患者の服薬コンプライアンス向上を目的として一包化調剤されることがある. しかしながら一包化は,press through package(ptp) シート等を開封し錠剤を取り出すことになるため, 薬剤の吸湿, * 北海道札幌市北区北 12 条西 6 丁目 135

2 医療薬学含量の低下, 溶出性の変化, 光による変色等, 多くの問題点がある. それにもかかわらず, 開封あるいは分包状態での製剤の品質試験データは少なく, 一包化調剤後の安定性が明確ではない薬剤が多い. さらに, 近年普及してきている後発医薬品には, 先発品と同じ添加剤を使用することは要求されていないため, 添加剤の組成が先発品と異なるものが多く存在し, 先発品と後発品とで安定性が異なる可能性がある. そこで本研究では, 慢性疾患である脂質異常症の治療薬であるスタチン製剤 ( ロスバスタチン, シンバスタチン, プラバスタチン ) の PTP シートを開封した後, 種々の条件下での長期保存が製剤に及ぼす影響を検討し, その安定性および先発品と後発品で長期保存時の安定性が異なるのか否かを明らかにすることを目的とした. 現在市販されているクレストールの剤形は錠剤のみであり, 粉末剤などほかの剤形はない. 従って錠剤を飲み込むことが困難な患者に対しては, 一般的には錠剤を粉砕し投与することになる. しかしながら, ロスバスタチンは吸湿性が高く, 2) 粉砕不可の製剤に分類されているのが現状である. 3) そこでさらに, 実際にクレストール錠を粉砕し, 先の条件で保存した場合の安定性を評価し, 各保存条件における粉砕調剤の可否についても評価した. 方法 1. 試薬アセトニトリル (high performance liquid chromatography:hplc 用 ), 酢酸アンモニウム ( 特級 ) は, 和光純薬工業 ( 株 )( 大阪 ) から購入した. メタノール (HPLC 用 ) は関東化学 ( 株 )( 東京 ) から, リン酸 ( 特級 ) はナカライテスク ( 株 )( 京都 ) から購入した. その他の試薬は, すべて生化学用または特級品を用いた. 2. 対象薬剤安定性評価の対象とした薬剤は, ロスバスタチン製剤 1 銘柄 2 規格 ( クレストール錠, クレストール錠 2.: アストラゼネカ ( 株 ), 大阪 ), シンバスタチン製剤 4 銘柄 ( リポバス錠 : MSD( 株 ), 東京 ; シンバスタチン錠 MEEK : 小林化工 ( 株 ), あわら ; リポラ M 錠 : エルメッドエーザイ ( 株 ), 東京 ; シンバスタチン錠マイラン : マイラン製薬 ( 株 ), 東京 ), プラバスタチン製剤 4 銘柄 ( メバロチン錠 : 第一三共 ( 株 ), 東京 ; プラバスタチン錠 KH : 協和発酵キリン ( 株 ), 東京 ; リダック M 錠 : エルメッドエーザイ ( 株 ), 東京 ; アルセチン錠 : テバ製薬 ( 株 ), 名古屋 ) である. 表 1 に本研究に用いた各製剤の特徴や使 2, 4-11) 用されている添加剤の一覧を示した. 3. 保存方法安定性評価の対象薬剤を, 一包化した状態を想定して PTP シートから出し, 薬包紙 ( パラピン, 120 mm 120 mm;( 株 ) 博愛社, 東京 ) を用いて 1 錠ずつ包んだ. また散光条件下のみセロポリ分包紙 ( 薄口 20 µm;( 株 ) ユヤマ, 大阪 ) を用いて 1 錠ずつ分包した. それらを室温遮光条件, 室温散光 ( 蛍光灯下, 平均約 1000 lx ) 条件, 高温遮光 ( 40 ºC) 条件, 高温遮光多湿 ( 40 ºC,75% relative humidity: RH ) 条件下で一定期間保存した後, 実験に用いた. 錠剤粉砕物は, クレストール錠 2. 錠剤を乳棒乳鉢を用いて粉砕し, 粉砕物として 60 mg ずつ秤量し, 薬包紙を用いて分包した. それらを室温遮光, 室温散光, 高温遮光, 高温遮光多湿条件下で 3 カ月間保存した. 4. 溶出試験溶出試験は, 第十六改正日本薬局方の溶出試験法パドル法に準拠してパドル回転速度 50 rpm で行った. 12) 試験液には 20 分以上超音波処理器を用いて脱気した超純水 (37 ºC に加温 ) を 900 ml 用いた. サンプリング時間は, ロスバスタチン製剤およびプラバスタチン製剤では錠剤投入後 2,5,10, 15,30,45,60 分, シンバスタチン製剤では錠剤投入後 5,10,15,30,45,60,120,180 分とし, 各時点で 10 ml ずつサンプリングした. 速やかに試験液を同量補充し, 採取したサンプルはただちに孔径 0.45 µm のメンブレンフィルター (mixed cellulose ester type membrane filter; アドバンテック東洋 ( 株 ), 東京 ) でろ過した. ろ液のうち初めの 5 136

