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1 ザイヤフレックス注射用 コラゲナーゼ ( クロストリジウムヒストリチクム ) 第 2 部 ( モジュール 2):CTD の概要 ( サマリー ) 2.7 臨床概要 個々の試験のまとめ 旭化成ファーマ株式会社

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3 Page 3 目次 個々の試験の一覧表 AUX-CC-855 試験 DUPY-202 試験 AUX-CC-857 試験 AUX-CC-859 試験 AUX-CC-303 試験 AUX-CC-851/852 試験 AUX-CC-853 試験 AK160-III-1 試験 AUX-CC-854 試験 AUX-CC-856 試験 AUX-CC-858 試験 DUPY-404 試験 AUX-CC-860 試験 AUX-CC-862 試験 AUX-CC-867 試験

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5 Page 個々の試験のまとめ 個々の臨床試験の一覧表 (1/4) フェーズ番号試験名 1 第 1 相 AUX-CC 第 2 相 DUPY 第 3 相 AUX-CC 第 3 相 AUX-CC-859 試験デザイン治験の主要目的対象 単施設非盲検非対照薬物動態多施設共同 二重盲検期 : 二重盲検無作為化プラセボ対照用量反応試験 非盲検期 : 非盲検非対照多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照 多施設共同 二重盲検期 : 二重盲検無作為化プラセボ対照 非盲検期 : 非盲検非対照 デュピュイトラン拘縮患者の罹患した指デュピュイト関節の拘縮索に AA4500 を単回投与し ラン拘縮患者全身曝露の有無および安全性を評価する 残余期デュピュイトラン拘縮患者を対象残余期デュとして AA4500 の有効性ならびに安全性ピュイトランを伸展不足角度および可動域の改善を指拘縮患者標としてプラセボと比較検討する デュピュイトラン拘縮患者に AA4500 をデュピュイト d) 最大 3 回投与した際の主要関節の伸展ラン拘縮患者不足角度の減少を指標として プラセボに対する AA4500 の有効性および安全性を評価する デュピュイトラン拘縮患者に AA4500 をデュピュイト d) 最大 3 回投与した際の主要関節の伸展ラン拘縮患者不足角度の減少を指標として プラセボに対する AA4500 の有効性および安全性を評価する 使用薬剤被験者数 a) 資料試験報告書投与回数試験期間用量 ( 登録 / 完了 ) 分類の添付場所 AA mg 16/15 単回 20 年 月 日 評価 ~ 20 年 月 日 AA4500 2,500 U 5,000 U 10,000 U b) プラセボ AA mg プラセボ AA mg プラセボ 2,500 U 18/13 c) 5,000 U 22/18 c) 10,000 U 23/15 c) プラセボ 17/13 c) AA /191 プラセボ 104/100 非盲検期 : 64/58 二重盲検期 : 単回 非盲検期 : 最大 5 回 最大 3 回 19 年 月 日 ~ 20 年 月 日 2007 年 8 月 28 日 ~ 2008 年 4 月 14 日 二重盲検期 : 二重盲検期 : 2007 年 8 月 24 日 AA /45 プラセボ 21/19 最大 3 回非盲検期 : 最大 5 回 ~ 2008 年 9 月 29 日 評価 評価 評価

6 Page 6 個々の臨床試験の一覧表 (2/4) フェーズ番号試験名 5 第 3 相 DUPY 第 3 相 AUX-CC-851/852 7 第 3 相 AUX-CC 第 3 相 AK160-III-1 試験デザイン治験の主要目的対象 単施設二重盲検無作為化プラセボ対照多施設共同 851: 二重盲検無作為化プラセボ対照 852: 非盲検非対照多施設共同 二重盲検期 : 二重盲検無作為化プラセボ対照 非盲検期 : 非盲検非対照多施設共同非盲検非対照 残余期デュピュイトラン拘縮患者に主要残余期デュ d) 関節の伸展不足角度の減少を指標としピュイトランて AA4500 の有効性および安全性を評価拘縮患者する 851: デュピュイトラン拘縮患者に デュピュイト AA4500 を最大 3 回投与した際の主要関節ラン拘縮患者 d) の伸展不足角度の減少を指標として プラセボに対する AA4500 の有効性および安全性を評価する 852: デュピュイトラン拘縮患者の MP 関節または PIP 関節の伸展不足角度の減少を指標として AA4500 の有効性および安全性を評価する デュピュイトラン拘縮患者を対象としデュピュイトて AA4500 を最大 3 回投与した際の主要ラン拘縮患者 d) 関節の伸展不足角度の減少を指標として プラセボに対する AA4500 の有効性および安全性を評価する d) デュピュイトラン拘縮患者の主要関節に AK160 を 0.58 mg の用量で最大 3 回投与した時の関節の伸展不足角度の減少における有効性を検討する 最大 5 回まで投与した時の安全性についても検討する デュピュイトラン拘縮患者に AK160 を 0.58 mg の用量で単回投与した時の薬物動態を検討する デュピュイトラン拘縮患者 使用薬剤 用量 AA ,000 U b) プラセボ AA mg プラセボ AA mg プラセボ 被験者数 a) 資料試験報告書投与回数試験期間 ( 登録 / 完了 ) 分類の添付場所 AA4500 最大 3 回 20 年 月 日 評価 /21 ~ プラセボ 20 年 月 日 12/12 AA : 20 年 月 日評価 /1 c) 最大 3 回 ~ プラセボ 20 年 月 日 2/0 c) 852: 最大 5 回 二重盲検期 : 二重盲検期 : 20 年 月 日 評価 AA4500 最大 3 回 ~ 17/17 20 年 月 日 プラセボ 6/4 非盲検期 : 最大 5 回 非盲検期 : 21/16 AK mg 104/99 最大 5 回 e) 2012 年 5 月 14 日評価 ~ 2014 年 1 月 20 日

7 Page 7 個々の臨床試験の一覧表 (3/4) フェーズ番号試験名 9 第 3 相 AUX-CC 第 3 相 AUX-CC 第 3 相 AUX-CC 第 3 相 DUPY 第 3 相 AUX-CC-860 試験デザイン 治験の主要目的 対象 使用薬剤被験者数 a) 資料試験報告書投与回数試験期間用量 ( 登録 / 完了 ) 分類の添付場所 多施設共同 デュピュイトラン拘縮患者の複数の拘縮 デュピュイト AA mg 386/358 最大 5 回 2007 年 9 月 21 日 評価 非盲検 索に AA mg を最大 5 回投与したラン拘縮患者 ~ 非対照 際の 治療関節の伸展不足角度の減少を 2008 年 12 月 19 日 指標として AA4500 の有効性および安全 性を評価する 多施設共同 デュピュイトラン拘縮患者の複数の拘縮 デュピュイト AA mg 201/168 最大 5 回 2007 年 10 月 1 日 評価 非盲検 索に AA mg を最大 5 回投与し ラン拘縮患者 ~ 非対照 た際の治療関節の伸展不足角度の減少を 2008 年 10 月 28 日 指標として 有効性および安全性を評価 する 多施設共同 デュピュイトラン拘縮患者に AA4500 AUX-CC-857 AA mg 286/257 最大 5 回 20 年 月 日 評価 非盲検 0.58mg を最大 5 回投与した際の治療関節試験において ~ 非対照 の伸展不足角度の減少を指標として 有 初回投与 90 日 20 年 月 日 継続試験 効性および安全性を評価する 後の来院を完 了した被験者 単施設 残余期デュピュイトラン拘縮患者に 残余期デュ AA ,000U b) 19/18 最大 5 回 20 年 月 日 評価 非盲検 AA4500 を投与した際の有効性および安 ピュイトラン ~ 非対照 全性を評価する 拘縮患者 20 年 月 日 継続試験 多施設共同 AUX-CC のい AUX-CC / 年 月 日 参考 非投与 ずれか 1 試験において AA4500 最終投与 ~ 長期追跡試験 30 日後の評価時に臨床的成功に至った関 859 試験で 20 年 月 日 節における拘縮の再発を評価する 上記 AA4500 を少な のいずれか 1 試験において 伸展不足角くとも 1 回は 度が改善した関節における効果の消失を 投与された被 評価する 上記のいずれか 1 試験におい験者 て AA4500 未治療関節または効果が得 られなかった関節におけるデュピュイト ラン拘縮の進行を評価する A4500 の長 期経過後の安全性を評価する

8 Page 8 個々の臨床試験の一覧表 (4/4) 番号 フェーズ試験名 14 第 4 相 AUX-CC 第 3 相 AUX-CC-867 試験デザイン治験の主要目的対象 多施設共同非盲検非対照 多施設共同非盲検既存対照 AA4500 で臨床的成功に至ったのちに再 AUX-CC-860 発した関節に AA4500 を再投与した場合試験参加者での有効性と安全性を評価する 再発を認めた被験者複数の触知可能な拘縮索を有するデュデュピュイトピュイトラン拘縮患者の同じ手に ラン拘縮患者 AA4500 を 2 ヵ所同時投与し 投与 24~ 72 時間後に指の伸展処置を行った際の安全性を評価する また 特定の重篤な有害事象の発現率を既実施の臨床試験および市販後の使用実態下で報告されている発現率と比較する a) 最初の被験者の登録日 ~ 最終被験者の終了日 b) 10,000 U は 0.58 mg に相当する c) 非盲検期または非盲検試験まで完了した被験者数 d) 試験薬を最初に投与した関節 e) 最初の被験者の同意取得日 使用薬剤被験者数 a) 資料試験報告書投与回数試験期間用量 ( 登録 / 完了 ) 分類の添付場所 AA mg 52/47 最大 3 回 2012 年 3 月 12 日 参考 ~ 2013 年 10 月 7 日 AA mg 715/709 最大 5 回 2012 年 9 月 24 日 ~ 2013 年 7 月 12 日 参考