3 Vol 40,No 3(2014) 表 1 各種スタチン製剤の概要と添加剤一般名ロスバスタチンシンバスタチンプラバスタチン先発品後発品先発品後発品先発品後発品製品名クレストール錠クレストール錠 2. リポバス錠シンバスタチン錠 MEEK リポラ M 錠シンバスタチン錠マイランメバロチン錠プラバスタチン錠 KH 10 mg リダック M 錠製造販売アストラゼネカ MSD 小林化工剤形うすい赤みの黄色からくすんだ赤みの黄色のフィルムコーティング錠エルメッドエーザイマイラン第一三共白色裸錠白色素錠白色素錠白色素錠白色素錠協和発酵キリン微紅色素錠エルメッドエーザイ白色 ~ 微黄白色素錠アルセチン錠テバ白色素錠直径 (mm ) 暑さ (mm ) 重量 (mg) 製造番号 ( ロット ) BK18M T9DZ15 99A48S M102CRB MRA RB 95A36S A70781 添加剤 D-マンニトール l-メントールアスパルテームオレンジ油加工デンプン加水分解ゼラチンクエン酸クロスカルメロース Na クロスポビドン軽質無水ケイ酸ケイ酸 Ca 酸化チタンジブチルヒドロキシトルエンジメチルポリシロキサンステアリン酸 Mg ステビア抽出精製物セルロース結晶セルロース第三リン酸 Ca 無水リン酸水素 Ca トリアセチン乳糖水和物ヒドロキシプロピルスターチヒドロキシプロピルセルロース低置換度ヒドロキシプロピルセルローストウモロコシデンプンヒプロメロースブチルヒドロキシアニソールポリビニルアルコールメタケイ酸アルミン酸 Mg 黄色三二酸化鉄三二酸化鉄乳糖乳糖水和物部分アルファー化デンプン香料 ml は除き, 残りを薬物量の定量に供した. 試験は各製剤につき 6 錠ずつ行い, 結果は製剤含量に対する溶出量 (%) で表した. なお,PTP シートのまま室温遮光条件下で保存した錠剤をコントロールとして用いた. 5. 錠剤の外観観察目視でコントロールの錠剤と比較するとともに, 写真撮影した. 6. 重量測定錠剤の重量は精密天秤を用いて秤量した. 測定は各製剤につき 5 錠ずつ行い,PTP シートのまま室温遮光条件下で保存した錠剤をコントロールとして重量変化率を求めた. 137