9 AUX-CC-855 試験

10 Page 9 1. AUX-CC-855 試験 1.1 試験方法 試験方法の概要を表 に示し 試験スケジュールを表 に示した 表 AUX-CC-855 試験 / 試験方法の概要 項目試験の標題目的開発フェーズ試験デザイン試験方法組み入れ基準 内容 デュピュイトラン拘縮患者を対象とした AA mg 単回投与の薬物動態および安全性の第 1 相 非盲検試験 デュピュイトラン拘縮患者の罹患した指関節の拘縮索に AA4500 を単回投与し 全身曝露の有無および安全性を評価する 第 1 相 非盲検 薬物動態試験 本試験はデュピュイトラン拘縮患者を対象とした 非盲検第 1 相 薬物動態試験とした すべての被験者の MP 関節もしくは PIP 関節の拘縮索に直接 AA mg を単回投与した 血漿中のクラス I コラゲナーゼである Collagenase AUX-I( 以下 AUX-I) およびクラス II コラゲナーゼである Collagenase AUX-II( 以下 AUX-II) 濃度を測定するために 投与 15 分前 投与 分後 時間後 7 および 30 日後の血液検体を採取した デュピュイトラン拘縮患者 選択基準以下の基準を全て満たした患者を組み入れた (1) 自由意志による文書同意が得られた患者 (2) 18 歳以上 (3) 触知可能な拘縮索に起因した屈曲を母指以外の 1 指以上に有し デュピュイトラン拘縮と診断された患者 屈曲は MP 関節では 20 以上 100 以下 PIP 関節では 20 以上 80 以下とする (4) テーブルトップテスト陽性 ( 患指および手掌をテーブルの上に同時につけることができない ) の患者 (5) デュピュイトラン拘縮に対して AA4500 の治療経験がない患者 (6) 許容された避妊法または避妊手術による避妊をしている女性 ( 外科的手術 子宮内避妊具の使用 経口避妊薬および避妊クリーム 避妊ゼリーおよび避妊フォーム付きのペッサリーおよびコンドーム ) また 妊娠の可能性がある場合は AA4500 の投与前に妊娠検査で陰性である女性もしくは閉経後の女性 (1 年以上月経がないもしくは子宮摘出 ) (7) 治験担当医師によって 患者が本試験に参加することでリスクが大幅に増大する または本試験の科学的目的が危うくなると判断されるような 臨床的に重大な病歴または医学的状態にない患者 除外基準以下のいずれかの基準に該当する患者は除外した (1) AA4500 投与前 90 日以内に 選択された関節に対して 外科的手術 ( 腱膜切開術または腱膜切除術 ) 針による腱膜切開 筋膜切開 ベラパミル インターフェロン注射等のデュピュイトラン拘縮治療を受けた患者 (2) 手に影響を及ぼす慢性疾患 ( 筋疾患 神経疾患 神経筋疾患 ) を有する患者 (3) コラゲナーゼまたは AA4500 の他の添加物にアレルギーがある患者 (4) AA4500 投与前 14 日以内に ドキシサイクリンまたはテトラサイクリン誘導体が投与された患者 (5) AA4500 投与前 30 日以内に コラゲナーゼ薬を投与された患者 (6) 抗凝固薬を投与中の患者または AA4500 投与前 7 日以内に抗凝固薬を投与された患者

11 Page 10 項目 被験者数 使用薬剤 試験薬治療 ( 投与量および投与方法 / 投与回数等 ) 内容 [150 mg/ 日以下のアスピリンおよび一般用の非ステロイド性抗炎症薬 (NSAID) を除く ] (7) 最近 脳卒中 出血または治験担当医師が治験に不適と考える疾患を罹患した患者 (8) 研究の科学的目的を危うくする重大な腎 肝障害の既往歴を有する患者 (9) 免疫不全またはヒト免疫不全ウイルス (HIV) 陽性であると判明している患者 (10) AA4500 投与 1 年以内に違法薬物乱用またはアルコール中毒歴を有する患者 (11) 入院 3 日以内のアルコール酒気検査または尿薬物検査で陽性となった患者 (12) AA4500 投与前 30 日以内に 他の試験薬が投与された患者 (13) 授乳中または妊娠中の女性 (14) 手に影響を及ぼす疾患を含めた臨床的に重要な病歴または医学的状態にあり 試験への参加により実質的にリスクが増大する または試験の科学的目的を危うくすると治験担当医師により判断された患者計画被験者数 :12~16 例登録被験者数 :16 例投与被験者数 :16 例 (MP 関節 :9 例 PIP 関節 :7 例 ) 被験者数設定の根拠 本試験の主要目的は薬物動態試験であり 有効性評価基準としては要約統計量のみが使用されたため 正式な被験者数の計算は必要としなかった 12 から 16 例の被験者数は本試験での妥当な数であると考えた 試験薬剤 AA4500:1 バイアル中に AUX-I および AUX-II の 1:1 混合物を 0.9 mg 含有し 精製白糖およびトロメタモールを含む非経口凍結乾燥製剤付属溶解液 0.03% 塩化カルシウム水和物 0.9% 塩化ナトリウムを含有する水溶液を 1 バイアルに充填したものである 投与量および投与用法 AA4500 の 1 回当たりの投与液量は MP 関節では 0.25 ml PIP 関節では 0.20 ml とし 最終投与量は 0.58 mg とする 試験薬を MP 関節または PIP 関節のデュピュイトラン拘縮索に直接注射する 治験実施計画書に記載された用量の調整および変更は不可とする 拘縮索への穿刺方法拘縮索のざらざらとした感触と軟骨質の硬さを感じるので 簡単に針の先による触診で見分ける事が出来るため 注射針が拘縮索内にあることに留意し 拘縮索を突き抜けることのないようにする 被験者の拘縮索が central cord および natatory cord により Y 字の形状をしていた場合は Y 字の分岐部分に投与する 穿刺後に針がデュピュイトラン拘縮索にあり 屈筋腱に達していないことを確かめるには DIP 関節を僅かに伸展運動させる 神経への直接投与を防ぐために被験者が手の感覚異常を感じる場合には 針を再穿刺する 試験薬の投与法針を拘縮索の中央に穿刺後 投与液量の一部 ( 約 1/3) を投与する 次に 針を拘縮索から少し引き 挿入した拘縮索部位からわずかに拘縮索の末梢遠位の拘縮索の中央に残りの投与液量 ( さらに約 1/3) を投与する 最後に 針を最初に投与した拘縮索部位から近位の部位に 3 回目の挿入を行い 残量の本剤を投与する 投与回数すべての被験者は AA mg を単回投与とする 投与関節 12 から 16 例の被験者を登録し そのうち少なくとも 4 例を MP 関節および 4 例を PIP 関節とする すべての被験者に AA mg を MP 関節または PIP 関節のデュピュイトラン拘縮索に直接単回投与する

12 Page 11 項目 前治療および併用治療 評価項目および評価基準 ( 薬物動態 ) 評価項目および評価基準 ( 有効性 ) 内容 指の伸展処置指の伸展処置 : デュピュイトラン拘縮索からの AA4500 の漏出を防ぐために 投与後 12 時間は投与手掌の指を曲げ伸ばししないように被験者に指示する 柔らかく大きなガーゼ状の包帯を投与 4 時間以内に投与手掌に貼布する 投与手掌の浮腫 感覚および屈曲を詳しく調べるために被験者は その晩 包帯を除去する 被験者に自分自身で投与された患指の曲げ伸ばし運動をしないように指示する 退院前の投与 1 日後 ( 約投与 24 時間後 ) に治験担当医師は 患指の拘縮索の破断を促すために投与した指を伸展させることとする その際 各被験者の痛みに対する忍容性に応じた力を加える 指の伸展処置は 3 回までとする 指の伸展処置後のケア : 伸展処置後 被験者に合わせて副木を調整し 1 ヵ月後まで就寝時には副木を装着するよう指導する 加えて 被験者には 自宅で行う指の曲げ伸ばし運動の方法を指導する 併用禁止薬剤 : 投与 90 日前からすべての薬剤の使用は症例報告書に記載された 被験者が使用した投与日以降試験終了時までのすべての薬剤 ( 店頭販売を含む ) について症例報告書に記録した ドキシサイクリンおよびテトラサイクリン誘導体について 本試験期間中は使用禁止とした 投与 7 日前から 7 日後まで 抗凝固薬 [150 mg/ 日以下のアスピリンおよび一般用の非ステロイド性抗炎症薬 (NSAID) を除く ] の使用を禁止した 薬物動態 : AUX-I および AUX-II の投与後 24 時間の薬物動態プロファイルの評価項目には以下を含めた 最高血漿中濃度 (C max ) 血漿中濃度- 時間曲線下面積 (AUC 0-24 ) 最高血漿中濃度到達時間 (T max ) バリデートされた酵素結合免疫吸着測定法 (ELISA 法 ) を用いて AUX-I および AUX-II の血漿中濃度を測定した ヒト血漿中濃度の定量限界は AUX-I および AUX-II でそれぞれ 5 ng/ml および 25 ng/ml であった 有効性 : 有効性の評価項目には以下の項目を含めた (1) 臨床的成功 : 伸展不足角度が正常範囲である 5 以下に減少すること (2) 臨床的改善 : 伸展不足角度がベースライン時から 50% 以上減少すること (3) 伸展不足角度のベースラインからの変化率 :[( ベースライン時の伸展不足角度 投与後の伸展不足角度 ) ベースライン時の伸展不足角度 ] 100 (4) 可動域のベースラインからの変化量 : 投与後の可動域 -ベースライン時の可動域 (5) 伸展処置を行った指の数 : 拘縮索が自発的に破断したことにより伸展処置を行わなかった場合は 他の理由により伸展処置を行わなかった場合と区別した 指関節の角度測定法 指関節の伸展不足角度については 可能な限り 0 の方向 ( 最大伸展または正常伸展 ) に 他動的に伸展させて指角度計により測定した 屈曲角度も同様に 指を他動的に手のひら側に丸めたうえで指角度計により測定した 指角度の測定は 訓練された試験に従事する者によって行われた 定義 臨床的成功 : 臨床的成功は 投与 30 日後の指角度計による測定で 伸展不足角度が正常範囲である 5 以下に減少することと定義する 投与 30 日後の来院ができなかった場合 投与後 ( 投与 1 または 7 日後 ) の値で補完した last observation carried forward (LOCF) データを用いて臨床的成功を判断する 臨床的改善 : 投与後の関節の伸展不足角度がベースライン時から 50% 以上減少すること臨床的成功までの期間 : 初回投与後から臨床的成功までの日数を 臨床的成功までの期

13 Page 12 項目 評価項目および評価基準 ( 安全性 ) 内容 間 と定義する 指の可動域 : 伸展不足角度度と屈曲角度の差を度数 ( ) であらわしたもの 安全性 : (1) 有害事象有害事象 : 試験薬との因果関係を問わず 試験薬が投与された被験者に発現したあらゆる好ましくないあるいは意図しない徴候 ( 臨床検査値の異常を含む ) 症状 疾患を有害事象とした 臨床検査値の異常およびバイタルサインの変化については それによって試験が中止される場合 治療に医学的介入が必要な場合 治験担当医師が有害事象と判断する場合に限り有害事象とした Treatment-emergent Adverse event( 以下 TEAE):AA mg の投与以降に発現した有害事象興味ある TEAE: 試験薬投与もしくは伸展処置に関連する TEAE 有害事象の程度の評価 有害事象の程度は 軽度 中等度 重度の 3 段階で評価した 有害事象の因果関係の評価 有害事象と試験薬との因果関係は 関連あるかもしれない (possible) 多分関連あり (probable) 関連なし (not related) の 3 段階で評価され 関連あるかもしれない (possible) 多分関連あり (probable) データなし (missing) と判定された場合に 因果関係が否定できない事象として取り扱った (2) バイタルサイン : 血圧 ( 収縮期 / 拡張期 ) 呼吸数 橈骨動脈脈拍 体温 (3) 臨床検査血液学的検査 : ヘマトクリット ヘモグロビン 赤血球数 赤血球像 白血球数 好中球 リンパ球 単球 好塩基球 好酸球 血小板数生化学的検査 : 血中尿素窒素 (BUN) クレアチニン 総ビリルビン アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) アルカリホスファターゼ (ALP) ナトリウム カリウム カルシウム リン 尿酸 総コレステロール 総タンパク 糖 トリグリセリド アルブミン尿検査 :ph 糖 ケトン体 タンパク 赤血球数 白血球数 細菌数 (4) 前治療薬 / 併用薬 (5) 握力解析方法薬物動態 : (1) 解析対象集団薬物動態の解析対象集団は 全ての登録された被験者のうち AA mg が投与され 投与後 24 時間の薬物動態プロファイルに関する十分なデータを有するすべての被験者とした 登録された 16 例すべての被験者が本解析対象集団に含まれた 薬物動態データはこの集団を元に要約された (2) 解析方法 AUX-I および AUX-II 濃度について 各測定時点 ( 投与 15 分前 投与 分後 投与 時間後 投与 7 および 30 日後 ) の記述統計量 ( 被験者数 平均値 標準偏差 中央値 最小値および最大値 ) を示した AUC 0-24 および C max は 記述統計量 ( 被験者数 平均値 幾何学的平均値 変動係数 (CV) 標準偏差 最小値および最大値 ) を示した 幾何学的平均値および CV は 幾何学的平均値 = exp (X) および CV (%) =[exp (SD 2 ) 1] 1/2 100 で表し X および標準偏差は それぞれ 対数的に変換されたデータの平均値および標準偏差とした T max は 記述統計量 ( 被験者数 平均値 標準偏差 中央値 最小値および最大値 ) を示した すべての概要は データを図表化したもので示すこととした 欠測の場合 下記のいずれかに該当する定量限界 (LOQ) 以下のデータを除き 補完しないこととした