4 医療薬学 7. 硬度測定錠剤の硬度はモンサント硬度計を用いて測定した. 測定は各製剤につき 5 錠ずつ行い,PTP シートのまま室温遮光条件下で保存した錠剤をコントロールとして硬度変化率を求めた. 8. 粉砕したクレストール錠の含量測定クレストール錠粉砕物を 10 mg 秤量し,50 ml メスフラスコを用いて超純水で溶解, メスアップした. この溶液 10 ml を, 孔径 0.45 µm のメンブレンフィルターでろ過し, 不溶性残渣を除去した. ろ液のうち初めの 5 ml は廃棄し, 残りを薬物量の定量に用いた. 定量には HPLC 法を用いた. なお PTP シートのまま室温遮光条件下で保存した錠剤を粉砕し, 同様の操作を行ったものをコントロールとして用いた. コントロールの HPLC ピーク面積を 100% として, 含量を示した. 9. 薬物の定量薬物の定量は, すべて HPLC 法により行った. 分析カラムには,Inertsil ODS-4(3 µm, 3.0 mm 150 mm; ジーエルサイエンス ( 株 ), 東京 ) を用い, 40 で使用した. 移動相には,2.5 mm 酢酸アンモニウム水溶液 : アセトニトリル = 2:1( ロスバスタチン ),0.1% リン酸水溶液 : アセトニトリル = 1:4( シンバスタチン ),2.5 mm 酢酸アンモニウム水溶液 : アセトニトリル = 72:28( プラバスタチン ) をそれぞれ用い, 流速 0.4 ml/min で送液した.HPLC 注入量は 17 µl とし, 波長 238 nm で検出した. 10. 評価基準本研究での溶出試験の規格基準には, 後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドラインの基準を採用した. 13) すなわち, 標準製剤 ( 本試験ではコントロール ) が 15 分以内に平均 85% 以上溶出する場合, 試験製剤が 15 分以内に平均 85% 以上溶出するか, 又は 15 分における試験製剤の平均溶出率が標準製剤の平均溶出率 ± 15% の範囲にあれば溶出挙動は規格基準内であるとした. 製剤中の成分含量については, コントロールの 95% 以上を規格基準内とした. 錠剤の硬度については, 日本病院薬剤師会学術第 5 小委員会による錠剤カプセル剤の無包装状態での安定性試験法について ( 答申 ) 14) に記載された評価基準を採用した. すなわち, 硬度変化が 30% 未満の場合を変化なし, 硬度変化が 30% 以上で, 硬度が 2.0 kgf 以上の場合を変化あり ( 規格内 ), 硬度変化が 30% 以上で, 硬度が 2.0 kgf 未満の場合を変化あり ( 規格外 ) と評価した. 結果 1. ロスバスタチン製剤室温散光, 室温遮光, 高温遮光, 高温遮光多湿の各条件下で 12 カ月間保存したロスバスタチン製剤 ( クレストール錠,2. ) の溶出試験の結果を図 1に示す. 両規格ともコントロー図 1 各種条件下で 12 カ月間保存したクレストール錠の溶出試験結果 (A) 錠,(B)2. 錠. コントロール, 室温散光, 室温遮光, 高温遮光, 高温遮光多湿. 各点は平均 ± 標準偏差を示す.( n = 6) 138

5 Vol 40,No 3(2014) ルは崩壊および溶出が非常に速く, 約 10 分で完全に溶出した. 室温散光, 室温遮光条件下で保存した錠剤の溶出挙動はコントロールと比較して変化がなかった. 一方, 高温遮光多湿条件下で保存した錠剤は溶出速度が著しく低下し, 両規格とも溶出試験終了時でも完全には崩壊していなかった. また高温遮光保存した錠剤においては 60 分での累積溶出率が 5~10% 低下しており, 含量の低下が示された. 次に溶出速度が低下した高温遮光多湿保存および含量が低下した高温遮光保存について, 溶出挙動の経時変化を検討するため,1,3,6 カ月間保存した錠剤の溶出試験を行った. その結果, 高温遮光多湿保存では溶出速度が経時的に低下していることが明らかとなった ( 図 2-A, C). 一方, 高温遮光条件下では含量が経時的に低下していることが示された ( 図 2-B, D). 外観は, いずれの保存条件下においても変化はみられなかった ( データは示さない ). また, 同様に 1 年間保存したクレストール錠の重量変化は, いずれの規格, 保存条件下でも ± 1.5% 以内であり, 著しい変化は認められなかった ( 表 2). また硬度変化は, いずれも変化なしあるいは変化あり ( 規格内 ) であった( 表 3). クレストール錠 2. の粉砕後の安定性については, 各種条件下で 1~3 カ月間保存した結果, いずれのサンプルもコントロールと比較して色調に著しい変化はなかった. しかしながら, 粉砕したこれらの製剤中の含量を測定したところ, 室温散光条件下で保存した粉末中の含量が 1 カ月間保存で 81.1%,3 カ月間保存では 50.6% と経時的に著しく低下していた ( 図 3). 一方, 室温遮光, 高温遮光, 高温遮光多湿条件下で保存した粉末の含量はほとんど変化していなかった. 各条件下で 1 年間保存したクレストール錠の図 2 高温遮光多湿および高温遮光条件下で保存したクレストール錠の溶出挙動の経時変化 (A) 高温遮光多湿 2. 錠,(B) 高温遮光 2. 錠,(C) 高温遮光多湿錠,(D) 高温遮光錠. 2. コントロール, 2. 錠 1 カ月保存, 2. 錠 3 カ月保存, 2. 錠 6 カ月保存, 2.5 mg 錠 1 年保存 ; 錠コントロール, 錠 1 カ月保存, 錠 3 カ月保存, 錠 6 カ月保存, 錠 1 年保存. 各点は平均 ± 標準偏差を示す.( n = 6) 139

6 医療薬学表 2 各種条件下で 6 カ月および 12 カ月間保存したクレストール錠の重量 ( 上段 ) およびその変化率 ( 下段 ) 保存期間単位コントロール室温遮光室温散光高温遮光高温遮光多湿 mg ± ± ± ± ± カ月クレストール錠 % mg ± ± ± ± ± カ月 % mg 78.3 ± ± ± ± ± カ月クレストール錠 % mg 79.0 ± ± ± ± ± カ月 % 重量値は平均 ± 標準偏差を示す.( n = 5) 表 3 各種条件下で 6 カ月および 12 カ月間保存したクレストール錠の硬度 ( 上段 ) およびその変化率 ( 下段 ) 保存期間単位コントロール室温遮光室温散光高温遮光高温遮光多湿 kgf 7.16 ± ± ± ± ± カ月クレストール錠 % kgf 8.18 ± ± ± ± ± カ月 % kgf 4.74 ± ± ± ± ± カ月クレストール錠 % kgf 4.86 ± ± ± ± ± カ月 % 重量値は平均 ± 標準偏差を示す.( n = 5) 比較して大きく低下した. なお, いずれの保存条件下においても製剤含量は 95% 以上 ( 規格内 ) であることを確認した ( データは示さない ). 高温遮光多湿条件下で溶出速度が低下したリポバス錠, シンバスタチン錠 MEEK について, 溶出挙動の経時変化をみるため,1 および 3 カ月間保存した錠剤の溶出試験を行った. その結果, 両製剤ともに高温遮光多湿条件下で保存した場合, 経時的に溶出速度が低下することが明らかとなった ( 図 5). 図 3 各種条件下におけるクレストール錠粉末の含量の経時変化 2. シンバスタチン製剤各種シンバスタチン製剤をロスバスタチンと同じ条件で 6 カ月間保存した後, 溶出試験を行った結果を図 4 に示す. シンバスタチンは水にほとんど溶けないため, 15) いずれも累積溶出率は低い結果となった. この中でも高温遮光多湿保存したリポバス錠, シンバスタチン錠 MEEK の試験開始後 180 分での累積溶出率がコントロールとさらに, 高温遮光多湿保存したリポバス錠, シンバスタチン錠 MEEK に著しい外観変化が認められた. 両製剤ともに, 白色から淡褐色に変色し, 保存期間が長くなるにつれその色は濃くなっていた ( 図 6). またシンバスタチン錠マイランにも若干の外観変化がみられた ( 図 6). 各条件下で 6 カ月間保存したシンバスタチン製剤の重量測定の結果, 重量変化はいずれの保存条件下でも ± 1.1% 以内であり, 著しい変化は認められなかった ( 表 4). 各種条件下で 6 カ月間保存したシンバスタチン製剤の硬度測定の結果を表 5に示す. 硬度が低 140

7 Vol 40,No 3(2014) 図 4 各種条件下で 6 カ月間保存したシンバスタチン製剤の溶出試験結果 (A) リポバス錠,(B) シンバスタチン錠 MEEK,(C) リポラ M 錠,(D) シンバスタチン錠マイラン. コントロール, 室温散光, 室温遮光, 高温遮光, 高温遮光多湿. 各点は平均 ± 標準偏差を示す.( n = 6) 図 5 高温遮光多湿条件下で保存した (A) リポバス錠および (B) シンバスタチン錠 MEEK の溶出挙動の経時変化コントロール, 1 カ月保存, 3 カ月保存, 6 カ月保存. 各点は平均 ± 標準偏差を示す.( n = 6) 下した製剤保存条件は多数存在し, なかでもリポバス錠とシンバスタチン錠マイランで規格外の変化が認められた. しかしながら, 硬度変化と溶出速度に相関はみられなかった. またシンバスタチン錠 MEEK は著しい硬度変化は認められなかったものの, コントロールの硬度が 2.0 kgf 未満であり, 物理的に弱い可能性が示唆された. 3. プラバスタチン製剤各種プラバスタチン製剤をロスバスタチンと同様の条件で 6 カ月間保存した後, 溶出試験を行った ( 図 7). その結果, コントロールはいずれの製剤も溶出が速かったものの, 高温遮光多湿保存したプラバスタチン錠 KH の溶出速度がコントロールと比較して著しく低下した ( 図 7-B). また, 高温遮光多湿保存したメバロチン錠の溶 141