14 Page 13 項目 内容 1) 欠測の前後ともに既知の測定値がある場合 :LOQ/2 で補完する 2) 欠測の前後どちらか一方でも既知の測定値がない場合 :0 で補完する ヒト血漿中の AUX-I および AUX-II の LOQ はそれぞれ AUX-I 5 ng /ml および AUX-II 25 ng /ml とした 有効性 : (1) 解析対象集団有効性の解析対象集団は AA mg を投与されたすべての登録された被験者とした 登録された 16 例すべての被験者が本解析対象集団に含まれた すべての有効性の解析はこの集団を元に要約された (2) 解析方法有効性の評価項目は 以下のように要約した 臨床的成功および臨床的改善について投与 30 日後の測定値を得られない場合は 最終来院時の last observation carried forward (LOCF) データにより補完した 臨床的成功 ( 臨床的成功に至った被験者数およびその割合 ) 臨床的改善 ( 臨床的改善に至った被験者数およびその割合 ) 伸展不足角度のベースラインからの変化率 ( 被験者数 平均値 標準偏差 中央値 最小値および最大値 ) 可動域のベースラインからの変化量 ( 被験者数 平均値 標準偏差 中央値 最小値および最大値 ) 安全性 : (1) 解析対象集団安全性の解析対象集団は AA mg を投与されたすべての登録された被験者とした 登録された 16 例すべての被験者が本解析対象集団に含まれた すべての安全性の解析はこの集団を元に要約された (2) 解析方法死亡 重篤な有害事象および試験の中止に至った有害事象を一覧表にした また 以下の有害事象について被験者数および割合を要約した ;TEAE( 要約 基本語別および重症度別 ); 因果関係のない有害事象 ( 基本語別 ); 因果関係のある有害事象 ( 要約 基本語別および重症度別 ) 臨床検査データ ( 生化学的検査 血液学的検査 ) は 実測値とベースラインからの変化の記述統計量 ( 被験者数 平均値 中央値 標準偏差 最小値および最大値 ) を示した 臨床的に重要な臨床検査値は被験者数および割合を示した 投与手掌の握力 (kg) は ベースライン時から投与 30 日後の測定値の変化の記述統計量 ( 被験者数 平均値 中央値 標準偏差 最小値および最大値 ) を示した ベースラインは 投与日の AA mg 投与前の投与手掌の握力と定義した 治験責任医師実施医療機関米国 1 施設 ( ) 治験期間 20 年月日 ( 最初の被験者の登録日 )~20 年月日 ( 最終被験者の完了日 ) 公表論文なし

15 Page 14 文書同意取得 表 評価 観察スケジュール スクリーニング期 投与 28 日前から投与前日 X 投与日 投与前 投与後 投与 1 日 後 入院被験者 X X X a) 追跡期間 投与 7 日後 投与 30 日後 外来被験者 X X X デュピュイトラン拘縮を含む病 X 歴 身体所見 X バイタルサイン X X X b) X X X テーブルトップテスト X 体重および身長 X 有害事象のための投与手掌の検 X X X X 査 12 誘導心電図 X アルコール呼気検査 X c) 尿薬物検査 X 血液学的検査および血液生化学 d) 的検査 X X 尿検査 X X 血清妊娠検査 X 尿妊娠検査 X X 前治療薬 / 併用薬 X X X X X X e) AA4500 血漿薬物動態 X X X f) X X 指の伸展処置 X g) 罹患関節の角度測定 X X X X X 患側手の握力 X X X X 有害事象 X X X X X X 副木固定指導 X 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-855 試験 ( )] の Table 2 AA4500: Collagenase Clostridium histolyticum a) 被験者は 24 時間後の薬物動態評価のための採血を終了し 本試験の他の手順をすべて終えてから 退院する b) 投与直後 投与 および 60 分後に測定する バイタルサインの測定が薬物動態のサ ンプリングと同時になった場合は バイタルサインの測定を優先する 血圧測定は 薬物動態用 の採血を行った腕と異なる腕で行う バイタルサインは 投与後少なくとも 60 分間安定していな ければならない 血圧 呼吸数および脈拍が投与 60 分後に安定でなかった場合は 安定するまで バイタルサインの測定は 60 分おきに継続する c) 投与日の入院前 3 日以内 d) 検体は夜間絶食後に採血した e) AUX I および AUX II の血漿中濃度の測定のための採血は 投与前 投与 分後 投 与 時間後 投与 7 および 30 日後に治療を受けている投与手掌の反対側の腕 から行う f) 24 時間後の薬物動態用の検体は 治験担当医師が投与した手の拘縮索を破断するために伸展処置 を行った 15 分後に採血する g) AA mg 投与約 24 時間後

16 Page 試験対象 被験者の内訳本試験では被験者 16 例が登録され AA mg の単回投与を受けた それら 16 例の被験者のうち 15 例 (93.8%) の被験者が試験を完了した ( 表 1.2-1) 被験者番号 が試験開始から 8 日目以降は来院しなかった 本被験者は伸展不足角度がベースライン時は 60 であったが 投与 7 日後には 10 まで減少した 表 被験者の内訳 AA mg N=16 登録被験者数 16 安全性解析対象集団 a) (%) d) 16 (100.0) 薬物動態解析対象集団 b) (%) d) 16 (100.0) 完了被験者数 c) (%) d) 15 (93.8) 中止被験者数 (%) d) 1 (6.3) 同意撤回 0 (0.0) 来院せず 1 (6.3) 有害事象 0 (0.0) 治験実施計画書の不遵守 0 (0.0) 死亡 0 (0.0) その他 0 (0.0) 試験日数 e) 被験者数 16 平均値 ( 標準偏差 ) 30.4 (6.60) 中央値 31.0 最小値, 最大値 8,42 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-855 試験 ( )] の Table AA4500: Collagenase Clostridium histolyticum a) 登録され AA mg の投与を受けたすべての被験者 b) 登録され AA mg の投与を受け 24 時間の薬物動態プロファイルから十分なデータが得られたすべての被験者 c) 投与 30 日後の評価を完了 d) 登録されたすべての被験者を分母とした割合 e) 投与 30 日後もしくは 最終来院日 初回投与日 + 1 日 解析したデータセット 登録された全 16 例が薬物動態および安全性の解析対象集団に含まれた すべての有効性 薬物動態および安全性のデータはいずれも登録された 16 例すべての被験者で解析された 被験者背景人口統計学的特性および他の疾患特性を表 に示し ベースライン時の投与関節の特性を表 に示した 人口統計学的特性では多くの被験者が白人男性であり デュピュイトラン拘縮の家族歴を有していなかった 振動曝露歴または手の外傷歴を有している被験者はいなかった

17 Page 16 デュピュイトラン拘縮の危険因子では 2 例の被験者が糖尿病の病歴を有し 1 例の被験者はてんかんの病歴を有していた 本試験では 9 個の MP 関節および 7 個の PIP 関節が AA mg の単回投与を受けた PIP 関節 7 個のうち 4 個は ベースライン時の拘縮の重症度が高く (40 超 ) これらのうち 2 個は小指の関節であった 表 人口統計学的特性および他の疾患特性 安全性解析集団 AA mg N=16 年齢 ( 歳 ) 被験者数 16 平均値 ( 標準偏差 ) 60.6 (11.7) 中央値 61.5 最小値, 最大値 36, 90 性別, 被験者数 (%) 男性 15 (93.8) 女性 1 (6.3) 人種, 被験者数 (%) 白人 14 (87.5) 黒人 1 (6.3) その他の人種 1 (6.3) デュピュイトラン拘縮の家族歴, 被験者数 (%) あり 5 (31.3) なし 11 (68.8) 診断時の年齢 ( 歳 ) 被験者数 16 平均値 ( 標準偏差 ) 53.5 (13.2) 中央値 51.5 最小値, 最大値 29, 85 初発症状から投与開始までの期間 ( 月 ) 被験者数 14 平均値 ( 標準偏差 ) 36.2 (41.3) 中央値 18.0 最小値, 最大値 2, 120 デュピュイトラン拘縮の前治療, 被験者数 (%) なし 13 (81.3) 手術 3 (18.8) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-855 試験 ( )] の Table 6 Table および Table AA4500: Collagenase Clostridium histolyticum 表 ベースライン時の投与関節の特性 安全性解析対象集団 AA mg N=16 投与手掌, 被験者数 (%) 左手 5 (31.3) 右手 11 (68.8)

18 Page 17 表 ベースライン時の投与関節の特性 安全性解析対象集団 (2) AA mg N=16 投与関節, 被験者数 (%) MP 関節 9 (56.3) PIP 関節 7 (43.8) 投与された患指 / 投与関節, 被験者数 (%) MP 関節 : 小指 環指 中指 示指 PIP 関節 : 小指 環指 中指 示指 3 (18.8) 5 (31.3) 1 (6.3) 0 4 (25.0) 2 (12.5) 1 (6.3) 0 拘縮重症度, 被験者数 (%) MP 関節 : 50 9 (56.3) > 50 0 PIP 関節 : 40 3 (18.8) > 40 4 (25.0) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-855 試験 ( )] の Table 7 および Table AA4500: Collagenase Clostridium histolyticum MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 1.3 薬物動態の結果 AA mg をデュピュイトラン拘縮索に単回投与されたすべての被験者の血漿中 AUX-I および AUX-II 濃度は すべての時点で定量限界未満 (AUX-I は 5 ng/ml および AUX-II は 25 ng/ml 未満 ) であった 1.4 有効性の結果 有効性評価項目 臨床的成功および臨床的改善デュピュイトラン拘縮索へ AA mg を単回投与された関節のうち 75%(12/16 個 ) は投与後 30 日以内に臨床的成功 ( 伸展不足角度の 5 以下への減少 ) に至った 臨床的成功に至った関節 12 個中 9 個が MP 関節であり 3 個が PIP 関節であった 12 個の関節のうち 8 個は初回の指の伸展処置で臨床的成功に至り 4 個は 2 回目の伸展処置で臨床的成功に至った 臨床的成功には至らなかった PIP 関節の 4 個のうち 3 個は拘縮の重症度が高かった (40 超 ) 臨床的成功に至らなかった PIP 関節 4 個すべてでベースライン時から伸展不足角度が 50% 以上減少し ( 臨床的改善 ) AA mg 単回投与後の可動域は臨床的に重要な増加を示した

19 Page 伸展不足角度のベースラインからの変化率 AA mg の単回投与 30 日後の伸展不足角度のベースラインからの平均変化率は 91.6% であった ( 表 1.4-1) 表 伸展不足角度のベースラインからの変化率 安全性解析対象集団 AA mg N=16 ベースライン時の伸展不足角度 ( ) 被験者数 16 平均値 ( 標準偏差 ) 43.8 (18.8) 中央値 40.0 最小値, 最大値 20, 77 投与 30 日後の伸展不足角度 ( ) 被験者数 16 平均値 ( 標準偏差 ) 5.0 (9.8) 平均変化率 a) 91.6 変化率の中央値 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-855 試験 ( )] の Table 9 および Table AA4500: Collagenase Clostridium histolyticum a) 100 ( ベースライン時の伸展不足角度 投与後最終評価時の伸展不足角度 ) ベースライン時の伸展不足角度 可動域のベースラインからの変化量 伸展不足角度のベースラインからの改善 ( 減少 ) は可動域の増加に反映されていた ( 表 1.4-2) 可動域 ( ) 表 ベースラインからの可動域 a) の変化量 安全性解析対象集団 AA mg N=16 ベースライン時の可動域 被験者数 16 平均値 ( 標準偏差 ) 51.5 (17.2) 中央値 55.0 最小値, 最大値 23, 75 投与 30 日後の可動域被験者数 16 平均値 ( 標準偏差 ) 90.6 (8.3) b) 平均変化量 39.1 変化量の中央値 37.5 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-855 試験 ( )] の Table 10 および Table AA4500: Collagenase Clostridium histolyticum a) 可動域 : 伸展不足角度と屈曲角度の差 b) 投与後最終評価時の可動域 ベースライン時の可動域 1.5 安全性の結果 試験薬の曝露状況 すべての被験者がデュピュイトラン拘縮に AA mg を単回投与された

20 Page TEAE 有害事象の要約有害事象の要約を表 に示した 本試験では 16 例の被験者すべてに 1 件以上の TEAE が発現した それらのすべては 本剤との因果関係が否定されなかった 重篤な有害事象は 1 例 (6.3%) に認められ 試験薬と多分関連ありと判定された 死亡または中止に至った TEAE は認められなかった 表 有害事象の要約 安全性解析対象集団 AA mg TEAE を発現した被験者数 (%) 16 (100.0) 因果関係の否定できない TEAE a) を発現した被験者数 (%) 16 (100.0) 興味ある TEAE を発現した被験者数 (%) 16 (100.0) 因果関係の否定できない興味ある TEAE を発現した被験者数 (%) 16 (100.0) 重篤な有害事象を発現した被験者数 (%) 1 (6.3) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-855 試験 ( )] の Table 11 Table および Table TEAE: treatment-emergent adverse event AA4500: Collagenase Clostridium histolyticum a) 因果関係の否定できない TEAE: 試験薬との因果関係判定が 関連あるかもしれない (possible) 多分関連あり (probable) データなし (missing) のいずれかに該当する有害事象 TEAE TEAE を器官別大分類および基本語別に表 に示した すべての被験者に TEAE が発現した TEAE を器官別大分類でみると最も多く報告されたのは 全身障害および投与局所様態 に関連する事象であった 比較的多く (20% 以上 ) 認められた TEAE は注射部位出血 (15 例 93.8%) 注射部位腫脹(14 例 87.5%) および注射部位疼痛 (13 例 81.3%) であった 高血圧 食中毒および尿中血陽性を除くすべての TEAE が 因果関係の否定できない興味ある TEAE であった また 重度である食中毒 1 例および重度かつ重篤な有害事象である腱断裂 1 例を除く すべての TEAE の重症度は軽度あるいは中等度であった 器官別大分類 / 基本語 c) 表 TEAE a) 安全性解析対象集団 b) AA mg (N = 16) N (%) 1 件以上の TEAE を発現した被験者数 (%) 16 (100.0) 全身障害および投与局所様態 16 (100.0) 注射部位出血 15 (93.8) 注射部位腫脹 14 (87.5) 注射部位疼痛 13 (81.3) 注射部位浮腫 1 (6.3) 末梢性浮腫 1 (6.3) 疼痛 1 (6.3) 傷害, 中毒および処置合併症 3 (18.8) 挫傷 1 (6.3) 皮膚裂傷 1 (6.3) 腱断裂 1 (6.3)

21 Page 20 器官別大分類 / 基本語 c) 表 TEAE a) 安全性解析対象集団 b) (2) AA mg (N = 16) N (%) 神経系障害 3 (18.8) 錯感覚 2 (12.5) 灼熱感 1 (6.3) 血管障害 2 (12.5) 高血圧 2 (12.5) 胃腸障害 1 (6.3) 食中毒 1 (6.3) 筋骨格系および結合組織障害 1 (6.3) 四肢痛 1 (6.3) 血液およびリンパ系障害 1 (6.3) リンパ節症 1 (6.3) 皮膚および皮下組織障害 1 (6.3) 水疱 1 (6.3) 臨床検査 1 (6.3) 尿中血陽性 1 (6.3) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-855 試験 ( )] の Table TEAE: treatment-emergent adverse event AA4500: Collagenase Clostridium histolyticum a) AA mg の投与以降に発現した有害事象 b) 登録され AA mg が単回投与されたすべての被験者 c) 有害事象は MedDRA/J (Version 8.0) を用いて読み替えた 同一の被験者で複数の有害事象が発現した場合 器官別大分類 (SOC) または基本語 (PT) が同じものは 1 例として集計した 因果関係の否定できない TEAE 因果関係の否定できない TEAE を 器官別大分類および基本語別に表 に示した すべての被験者に因果関係の否定できない TEAE が発現した 比較的多く (20% 以上 ) 認められた TEAE は 注射部位出血 (15 例 93.8%) 注射部位腫脹(14 例 87.5%) および注射部位疼痛 (13 例 81.3%) であった 表 器官別大分類および基本語別の因果関係の否定できない TEAE a) 安全性解析対象 b) 集団 器官別大分類 / 基本語 c) AA mg (N = 16) N (%) 1 件以上の因果関係の否定できない TEAE を発現した被験者数 (%) 16 (100.0) 全身障害および投与局所様態 16 (100.0) 注射部位出血 15 (93.8) 注射部位腫脹 14 (87.5) 注射部位疼痛 13 (81.3) 注射部位浮腫 1 (6.3) 末梢性浮腫 1 (6.3) 疼痛 1 (6.3)

22 Page 21 表 器官別大分類および基本語別の因果関係の否定できない TEAE a) 安全性解析対象集団 b) (2) 器官別大分類 / 基本語 c) AA mg (N = 16) N (%) 傷害, 中毒および処置合併症 3 (18.8) 挫傷 1 (6.3) 皮膚裂傷 1 (6.3) 腱断裂 1 (6.3) 神経系障害 3 (18.8) 錯感覚 2 (12.5) 灼熱感 1 (6.3) 筋骨格系および結合組織障害 1 (6.3) 四肢痛 1 (6.3) 血液およびリンパ系障害 1 (6.3) リンパ節症 1 (6.3) 皮膚および皮下組織障害 1 (6.3) 水疱 1 (6.3) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-855 試験 ( )] の Table AA4500: Collagenase Clostridium histolyticum a) 因果関係の否定できない TEAE は 試験薬との因果関係判定が 関連あるかもしれない (possible) 多分関連あり (probable) データなし (missing) のいずれかに該当する有害事象とした b) 登録され AA mg が単回投与されたすべての被験者 c) 有害事象は MedDRA/J (Version 8.0) を用いて読み替えた 同一の被験者で複数の有害事象が発現した場合 器官別大分類 (SOC) または基本語 (PT) が同じものは 1 例として集計した 死亡本試験では死亡した被験者はいなかった 重篤な有害事象本試験では 重篤な有害事象である右手小指深指屈筋の断裂が 1 例 1 件に認められた ( 表 1.5-4) 被験者番号人種年齢 / 性別 AA mg 白人 62/ 男性 表 重篤な有害事象 安全性解析対象集団 有害事象名 [ 基本語 (PT)] 発現日 / 重症度 / / 消失日 ( 初回投与 因果関係 医師記載名 日からの日数 ) 腱断裂 / 右手小指深指屈筋の断裂 1/ 継続中 a) 重度 / 多分関連あり 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-855 試験 ( )] の Table AA4500: Collagenase Clostridium histolyticum a) 試験終了時に継続中 処置 その他 重篤度区分 その他医学的に重要

23 Page 22 被験者番号 : 腱断裂被験者番号 はデュピュイトラン拘縮の 62 歳の白人男性であり 小指のボタン穴変形 喘息 高血圧 胃酸逆流 良性前立腺肥大 高コレステロール血症および背部痛の病歴があった 併用薬は フルチカゾンプロピオン酸エステル キシナホ酸サルメテロール カプトプリル ランソプラゾール ドキサゾシン シンバスタチンおよびイブプロフェンであった 被験者は 20 年 11 月 1 日に小指のデュピュイトラン拘縮索のある PIP 関節に AA mg を単回投与された 同年 * 11 月 2 日 ( 初回投与 1 日後 ) に治験実施医療機関に再来院して患指の伸展処置を受けた 伸展処置の際に 治験担当医師はデュピュイトラン拘縮索が断裂していると考えた 被験者に拳を握るように指示したところ 拳をしっかり握ることが出来た 被験者は治験実施計画書の規定どおり退院し 患指に毎晩副木を固定した 同年 * 11 月 8 日 ( 初回投与 7 日後 ) に被験者は治験実施医療機関にて 患指の筋力低下 ( 自発屈曲できない ) を訴えた この時 被験者は患指のすべての関節が機能は低下しているものの 自発的に動かすことは可能であった 同年 * 11 月 9 日 ( 初回投与 8 日後 ) に磁気共鳴造影 (MRI) により 浅指屈筋腱の完全な断裂 ( 基本語 : 腱断裂 ) が認められた 同様に深指屈筋腱にも重大な脆弱が見られたが 伸筋腱は正常であった 治験担当医師は 本事象を医学的に重要であり 試験薬と多分関連ありと判定した 本事象は試験終了時に継続中であった 他の重要な有害事象 有害事象によって中止に至った被験者はいなかった 臨床検査 ベースライン時からの推移血液学的検査項目および生化学的検査項目の臨床検査値のベースライン時から投与 30 日後の変動はわずかであり 臨床的に意味があると考えられる変動はなかった 治験依頼者が定義した基準に該当する臨床的に重要な臨床検査値異常 本試験では 重要な臨床検査値異常として 治験依頼者が以下の基準を定義した < 臨床的に重要な臨床検査値異常 > 血液学的検査 ヘマトクリット( 0.6 または 0.3) ヘモグロビン( 女性 : 190 g/l または 100 g/l 男性: 200 g/l または 110 g/l) 血小板数( 650 GI/L または 100 GI/L) 生化学的検査 BUN( 12 mmol/l) クレアチニン( 300 µmol/l) ALT( 正常範囲上限の 3 倍 ) AST( 正常範囲上限の 3 倍 ) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-855 試験 ( )] の Table より改変 * 新薬承認情報提供時に置き換え