医療薬学図6 高温遮光多湿保存により着色が視認されたシンバスタチン製剤の外観変化 A リポバス錠 B シンバスタチン錠 MEEK C

上段およびその変化率下段リポバス錠シンバスタチン錠 MEEK リポラ M 錠シンバスタチン錠マイラン mg mg mg mg

7 141.2 ± 1.2-0.7 199.6 ± 1.8-0.3 101.1 ± 1.2 0.7 室温散光 99.9 ± 1.0 0.1 141.

6-1.1 199.5 ± 1.8-0.4 100.3 ± 0.6-0.1 高温遮光多湿 100.2 ± 0.9 0.4 143.2 ± 1.

1 重量値は平均 ± 標準偏差を示す n = 5 表5 各種条件下で 6 カ月間保存したシンバスタチン製剤の硬度上段およびその変化率下段

78 1.65 ± 0.25 5.43 ± 0.30 3.44 ± 0.27 室温遮光 1.53 ± 0.17-49.8 1.33 ± 0.

39 ± 0.24-21.3 1.33 ± 0.11-19.8 5.29 ± 0.24-2.5 3.10 ± 0.21-9.9 高温遮光 1.

8 医療薬学図6 高温遮光多湿保存により着色が視認されたシンバスタチン製剤の外観変化 A リポバス錠 B シンバスタチン錠 MEEK C シンバスタチン錠マイラン左 1 カ月保存中央 3 カ月保存右 6 カ月保存表4 各種条件下で 6 カ月間保存したシンバスタチン製剤の重量上段およびその変化率下段リポバス錠シンバスタチン錠 MEEK リポラ M 錠シンバスタチン錠マイラン mg mg mg mg コントロール 99.8 ± ± ± ± 2.4 室温遮光 ± ± ± ± 室温散光 99.9 ± ± ± ± 高温遮光 99.4 ± ± ± ± 高温遮光多湿 ± ± ± ± 重量値は平均 ± 標準偏差を示す n = 5 表5 各種条件下で 6 カ月間保存したシンバスタチン製剤の硬度上段およびその変化率下段リポバス錠シンバスタチン錠 MEEK リポラ M 錠シンバスタチン錠マイラン kgf kgf kgf kgf コントロール 3.04 ± ± ± ± 0.27 室温遮光 1.53 ± ± ± ± 硬度値は平均 ± 標準偏差を示す n = 室温散光 2.39 ± ± ± ± 高温遮光 1.68 ± ± ± ± 高温遮光多湿 1.03 ± ± ± ±

9 Vol 40,No 3(2014) 出速度の低下および室温散光保存したリダック M 錠の含量の低下が観察された ( 図 7-C). 高温遮光多湿条件下で溶出速度が低下したメバロチン錠およびプラバスタチン錠 KH について, 溶出挙動の経時変化をみるため,1 および 3 カ月間保存した錠剤の溶出試験を行った. その結果, メバロチン錠は, 高温遮光多湿条件下において 1 カ月間および 3 カ月間保存した場合と 6 カ月間保存した場合とでは, 溶出挙動に大きな差異はみられず,1 カ月間でも高い湿気に曝されると溶出速度が低下する製剤であることが明らかとなった ( 図 8-A ). またプラバスタチン錠 KH は, コントロールは非常に溶出が速いものの, 高温遮光多湿条件下において経時的に溶出速度が低下し,1 カ月間の保存でも溶出試験開始 15 分での溶出率が 85% 以下となり, コントロールとの溶出挙動の同等性が失われていた ( 図 8-B ). プラバスタチン製剤でも, 外観に変化が認めら図 7 各種条件下で 6 カ月間保存したプラバスタチン製剤の溶出試験結果 (A) メバロチン錠,(B) プラバスタチン錠 KH,( C ) リダック M 錠,( D ) アルセチン錠. コントロール, 室温散光, 室温遮光, 高温遮光, 高温遮光多湿. 各点は平均 ± 標準偏差を示す.( n = 6) 図 8 高温遮光多湿条件下で保存した (A) メバロチン錠および (B) プラバスタチン錠 KH の溶出挙動の経時変化コントロール, 1 カ月保存, 3 カ月保存, 6 カ月保存. 各点は平均 ± 標準偏差を示す. (n = 6) 143