24 Page 23 治験依頼者が定義した臨床的に重要な臨床検査値異常は 1 例 1 件に認められた 被験者番号 は ALT がスクリーニング時に正常範囲を超えていたが (94 U/L; 正常範囲 :6 U/L~34 U/L) 投与 30 日後には正常範囲の上限の 3 倍を超えた値 (118 U/L) となった この増加は治験担当医師により有害事象でないと判断された 本被験者の更なる追跡調査は行われなかった バイタルサインバイタルサイン検査項目の投与 1 7 および 30 日後のベースライン時からの変動はわずかであり 臨床的に意味があるとは考えられなかった 投与前から投与 60 分後の平均変化量もまた小さかった 握力 投与手掌の握力の結果を表 に示した デュピュイトラン拘縮索への AA mg の単回投与では 投与手掌の握力に悪影響は与えなかった 表 投与手掌の握力 安全性解析対象集団 握力 (kg) AA mg N = 16 ベースライン時 被験者数 16 平均値 ( 標準偏差 ) 33.6 (12.4) 中央値 36.0 最小値, 最大値 14, 54 投与 30 日後 被験者数 16 平均値 ( 標準偏差 ) 35.2 (13.1) 平均変化量 1.6 変化量の中央値 1.0 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-855 試験 ( )] の Table 13 および Table AA4500: Collagenase Clostridium histolyticum 1.6 結論 デュピュイトラン拘縮索のある患指に AA mg の単回投与を受けた被験者において 定量可能な全身曝露は認められなかった デュピュイトラン拘縮を有する被験者に AA mg を単回投与することは有効 ( 多くの被験者の伸展不足角度が正常範囲である 5 以下に減少した ) であった すべての被験者で伸展不足角度がベースラインから 50% 以上減少した 有害事象の多くは軽度あるいは中等度で デュピュイトラン拘縮索への投与およびその後の伸展処置に関連した局所的な事象であり おおむね処置なく回復した このため AA mg の投与は安全であり 忍容性が高いと考えられた

25 Page 24

26 DUPY-202 試験

27 Page DUPY-202 試験 2.1 試験方法 試験方法の概要を表 に示し 試験スケジュールを表 に示した 表 DUPY-202 試験試験方法の概要 項目 試験の標題 目的 開発フェーズ試験デザイン試験方法 内容 残余期デュピュイトラン拘縮患者を対象として 伸展不足角度および可動域の改善におけるコラゲナーゼの有効性ならびに安全性を検討する無作為化 二重盲検 プラセボ対照 用量反応試験残余期デュピュイトラン拘縮患者を対象として コラゲナーゼ ( 以下 AA4500) の有効性ならびに安全性を伸展不足角度および可動域の改善を指標としてプラセボと比較検討する 第 2 相 無作為化 二重盲検 プラセボ対照 用量反応試験 本試験は 第 2 相 無作為化 二重盲検 プラセボ対照 用量反応試験であり 2 期 ( 二重盲検期 非盲検期 ) からなる臨床試験として実施した 二重盲検期 20 ~30 以上に屈曲した患指を有する残余期デュピュイトラン拘縮患者を AA U 群 5000 U 群 10,000 U (0.58 mg) 群 プラセボ群に等比に無作為化した その無作為割付けに従い 主要関節のデュピュイトラン拘縮索に AA4500 またはプラセボを単回注射した 投与液量は 中手指節関節 ( 以下 MP 関節 )0.25 ml 近位指節間関節 ( 以下 PIP 関節 )0.20 ml とした 投与後の来院は 投与 1 日後 1 週後 2 週後 1 ヵ月後とした 治療効果が得られた被験者は さらに投与 ヵ月後にも来院した これらの来院時には 伸展不足角度 拘縮索 可動域 握力 併用薬および有害事象を評価した 非盲検期非盲検期には 二重盲検期の結果に関わらず 全例が移行した ただし 非盲検期の投与前にコラゲナーゼに対する IgE 抗体を測定し IgE 抗体価が 15 ng/ml 以上の被験者への投与は IgE 抗体価が 15 ng/ml 以下になるまで不可とした また IgE 抗体価が 15 ng/ml 未満の被験者では 過敏症の可能性を評価するために皮膚スクラッチテストを実施し 結果が陽性の被験者へは再投与しなかった 非盲検期には AA ,000 U を最大 5 回まで 4~6 週間隔で投与した 二重盲検期に主要関節で治療効果が得られなかった場合 非盲検期には主要関節の拘縮索に再投与した 二重盲検期に主要関節で効果が得られた場合には 非盲検期では他の関節の拘縮索に投与した 非盲検期の来院は 投与日 ( 最大 5 回 ) と各投与の 1 日後 1 週後 2 週後および 1 ヵ月後に加えて 最終投与 ヵ月後とした また 最終投与から 4 年間は 追跡として年 1 回来院することとした 組み入れ基準 上記の二重盲検期および非盲検期とは別に 2 つの非盲検サブスタディを実施した 非盲検 薬物動態 (PK) サブスタディ AA4500 の吸収および排泄を評価するため AA ,000 U (0.58 mg) を 5 例に投与した 非盲検 リドカインサブスタディ局所麻酔薬のリドカイン注射剤が注射翌日の拘縮索破断による痛みを軽減するかを評価するため AA ,000 U (0.58 mg) を 5 例に投与した 残余期デュピュイトラン拘縮患者選択基準以下の基準を全て満たした患者 (1) 治験審査委員会 (IRB) に承認された同意説明文書に基づき 試験への参加および試験手順の遵守について文書による同意が得られた患者

28 Page 26 項目 被験者数 使用薬剤 内容 (2) 18 歳以上の男女 人種は問わない (3) 触知可能な拘縮索に起因する 20 ~30 以上の屈曲を有し 残余期デュピュイトラン拘縮と診断された患者 (4) テーブルトップテスト陽性 ( 患指および手掌をテーブルの上に同時につけることができない ) の患者 (5) 通院スケジュール 試験の手順および注意事項を理解して遵守することが可能であり 併用薬の使用および有害事象を正確かつ一貫して報告することを了承した患者除外基準以下のいずれかに該当する患者は除外する (1) 授乳中 妊娠中 登録時の妊娠尿検査が陽性の女性 妊娠する可能性がある女性の場合は 許容された避妊法または避妊手術 ( 子宮摘出術 卵管結紮術 ) により避妊しなければならない (2) 登録前 30 日以内に他の試験薬が投与された患者 (3) 登録前 30 日以内にデュピュイトラン拘縮に対する外科的手術を受けた患者 (4) 免疫不全またはヒト免疫不全ウイルス (HIV) 陽性であると判明している患者 (5) 重大な疾患 ( 肝 腎 心 呼吸器 代謝 神経または血液の疾患 精神病を含む ) の既往を有する患者 (6) 登録前 6 ヵ月以内にうっ血性心不全 狭心症または心筋梗塞の既往を有する患者 (7) 登録前 1 年以内に薬物またはアルコール中毒歴を有する患者 (8) 投与前 2 週以内に感染症に罹患した患者 (9) 慢性または消耗性疾患を有する患者 (10) コラゲナーゼに対する IgE 抗体が 15 ng/ml を超える患者 (11) AA4500 または AA4500 の他の含有物にアレルギーがあると判明している患者 (12) 他の状態または環境により 治験担当医師が登録に不適または試験薬の評価が不可能と判断した患者計画被験者数 :72 例 [2500 U 群 :18 例 5000 U 群 :18 例 10,000 U (0.58 mg) 群 :18 例 プラセボ群 :18 例 ] 投与被験者数 :80 例 [2500 U 群 :18 例 5000 U 群 :22 例 10,000 U (0.58 mg) 群 :23 例 プラセボ群 :17 例 ] 被験者数設定の根拠 過去の臨床試験成績に基づき AA ,000 U (0.58 mg) 投与例の 90% が 投与 1 ヵ月後の指角度計測定で伸展不足角度が正常範囲 0 ~5 (0 と同等 ) に減少すると推定した さらに 投与 1 ヵ月後には 伸展不足角度が正常範囲 0 ~5 に減少する被験者は プラセボ投与例では 10% AA U 投与例では 15% AA U 投与例では 20% と推定した 上記のとおり推定した臨床的成功率を用いて 統計的な検出力を算出した 有意水準は 5% と設定した 検出力については 正規分布で近似した非心パラメータのラムダを用いて 非心 F 統計量の平方根により算出した ラムダは治療群の平均分散と治療群の併合分散の比とした 治療群に対するラムダの最小値を用いた時 検出力は 0.81 となる これらの算出法によって求めた必要被験者数は 40 例 [ プラセボ群 :8 例 AA U 群 :10 例 AA U 群 :11 例 AA ,000 U (0.58 mg) 群 :11 例 ] であった さらに 各群 3 例の中止例を考慮に入れると 被験者数は MP 関節に拘縮を有する 52 例となった 本試験では PIP 関節の拘縮も評価可能としたため さらに 20 例を追加して 試験全体の被験者数は 72 例と設定した 試験薬剤 AA4500:Clostridium histolyticum 由来コラゲナーゼを 2200 U 5150 U または 13,500 U 含有し コラゲナーゼ活性 1000 単位あたり乳糖一水和物 0.1mg を含む凍結乾燥製剤プラセボ :0.03% 塩化カルシウム水和物 0.9% 塩化ナトリウムを含有する水溶液付属溶解液 0.03% 塩化カルシウム水和物 0.9% 塩化ナトリウムを含有する水溶液を 1 バイアルに充填したものである