10 医療薬学表 6 各種条件下で 6 カ月間保存したプラバスタチン製剤の重量 ( 上段 ) およびその変化率 ( 下段 ) コントロール室温遮光室温散光高温遮光高温遮光多湿メバロチン錠 mg 91.1 ± ± ± ± ± 0.7 % プラバスタチン錠 mg ± ± ± ± ± 1.0 KH % リダック M 錠 mg ± ± ± ± ± 0.7 % アルセチン錠 mg 91.7 ± ± ± ± ± 0.7 % 重量値は平均 ± 標準偏差を示す.( n = 5) 表 7 各種条件下で 6 カ月間保存したプラバスタチン製剤の硬度 ( 上段 ) およびその変化率 ( 下段 ) コントロール室温遮光室温散光高温遮光高温遮光多湿メバロチン錠 kgf 3.48 ± ± ± ± ± 0.13 % プラバスタチン錠 kgf 4.67 ± ± ± ± ± 0.17 KH % リダック M 錠 kgf 3.99 ± ± ± ± ± 0.64 % アルセチン錠 kgf 2.43 ± ± ± ± ± 0.07 % 硬度値は平均 ± 標準偏差を示す.( n = 5) れた製剤が複数あった. 室温散光保存したアルセチン錠に著しい外観変化が認められ, 光に曝されていた面が白色から灰色に変色していた. またコントロールと比較すると室温散光保存したリダック M 錠も若干白色からくすんだ灰色 ~ 淡桃色に変色していることが視認できた ( データは示さない ). 各条件下で 6 カ月間保存したプラバスタチン製剤の重量変化はいずれの保存条件下でも ± 2.2% 以内であり, 著しい変化は認められなかった ( 表 6). またそれぞれの製剤において硬度が低下した保存条件があったものの, いずれも規格内の変化であった ( 表 7). 考察クレストール錠の安定性の検討において, 1 年保存で規格外となった保存条件は, 高温遮光多湿および高温遮光条件であった. 高温遮光多湿条件下で保存したクレストール錠の溶出率は試験開始 15 分で 85% 以下となり, コントロールとの溶出挙動の同等性が失われていた. しかしながら,6 カ月以内の保存であれば高温遮光多湿条件下でも 15 分での溶出率が 85% 以上となったことから, クレストール錠は高温遮光多湿条件下で 2. およびの両規格とも少なくとも 6 カ月間は規格基準内であった. 一方, 高温遮光条件下では溶出挙動に変化は認められなかったものの 5~10% の含量低下が観測された. しかしながら, 6 カ月以内の保存であれば高温遮光条件下でも含量が 95% 以上となったことから, クレストール錠は高温遮光条件下でも少なくとも 6 カ月間は規格基準内であった. 高温遮光多湿条件は高温遮光条件より苛酷であるため, 高温遮光保存した製剤より高温遮光多湿保存した製剤の含量がより大きく低下すると予測していたが, 本検討では高温遮光保存した製剤のほうがより含量が低下していた. クレストール錠に含有されているクロスポビドンは高分子化合物であり, この物質中には合成過程や保存中に生じた過酸化物やフリーラジカルが存在している. この過酸化物について, クロスポビドンの構造類似物であるポリビニルピロリドン ( ポビドン ) 中の過酸化物濃度は, 多湿な環境で保存すると低下し, 乾燥した環境で保存すると上昇する, また 144

11 Vol 40,No 3(2014) 保存温度が高いほど多湿環境では過酸化物濃度の低下幅, 低湿度環境では過酸化物濃度の上昇幅が大きくなるとの報告がある. 16) 従って, 本検討でクレストール錠の成分含量が多湿条件下よりも常湿条件下のほうが大きく低下した要因として, 上記の報告と同様に錠剤中のクロスポビドンの過酸化物量が常湿条件下の方が多湿条件下よりも多く発生し, そのためロスバスタチンの酸化分解が進み, 含量の低下が引き起こされた可能性が考えられる. 一方, クレストール錠を粉砕して保存した場合, 光による影響が顕著に現れ, 散光条件下でのみ著しい含量の低下が認められた. ロスバスタチンを, 紫外光透過蓋付シャーレに入れ,25 ºC, 120 万 lx h の光を照射したところ有機不純物の増加, 主薬含量の低下がみられたとの報告があるが, 2) 本研究においても光に対して不安定であることが示された. さらに, クレストール錠はフィルムコート製剤であるため, 粉砕によりフィルムが破砕されたことが, 錠剤に比べ著しい含量の低下につながったものと考えられる. 以上のことから, クレストール錠を粉砕した場合, 光により著しく含量は低下するが, 遮光すれば少なくとも 3 カ月間は安定であり, 粉砕調剤可能であることが示唆された. 高温遮光多湿条件保存下で外観に変色のみられたシンバスタチン製剤のうち, シンバスタチン錠 MEEK の変色は報告されているが, 6) リポバス錠, シンバスタチン錠マイランについては報告がない. 変色の明確な原因は不明であるが, シンバスタチン錠 MEEK の変色の報告と共に, 類縁物質の規格外の増加が認められたとの記載があることから, 錠剤の変色は主薬が分解したために発生した可能性も考えられる. 一方, 室温散光条件保存下で外観に変色が見られたプラバスタチン製剤のアルセチン錠とリダック M 錠のうちアルセチン錠の変色は報告されているが, 8) 変色の明確な原因は不明である. 両製剤に共通している特徴的な添加剤はないものの, 主薬が同一でも変色しない銘柄もあることから, 添加剤の組成を調整する等, 製剤化の工夫で防ぐことができるものと考えられる. シンバスタチン製剤, プラバスタチン製剤の安定性試験結果より, 主薬が同一でも製剤によって安定性が異なることが明らかとなった. 各製剤に含まれている添加剤を比較したところ, 高温遮光多湿条件下で保存した場合に溶出速度が大きく低下した製剤のなかでクレストール錠 ( ロスバスタチン製剤 ), リポバス錠 ( シンバスタチン製剤 ), プラバスタチン錠 KH ( プラバスタチン製剤 ) の 3 製剤に, 崩壊剤であるクロスポビドンを含有しており, ほかの製剤には使用されていないことが判明した. クロスポビドンは N-ビニル-2-ピロリドンが架橋重合した高分子化合物であり, 水には溶解しないが水を吸収して膨潤する性質がある. 膨潤速度が速く, 膨潤圧が大きいため超崩壊剤として広く用いられている. 17, 18) Fitzpatrick らは, ポビドン ( クロスポビドンの構造類似物であり, 錠剤の賦形剤や結合剤に用いられる ) を含む製剤を高温多湿条件下で保存すると孔構造が失われることで溶出率溶出速度が低下すると報告している. 19) 本研究において, クロスポビドンを含む製剤に関しても同様の現象によって溶出速度が低下した可能性があるが, さらに詳細な検討が必要である. また, 高温遮光多湿条件下で保存した場合に溶出速度が低下した製剤のなかでクロスポビドンが含まれていないのはメバロチン錠とシンバスタチン錠 MEEK である. メバロチン錠と添加剤の成分構成が全く同一のアルセチン錠が溶出速度の低下が見られておらず, 製造工程もしくは含量組成の違いが要因と考えられる. 今回検討した製剤の中でシンバスタチン錠 MEEK のみに使用されている添加剤は, オレンジ油, 無水リン酸水素カルシウム, 部分アルファー化デンプンであった. 一般に, オレンジ油は矯臭剤として, 部分アルファー化デンプンは結合剤や崩壊剤として錠剤に添加される. 20) 無水リン酸水素カルシウムは, 一般的に賦形目的で用いられるが, 比表面積を高めたフジカリン ( 富士化学工業 ( 株 ), 富山県中新川郡 ) では崩壊剤として用いられることもある ( ). 製薬メーカーから公開されている情報だけでは, 無水リン酸水素カルシウムの種類までは不明である 145