29 Page 27 項目 試験薬治療 ( 投与量および投与方法 / 投与回数等 ) 内容 上記のとおり投与群が識別可能な試験薬剤を用いたが 治験担当医師が試験薬を投与する前に 医療機関の薬剤師が調整後にシリンジに投与液を充填して識別不能な外観としたことから 治験担当医師および被験者の盲検性は維持された 投与量および投与方法 : 二重盲検期には AA U 5000 U 10,000 U (0.58 mg) またはプラセボを MP 関節または PIP 関節のデュピュイトラン拘縮索に直接注射する 非盲検期には AA ,000 U (0.58 mg) を MP 関節または PIP 関節のデュピュイトラン拘縮索に直接注射する いずれの期も 試験薬を付属の溶解液で溶解し 1 回あたりの投与液量は MP 関節では 0.25 ml PIP 関節では 0.20 ml とする 前治療および併用治療 評価項目および評価基準 投与回数二重盲検期は単回投与とする 非盲検期は最大 5 回まで投与可能とし 投与間隔は 4~6 週とする 投与関節投与する患指および関節は治験担当医師が判断する 指の伸展処置および伸展処置後のケア試験薬の投与翌日 患指の拘縮索の破断を促すため 投与した指に伸展処置を実施する 被験者に合わせて副木を調整し 投与 4 ヵ月後まで就寝時には副木を装着するよう指導する 加えて 被験者には 自宅で行う指の曲げ伸ばし運動の方法を指導するとともに 通常の生活に戻るよう伝える 併用禁止薬および併用制限薬は規定せず なお 初回投与 30 日以内に使用された前治療薬 全ての併用薬を症例報告書に記録した 加えて 試験期間中に施行した診断 治療または外科的処置についても症例報告書に記録した 有効性 : (1) 臨床的成功主要評価項目は 主要関節の臨床的成功とした (2) 臨床的成功までの期間 (3) 伸展不足角度のベースラインからの変化量 (4) 可動域のベースラインからの変化量 (5) 非盲検期に AA4500 の再投与を必要とする関節を有する被験者数 指関節の角度測定法 指関節の伸展不足角度については 可能な限り 0 の方向 ( 最大伸展または正常伸展 ) に 他動的に伸展させて指角度計により測定した 屈曲角度も同様に 指を可能な限り他動的に手のひら側に丸めた上で指角度計により測定した 本試験での関節の最大伸展および最大屈曲の角度表記は Neutral Zero Method を用いた 本試験で用いた Neutral Zero Method は アメリカ整形外科学会の推奨する方法である この方法に基づき 指角度計を用いて測定する際には 手指を水平にまっすぐ正常に伸展させた解剖学的位置を 0 として 関節の可動方向に角度を加算した ( 下図参照 )

30 Page 28 項目 内容 定義 臨床的成功 : 投与 30 日後の指関節の角度測定で 伸展不足角度が正常範囲 5 以下に減少すること指の可動域 : 伸展不足角度と屈曲角度の差を度数 ( ) であらわしたもの 安全性 : (1) 有害事象有害事象 : 有害事象は 試験薬との因果関係を問わず あらゆる好ましくない医療上のできごととし 被験者に生じた身体的または臨床的な変化を含めた つまり 有害事象は 試験薬が投与された際に起こる あらゆる好ましくないあるいは意図しない徴候 ( 臨床検査値の異常を含む ) 症状 または疾患 ( 新たに発現した疾患および合併症の増悪を含む ) とした Treatment-emergent adverse events( 以下 TEAEs): 試験薬の初回投与日以降に発現した有害事象 有害事象の程度の評価 有害事象の程度は 軽度 中等度 重度 死亡のおそれの 4 段階で評価した 有害事象の因果関係の評価 有害事象と試験薬との因果関係は 関連あり (related) 関連あるかもしれない (possibly related) 多分関連あり (probably related) 関連なし (not related) の 4 段階で評価され 関連あり (related) 関連あるかもしれない (possibly related) 多分関連あり (probably related) データなし (missing) と判定された場合に 因果関係が否定できない事象として取り扱った (2) 握力 (3) 併用薬 (4) 免疫原性 : 固相ラジオイムノアッセイを用いて 血中のコラゲナーゼ特異的 IgG および IgE 抗体を測定した IgG 抗体は 1 μg/ml 未満 IgE 抗体は 1 ng/ml 未満を陰性とした 薬物動態 ( 非盲検サブスタディのみ ): ポリクローナル抗体を用いた免疫酵素法 (IEMA 法 ) を用いて 血清中および尿中の AUX-I および AUX-II 濃度を測定した 本測定法の定量限界は 4 ng/ml であった 解析方法有効性 : (1) 解析対象集団有効性および被験者背景の主要な解析対象は Intent-to-treat ( 以下 ITT) とした ITT は 実際に投与を受けた治療や投与後評価の有無に関わらず 無作為化された全被験者とした (2) 解析方法 (a) 主要評価項目有効性の主要評価項目は 主要関節の臨床的成功とした 臨床的成功は 最大伸展 ( 正常伸展 ) を 0 とする Neutral-Zero Method を用いた指角度測定で 初回投与 30 日後に伸展不足角度が 5 以下 ( 正常範囲 ) に減少したものと定義した 投与群の比較には Fisher の直接確率法を用いた 投与 30 日後のデータ欠測は Last observation carried forward (LOCF) 法により補完した (b) 副次評価項目有効性の副次評価項目には以下を含めた - 主要関節の臨床的成功までの期間は Kaplan-Meier (KM) 法を用いて要約し 群間の比較には log-rank 検定を用いた - 伸展不足角度のベースラインからの変化量は 投与群および評価時期別に要約し 全体および群間の比較には一元配置分散分析 (ANOVA) を用いた - 可動域のベースラインからの変化量は 投与群および評価時期別に要約し 関節種類別でも

31 Page 29 項目 内容 同様の要約を行った 全体および群間の比較には ANOVA を用いた - 投与例での血清 IgE および IgG 抗体価は 投与群別に要約した - 二重盲検期の投与関節に対して非盲検期で AA4500 の再投与を必要とした被験者数は 投与群別に表記した - 解析の一部は投与関節種類別に示した また 非盲検期では 非盲検期での再投与した関節 非盲検期で新たに投与した関節について 上記解析の一部を実施した 安全性 : (1) 解析対象集団安全性の解析対象は 試験薬が 1 回以上投与され 無作為化されたすべての被験者とした (2) 解析方法二重盲検期に有害事象を発現した被験者数とその百分率を投与群別に示し Fisher の直接確率法により比較した 非盲検期 ( 非盲検期での AA4500 初回投与日以降 ) に発現した有害事象は 全体および投与回数別 (2 回 ~5 回 ) に示した 特別の定めのない限り TEAE を集計した 全ての有害事象を一覧表に示した 有害事象は 器官別 重症度別 試験薬との因果関係別 重篤度別に表記した 試験薬の投与中止に至った有害事象も同様に示した 同一の有害事象を複数回発現した被験者では 最大の重症度と最も強い因果関係を集計に用いた 有害事象は Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) を用いて読み替え 適切であれば 器官別大分類 (SOC) および基本語 (PT) 別に集計した 投与手掌のベースラインからの握力の変化は 投与群別および評価時期別 関節種類別に要約し 全体および群間の比較には一元配置分散分析 (ANOVA) を用いた 全ての併用薬は WHO Drug Dictionary を用いた the anatomic-therapeutic-class (ATC) コード化システムに基づきコード化し PT( 一般名 ) 別 薬効分類別 投与群別に要約した 二重盲検期前または二重盲検期中に投与が開始された併用薬は 無作為化された投与群の併用薬として集計した 非盲検期の初回投与以降に投与が開始された併用薬は AA ,000 U (0.58 mg) 群の併用薬として集計した 治験責任医師実施医療機関 なお 全ての統計的な群間比較で有意水準を両側 5% とした データの要約には記述統計を用い 連続変数では被験者数 平均値 標準偏差 中央値 最小値および最大値 カテゴリカル変数では頻度および割合を含む統計量を示した および 米国 2 施設 治験期間 19 年月日 ( 最初の被験者の登録日 )~20 年月日 ( 最終被験者の完了日 ) 公表論文 Badalamente MA, Hurst LC, Hentz VR. Collagen as a clinical target: nonoperative treatment of Dupuytren's disease. J Hand Surg Am 2002; 27(5):

32 Page 30 スクリーニング 文書同意取得 X 表 評価 観察スケジュール 登録前初回投与日各投与後最終投与後 投与前 投与後 1 日後 7 日後 14 日後 1ヵ月後 2ヵ月後 3ヵ月後 6ヵ月後 9ヵ月後 12 ヵ月 後 選択 / 除外基準の確認 X X X デュピュイトラン拘縮を含む X 病歴 身体所見 X バイタルサイン X X X a) 12 誘導心電図 X b) 胸部 X 線 X 臨床検査 X 尿検査 X 免疫学的検査 X X X 前治療薬 / 併用薬 X X X X X X X X X X X X 無作為化 X 指角度計による測定 X X X X X X X X X X 可動域 X X X X X X X X X X 握力 X X X X X X X X X X 指の拘縮索の評価 X X X X X X X X X X 拘縮の写真撮影 X X 有害事象 X X X X X X X X X X X 副木固定指導 X c) 指の伸展処置 X X X X X X X X 引用 : 総括報告書 [DUPY-202 試験 ( )] の Table 3 a) 必要時のみ b) 40 歳を超える被験者のみ c) 被験者に合わせて副木を調整し 4 ヵ月後まで就寝時には副木を装着するよう指導する

33 Page 試験対象 被験者の内訳被験者の内訳を表 に示した 本試験では 被験者 80 例が 2500 U 群に 18 例 5000 U 群に 22 例 10,000 U (0.58 mg) 群に 23 例 プラセボ群に 17 例割り付けられ 試験薬の 1 回以上の投与を受けた 本試験に組入れられた被験者のうち 試験を完了したのは 73.8% であり 最も多い中止理由は 来院せず であった 80 例すべての被験者を ITT および安全性の解析対象とした 表 被験者の内訳 ITT 2,500 U N=18 AA4500 5,000 U N=22 プラセボ 10,000 U N=23 N=17 ITT (%) 18 (100.0) 22 (100.0) 23 (100.0) 17 (100.0) 完了被験者数 (%) 13 (72.2) 18 (81.8) 15 (65.2) 13 (76.5) 中止被験者数 (%) 来院せず 治療効果に不満足 因果関係が否定された有害事象 死亡 a) 追跡不能 5 (27.8) 3 (16.7) 0 1 (5.6) 0 1 (5.6) 4 (18.2) 0 2 (9.1) (9.1) 8 (34.8) 6 (26.1) 1 (4.3) (4.3) 4 (23.5) 1 (5.9) (5.9) 2 (11.8) 引用 : 総括報告書 [DUPY-202 試験 ( )] の Table4 および 14 章 Table 2 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum ITT: Intent to treat AA ,000 U は 0.58 mg に相当 a) 症例報告書の中止ページが入手できなかった 6 例は追跡不能として取り扱った なお 上記とは別に 非盲検サブスタディ ( 薬物動態を評価する PK サブスタディ 局所麻酔薬を使用するリドカインサブスタディ ) に 10 例が参加し AA ,000 U (0.58 mg) の最大 4 回までの投与を受けた 被験者背景人口統計学的特性および他の疾患特性を表 に示し 主要関節に関わるデュピュイトラン拘縮の特性を表 に示した 人口統計学的特性では 多くの被験者 (80.0%) が男性であり ほとんどの被験者 (98.8%) が白人であった 試験全体で年齢の中央値は 63 歳であった 全被験者の約 40% がデュピュイトラン拘縮の家族歴を有しており 約 1/4 がレダーホーゼ病の罹病歴を有していた また 全被験者の約 46% がデュピュイトラン拘縮に対する手術歴を有していた 主要関節に関わるデュピュイトラン拘縮の特性では 各群の伸展不足角度 可動域 主要手掌の握力に投与群間の有意な差は認められなかった (p>0.05)

34 Page 32 表 人口統計学的特性および他の疾患特性 ITT 背景因子 AA4500 プラセボ 年齢 ( 歳 ) 被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 中央値最小値, 最大値性別, 被験者数 (%) 男性女性人種, 被験者数 (%) 白人黒人病歴 : デュピュイトラン拘縮の家族歴 糖尿病 ペイロニー病 振動曝露歴または手の外傷歴 アルコール依存症 喫煙 てんかん レダーホーゼ病 ナックルパッドデュピュイトラン拘縮の前治療, 被験者数 (%) 手術理学療法牽引ステロイド注射その他試験登録時点の罹病期間 ( 月 ) 被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 中央値最小値, 最大値 2,500 U N= (7.6) , (83.3) 3 (16.7) 18 (100.0) 0 4 (22.2) 4 (22.2) 4 (22.2) 1 (5.6) 2 (11.1) 3 (16.7) 2 (11.1) 7 (38.9) 3 (16.7) 10 (55.6) 7 (38.9) 1 (5.6) (78.9) , ,000 U N= (8.4) , (72.7) 6 (27.3) 21 (95.5) 1 (4.5) 11 (50.0) 2 (9.1) 2 (9.1) 3 (13.6) 2 (9.1) 6 (27.3) 0 6 (27.3) 5 (22.7) 9 (40.9) 6 (27.3) 1 (4.5) 1 (4.5) 2 (9.1) (81.0) , ,000 U N=23 N= (12.0) , (78.3) 5 (21.7) 23 (100.0) 0 12 (52.2) 3 (13.0) 2 (8.7) 6 (26.1) 2 (8.7) 4 (17.4) 2 (8.7) 4 (17.4) 1 (4.3) 7 (30.4) 6 (26.1) 2 (8.7) 2 (8.7) (60.9) , (10.9) , (88.2) 2 (11.8) 17 (100.0) 0 6 (35.3) 3 (17.6) (17.6) 5 (29.4) 1 (5.9) 4 (23.5) 3 (17.6) 11 (64.7) 5 (29.4) 1 (5.9) (74.8) , 引用 : 総括報告書 [DUPY-202 試験 ( )] の Table 5 および 14 章 Tables 3 Table 5 および Table 6 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum AA ,000 U は 0.58 mg に相当

35 Page 33 投与対象の罹患指左小指左環指左中指右小指右環指右中指拘縮索形成直線 Y 字伸展不足角度被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 中央値最小値, 最大値投与対象の罹患指の可動域被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 中央値最小値, 最大値投与対象の手掌の握力 (lbs) 被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 中央値最小値, 最大値 表 主要関節に関わるデュピュイトラン拘縮の特性 ITT 2,500 U N=18 5 (27.8) 4 (22.2) 1 (5.6) 3 (16.7) 3 (16.7) 2 (11.1) 11 (61.1) 7 (38.9) (18.6) , (16.7) , (29.4) , AA4500 5,000 U N=22 8 (36.4) 1 (4.5) 0 9 (40.9) 4 (18.2) 0 21 (95.5) 1 (4.5) (21.9) , (20.9) , (35.8) , プラセボ 10,000 U N=23 N=17 3 (13.0) 3 (13.0) 2 (8.7) 11 (47.8) 3 (13.0) 1 (4.3) 20 (87.0) 2 (8.7) (22.3) , (19.9) , (35.5) , 引用 : 総括報告書 [DUPY-202 試験 ( )] の Table 6 および 14 章 Table 7 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum AA ,000 U は 0.58 mg に相当 6 (35.3) 3 (17.6) 2 (11.8) 4 (23.5) 2 (11.8) 0 14 (82.4) 2 (11.8) (18.5) , (19.6) , (27.4) , 有効性の結果 二重盲検期 主要関節 : 臨床的成功試験薬を単回投与された主要関節の臨床的成功を表 に示した 主要関節が臨床的成功に至った被験者の割合 ( 以下 臨床的成功率 ) は AA U 群で 50.0% 5000 U 群で 45.5% 10,000 U (0.58 mg) 群で 78.3% プラセボ群で 0.0% であった このように AA4500 を 2500 U 5000 U または 10,000 U (0.58 mg) 単回投与された主要関節の臨床的成功率は いずれの用量でも プラセボが単回投与された主要関節の臨床的成功率に比べて有意に高かった (2500 U 群 :p= U 群 :p= ,000 U (0.58 mg) 群 p<0.001) 関節種類別にみると 主要 MP 関節では AA U 群および 10,000 U (0.58 mg) 群の臨床的成功率がプラセボ群に比べて高かった (2500 U 群 :p= ,000 U (0.58 mg) 群 p<0.001) 一方 主要 PIP 関節では 10,000 U (0.58 mg) 群のみ臨床的成功率がプラセボ群に比べて高かった (p=0.021)

36 Page 34 AA4500 の 3 用量群を比べると 主要関節および主要 MP 関節のいずれの関節でも 10,000 U (0.58 mg) 群の臨床的成功率が 5000 U 群に比べて高かった ( 主要関節 :p=0.033 主要 MP 関節 : p=0.029) 表 試験薬を単回投与された主要関節の臨床的成功 ( 全体および関節種類別 ) ITT 主要関節 被験者数臨床的成功に至った被験者数 (%) p 値 a) : 2,500 U との比較 5,000 U との比較 10,000 U との比較プラセボとの比較主要 MP 関節被験者数臨床的成功に至った被験者数 (%) p 値 a) : 2,500 U との比較 5,000 U との比較 10,000 U との比較プラセボとの比較主要 PIP 関節被験者数臨床的成功に至った被験者数 (%) p 値 a) : 2,500 U との比較 5,000 U との比較 10,000 U との比較プラセボとの比較 2,500 U N= (50.0) NA (50.0) NA (50.0) NA AA4500 5,000 U N= (45.5) NA (40.0) NA (57.1) NA プラセボ 10,000 U N=23 N= (78.3) NA < (81.3) NA < (71.4) NA <0.001 NA <0.001 NA NA 引用 : 総括報告書 [DUPY-202 試験 ( )] の Table 7 14 章 Tables 10 Table 10.1 および Table 10.2 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum NA: 非該当 MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 AA ,000 U は 0.58 mg に相当 a) Fisher の直接確率法 主要関節 : 関節種類別 重症度別 AA4500 用量別の臨床的成功主要関節の関節種類別 重症度別および用量別の臨床的成功を表 に示した AA4500 の 2500 U 5000 U および 10,000 U (0.58 mg) の単回投与は いずれの用量でも MP 関節および PIP 関節の軽度な拘縮に対して有効であった 一方 より重度な拘縮に対しては 10,000 U (0.58 mg) が最も有効であった

37 Page 35 表 関節種類別 重症度別および AA4500 用量別の臨床的成功 AA4500 用量 MP 関節 50 MP 関節 >50 2,500 U 6 /7 (85.7%) 1/7 (14.3%) 5,000 U 4/9 (44.4%) 2/6 (33.3%) 10,000 U 9/10 (90.0%) 4/6 (66.7%) AA4500 用量 PIP 関節 40 PIP 関節 >40 2,500 U 2/3 (66.7%) 0/1 (0.0%) 5,000 U 3/3 (100.0%) 1/4 (25.0%) 10,000 U 2/2 (100.0%) 3/5 (60%) 引用 : 総括報告書 [DUPY-202 試験 ( )] の Table 8 付録 16.2 の Listings 8 および Listing 8.1 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 AA ,000 U は 0.58 mg に相当 主要関節 : 伸展不足角度変化量試験薬を単回投与された主要関節のベースラインから投与 30 日後の伸展不足角度の変化量を表 に示した AA4500 を 2500 U 5000 U または 10,000 U (0.58 mg) 単回投与された主要関節の伸展不足角度は いずれの用量でも プラセボが単回投与された主要関節の伸展不足角度に比べて有意にベースラインから改善 ( 減少 ) した (p<0.001) 関節種類別では 主要 MP および PIP 関節ともに AA4500 群の伸展不足角度はプラセボ群に比べて有意にベースラインから改善 ( 減少 ) した (p 0.012) AA4500 の 3 用量群を比べると 主要関節および主要 PIP 関節のいずれの関節でも 10,000 U (0.58 mg) 群の伸展不足角度が 2500 U 群に比べて大きく改善 ( 減少 ) する傾向が認められた (p 0.011) 一方 主要 MP 関節では AA4500 の 3 用量群で伸展不足角度の変化量に統計的に有意な差は認められなかった 表 試験薬を単回投与された主要関節の伸展不足角度変化量 ( 全体および関節種類別 ) ITT AA4500 プラセボ 2,500 U N=18 5,000 U N=22 10,000 U N=23 N=17 主要関節 ベースライン被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 中央値最小値, 最大値 (18.6) , (21.9) , (22.3) , (18.5) , 80.0 投与 30 日後被験者数平均変化量 ( 標準偏差 ) a) p 値 2,500 U との比較 5,000 U との比較 10,000 U との比較プラセボとの比較 (18.5) NA < (17.0) NA < (22.6) NA < (4.3) <0.001 <0.001 <0.001 NA

38 Page 36 表 試験薬を単回投与された主要関節の伸展不足角度変化量 ( 全体および関節種類別 ) ITT (2) 主要 MP 関節 ベースライン被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 中央値最小値, 最大値投与 30 日後被験者数平均変化量 ( 標準偏差 ) a) p 値 2,500 U との比較 5,000 U との比較 10,000 U との比較プラセボとの比較主要 PIP 関節ベースライン被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 中央値最小値, 最大値投与 30 日後被験者数平均変化量 ( 標準偏差 ) a) p 値 2,500 U との比較 5,000 U との比較 10,000 U との比較プラセボとの比較 2,500 U N= (18.5) , (20.7) NA (17.0) , (8.7) NA AA4500 5,000 U N= (23.9) , (20.2) NA < (18.5) , (6.1) NA <0.001 プラセボ 10,000 U N=23 N= (24.0) , (23.3) NA < (15.2) , (20.7) NA < (16.5) , (4.7) <0.001 <0.001 NA (22.4) , (3.7) <0.001 <0.001 NA 引用 : 総括報告書 [DUPY-202 試験 ( )] の Table 章 Table 15 Table 15.1 および Table 15.2 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 NA: 非該当 AA ,000 U は 0.58 mg に相当 a) 投与群を因子とした一元配置分散分析 (ANOVA) 主要関節 : 可動域の変化量 AA4500 を 2500 U 5000 U または 10,000 U (0.58 mg) 単回投与された主要関節の可動域は いずれの用量でも プラセボが単回投与された主要関節の可動域に比べて有意にベースラインから改善 ( 増加 ) した (p < 0.001) 関節種類別では 主要 MP および主要 PIP 関節ともに AA4500 群の可動域はプラセボ群に比べて有意にベースラインから改善 ( 増加 ) した (p 0.004) AA4500 の 3 用量群を比べると 10,000 U (0.58 mg) 群の主要関節の可動域は 2500 U 群より大きくベースラインから改善する傾向が認められた (p = 0.035) 一方 関節種類別に MP 関節