12 医療薬学が, 多湿により崩壊能に変化が生じた可能性も考えられる. 本研究の結果から, 今回検討対象としたロスバスタチン製剤は PTP から開封しても室温散光条件下で 1 年間安定であることが示され, 一包化調剤後でも患者が通常家庭内で保存する分には大きな問題は生じないことが示唆された. 一方, 粉砕調剤時には遮光保存が必須条件であることが示され, 臨床現場でやむを得ず粉砕調剤後に交付する場合には, 患者に対し保管条件を十分に説明する必要があると考えられる. 今回検討対象としたシンバスタチン製剤については,6 カ月間保存した場合, すべての条件下で安定であったのは 1 製剤のみであった. 本検討では,PTP から開封した錠剤を分包紙で密封せずに薬包紙で包み保存しているので, 一般の保管条件よりは厳しいため, 必ずしも一包化調剤に不適であるわけではないが, シンバスタチン製剤については個別に十分留意が必要になると思われる. 一方, 今回検討対象としたプラバスタチン製剤については, すべての製剤において室温遮光条件下で 6 カ月間安定であることが示されたが, 散光条件下では一部の製剤に変色が確認されたことから, 薬剤交付時には遮光状態が望ましいと考えられる. 引用文献 1) 前田由美子, 長期処方についてのアンケート調査報告 - 6 道県におけるパイロットスタディ -, 日医総研ワーキングペーパー, 2010, No225. 2) クレストールインタビューフォーム改訂第 10 版, アストラゼネカ株式会社, ) 佐川賢一, 木村利美, 錠剤カプセル剤粉砕ハンドブック第 6 版, じほう, 東京, 2012, pp ) シンバスタチン錠マイランインタビューフォーム第 10 版, マイラン製薬株式会社, ) リポラ M 錠インタビューフォーム第 6 版, エルメッドエーザイ株式会社, ) シンバスタチン錠 MEEK インタビューフォーム改訂第 10 版, 小林化工株式会社, ) リポバス錠インタビューフォーム改訂第 18 版, MSD 株式会社, ) アルセチン錠インタビューフォーム改訂第 3 版, テバ製薬株式会社, ) リダック M 錠インタビューフォーム第 3 版, エルメッドエーザイ株式会社, ) プラバスタチン錠 KH インタビューフォーム2011 年 11 月改訂版, 協和発酵キリン株式会社, ) メバロチン錠インタビューフォーム第 8 版, 第一三共株式会社, ) 第十六改正日本薬局方, 日本公定書協会編, じほう, 東京, 2011, pp ) 平成 24 年 2 月 29 日, 0229 第 10 号, 医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン,( 薬食審査発 ). 14) 西岡豊, 平成 11 年 8 月 20 日付錠剤カプセル剤の無包装状態での安定性試験法について ( 答申 ), 錠剤カプセル剤の無包装状態での安定性情報改訂 5 版, 医薬ジャーナル社, 大阪, 2007, pp ) 第十六改正日本薬局方, 日本公定書協会編, じほう, 東京, 2011, pp ) Narang AS, Rao VM and Desai DS, Effect of antioxidants and silicates on peroxides in povidone, J Pharm Sci, 2012, 101, ) Shah U, Augsburger L, Evaluation of the functional equivalence of crospovidone NF from different sources. I. Physical characterization, Pharm Dev Technol, 2001, 6, ) Bühler V, ed Kollidon - Polyvinylpyrrolidone excipients for the pharmaceutical industry. 9th revised edition, Ludwigshafen, Germany, 2008, pp ) Fitzpatrick S, McCabe JF, Petts CR, Booth SW, Effect of moisture on polyvinylpyrrolidone in accelerated stability testing, Int J Pharm, 2002, 246, ) 上釜兼人, 川島嘉明, 松田芳久, 最新製剤学, 廣川書店, 東京, 2001, pp

目次 1. 総合評価 1 2. 湿度に対する安定性 2 3. 温度に対する安定性 4 4. 光に対する安定性 6 5. 分割時の安定性 ( 湿度 ) 8 6. 分割時の安定性 ( 光 ) 粉砕時の安定性 12 総合評価分類分類分類基準全ての試験項目で変化を認めないいずれかの試験項目で

ゾルピデム酒石酸塩錠 10mg アメルの安定性に関する資料共和薬品工業株式会社 2012 年 5 月作成 ZOL-D-7(2) 目次 1. 総合評価 1 2. 湿度に対する安定性 2 3. 温度に対する安定性 4 4. 光に対する安定性 6 5. 分割時の安定性 ( 湿度 ) 8 6. 分割時の安定性 ( 光 ) 10 7. 粉砕時の安定性 12 総合評価分類分類分類基準全ての試験項目で変化を認めないいずれかの試験項目で