39 Page 37 と PIP 関節それぞれで群間比較したところ いずれの関節でも AA4500 の 3 用量群で可動域変 化量に統計的に有意な差は認められなかった 非盲検期 主要関節 : 二重盲検期に臨床的成功に至らなかった主要関節の臨床的成功二重盲検期に試験薬が単回投与された後に臨床的成功に至らなかった主要関節には 非盲検期も含めて AA ,000 U (0.58 mg) が最大 4 回まで投与された 二重盲検期には臨床的成功に至らなかったものの 非盲検期の試験薬投与によって臨床的成功に至った主要関節は 37 関節中 23 関節 (62%) であった ( 表 2.3-4) 主要関節 表 二重盲検期に臨床的成功に至らなかった主要関節の臨床的成功 ITT 関節数臨床的成功に至った関節数 (%) 主要 MP 関節関節数臨床的成功に至った関節数 (%) 主要 PIP 関節関節数臨床的成功に至った関節数 (%) 2,500 U N=9 7 4 (57.1) 5 2 (40.0) AA4500 5,000 U N= (70.0) 8 6 (75.0) プラセボ 10,000 U N=5 N= (25.0) 2 1 (50.0) 2 2 (100.0) 2 1 (50.0) 2 0 引用 : 総括報告書 [DUPY-202 試験 ( )] の Table 13 および 14 章 Table 11 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 AA ,000 U は 0.58 mg に相当 (68.8) 9 7 (77.8) 7 4 (57.1) 非主要関節 : 臨床的成功非盲検期に AA ,000 U (0.58 mg) が投与された非主要関節は 52 個であり 20 例が非主要関節 1 個 10 例が非主要関節 2 個 4 例が非主要関節 3 個に対して AA ,000 U (0.58 mg) の投与を受けた 非盲検期の AA ,000 U (0.58 mg) の初回投与後には 非主要関節の約半数 (27/52 個 51.9%) が臨床的成功に至った また 非盲検期の最終投与後に臨床的成功に至った関節の割合は 非主要 PIP 関節が 41.7%(15/36 個 ) であるのに対して 非主要 MP 関節は 86.7%(13/15 個 ) と高かった ( 表 2.3-5)

40 Page 38 非主要関節 表 非主要関節の臨床的成功 ( 全体および関節種類別 ) ITT 初回投与関節数臨床的成功に至った関節数 (%) 最終投与関節数臨床的成功に至った関節数 (%) 非主要 MP 関節初回投与関節数臨床的成功に至った関節数 (%) 最終投与関節数臨床的成功に至った関節数 (%) 非主要 PIP 関節初回投与関節数臨床的成功に至った関節数 (%) 最終投与関節数臨床的成功に至った関節数 (%) 非主要 DIP 関節初回投与関節数臨床的成功に至った関節数 (%) 最終投与関節数臨床的成功に至った関節数 (%) AA ,000 U N= (51.9) (55.8) (80.0) (86.7) (38.9) (41.7) 1 1 (100.0) 1 1 (100.0) 引用 : 総括報告書 [DUPY-202 試験 ( )] の Table 章 Tables 12 および Table 13 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 DIP: 遠位指節間 AA ,000 U は 0.58 mg に相当 非盲検サブスタディ非盲検サブスタディでは 非盲検 PK サブスタディに 5 例 非盲検リドカインサブスタディに 5 例が参加した これら 10 例が有する拘縮索 15 本に AA ,000 U (0.58 mg) が投与されたところ 臨床的成功率は 93.3%(14/15 個 ) であった 2.4 安全性の結果 試験薬の曝露状況通期 ( 二重盲検期および非盲検期 ) では 試験薬が 1 回以上投与された被験者は 80 例であった 通期 ( 二重盲検期および非盲検期 ) での投与回数別の被験者数は 1 回が 29 例 2 回が 11 例 3 回が 19 例 4 回が 6 例 5 回が 15 例であった

41 Page 39 通期 ( 二重盲検期および非盲検期 ) の観察期間の中央値は 5000 U 群および 10,000 U (0.58 mg) 群が 366 日間 2500 U 群が 436 日間 プラセボ群が 541 日間であり 2500 U 群とプラセボ群でやや長い傾向が認められた この観察期間の違いに関連して 1 被験者あたりの平均投与回数 ± 標準偏差は 2500 U 群では 2.8 ± 1.70 回 5000 U 群では 2.3 ± 1.42 回 10,000 U (0.58 mg) 群では 2.0 ± 1.26 回 プラセボ群では 3.6 ± 1.17 回であった なお 非盲検サブスタディでは AA ,000 U (0.58 mg) が 1 回以上投与された被験者は 10 例であった その投与回数別の被験者数は 1 回が 4 例 2 回が 2 例 3 回が 3 例 4 回が 1 例であった TEAE 二重盲検期 [1] TEAE の要約 ( 二重盲検期 ) 二重盲検期 ( 初回投与日から非盲検期の AA4500 初回投与前日 ) に発現した TEAE の要約を表 に示した 二重盲検期の TEAE 発現率および因果関係の否定できない TEAE 発現率は プラセボ群に比べて AA4500 群 [2500 U 群 5000 U 群 10,000 U (0.58 mg) 群 ] で高かった 重篤な有害事象は 2500 U 群で 1 例 10,000 U (0.58 mg) 群で 1 例に認められ 5000 U 群では発現しなかった 二重盲検期には 死亡または中止に至った TEAE は認められなかった 表 TEAE の要約 ( 二重盲検期 ) 全投与例 AA4500 プラセボ 二重盲検期 2,500U 5,000 U 10,000 U N=18 N=22 N=23 N=17 TEAE を発現した被験者数 (%) 14 (77.8) 18 (81.8) 21 (91.3) 11 (64.7) 因果関係の否定できない TEAE a) を発現した被験者数 (%) 14 (77.8) 18 (81.8) 20 (87.0) 7 (41.2) 死亡した被験者数 (%) 重篤な有害事象を発現した被験者数 (%) 1 (5.6) 0 1 (4.3) 0 中止に至った TEAE を発現した被験者数 (%) 引用 : 総括報告書 [DUPY-202 試験 ( )] の Table 章 Table 19.1 Table 20.1 Table 21.1 および Table 22.1 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum AA ,000 U は 0.58 mg に相当 a) 因果関係の否定できない TEAE: 試験薬との因果関係判定が関連あるかもしれない (possibly related) 多分関連あり (probably related) 関連あり (related) データなし (missing) のいずれかに 該当する有害事象 [2] TEAE( 二重盲検期 ) 二重盲検期 ( 初回投与日から非盲検期の AA4500 初回投与前日 ) に発現した TEAE を器官別大分類および基本語別に表 に示した 二重盲検期には試験薬の単回投与後 2500 U 群では 18 例中 14 例 (77.8%) 5000 U 群では 22 例中 18 例 (81.8%) 10,000 U (0.58 mg) 群では 23 例中 21 例 (91.3%) プラセボ群では 17 例中 11 例 (64.7%) に TEAE が発現した

42 Page 40 多くのTEAE は 全身障害および投与局所様態 および 皮膚および皮下組織障害 に関連する事象であった AA4500 のいずれかの用量群で比較的多く (10% 以上 ) 認められた TEAE は 末梢性浮腫 圧痛 斑状出血 皮膚裂傷および腫脹であった また プラセボ群に比べ AA4500 の 2500 U 群 5000 U 群および 10,000 U (0.58 mg) 群に多く発現した TEAE (p 0.037) は 末梢性浮腫 圧痛 斑状出血であった ほとんどの TEAE が軽度または中等度であり 重度な TEAE として報告されたのは AA U 群 5000 U および 10,000 U (0.58 mg) 群で それぞれ気胸 1 例 注射部位出血 ( すなわち注射部位挫傷 )1 例および関節痛 1 例であった 表 器官別大分類および基本語別の TEAE a) ( 二重盲検期 ) 安全性解析対象 器官別大分類 SOC/ AA4500 プラセボ 基本語 PT b) 2,500 U (N = 18) 5,000 U (N = 22) 10,000 U (N = 23) (N = 17) 合計 (N = 80) TEAE を発現した被験者数 (%) 14 (77.8) 18 (81.8) 21 (91.3) 11 (64.7) 64 (80.0) 全身障害および投与局所様態 14 (77.8) 15 (68.2) 18 (78.3) 4 (23.5) 51 (63.8) 圧痛 10 (55.6) 10 (45.5) 15 (65.2) 2 (11.8) 37 (46.3) 末梢性浮腫 10 (55.6) 11 (50.0) 15 (65.2) 1 (5.9) 37 (46.3) 腫脹 2 (11.1) 1 (4.5) (3.8) 注射部位出血 1 (5.6) 1 (4.5) (2.5) 注射部位疼痛 1 (5.6) 0 1 (4.3) 0 2 (2.5) ポリープ (5.9) 1 (1.3) 胸痛 1 (5.6) (1.3) 発熱 1 (5.6) (1.3) 浮腫 (4.3) 0 1 (1.3) 疼痛 (5.9) 1 (1.3) 皮膚および皮下組織障害 11 (61.1) 10 (45.5) 11 (47.8) 2 (11.8) 34 (42.5) 斑状出血 10 (55.6) 9 (40.9) 9 (39.1) 0 28 (35.0) そう痒症 1 (5.6) (1.3) 血性水疱 0 1 (4.5) (1.3) 接触性皮膚炎 0 1 (4.5) (1.3) 発疹 (4.3) 0 1 (1.3) 皮膚嚢腫 (5.9) 1 (1.3) 皮膚変色 (4.3) 0 1 (1.3) 痂皮 (5.9) 1 (1.3) 傷害, 中毒および処置合併症 2 (11.1) 3 (13.6) 6 (26.1) 1 (5.9) 12 (15.0) 皮膚裂傷 0 1 (4.5) 4 (17.4) 0 5 (6.3) 挫傷 1 (5.6) 1 (4.5) 2 (8.7) 0 4 (5.0) 節足動物刺傷 1 (5.6) 1 (4.5) (2.5) 創部分泌 (5.9) 1 (1.3) 動物による引っかき傷 (4.3) 0 1 (1.3)

43 Page 41 表 器官別大分類および基本語別の TEAE a) ( 二重盲検期 ) 安全性解析対象 (2) 器官別大分類 SOC/ AA4500 プラセボ 基本語 PT b) 2,500 U (N = 18) 5,000 U (N = 22) 10,000 U (N = 23) (N = 17) 合計 (N = 80) 感染症および寄生虫症 2 (11.1) 5 (22.7) 2 (8.7) 1 (5.9) 10 (12.5) 上気道感染 0 2 (9.1) 2 (8.7) 0 4 (5.0) 鼻咽頭炎 0 1 (4.5) 0 1 (5.9) 2 (2.5) インフルエンザ 0 1 (4.5) (1.3) 気道感染 0 1 (4.5) (1.3) 憩室炎 1 (5.6) (1.3) 限局性感染 1 (5.6) (1.3) 尿路感染 0 1 (4.5) (1.3) 副鼻腔炎 (5.9) 1 (1.3) 筋骨格系および結合組織障害 2 (11.1) 3 (13.6) 5 (21.7) 0 10 (12.5) 関節腫脹 1 (5.6) 1 (4.5) 1 (4.3) 0 3 (3.8) 四肢痛 1 (5.6) 2 (9.1) (3.8) 関節痛 0 1 (4.5) 1 (4.3) 0 2 (2.5) 滑液包炎 (4.3) 0 1 (1.3) 筋痛 (4.3) 0 1 (1.3) 背部痛 (4.3) 0 1 (1.3) 血管障害 0 1 (4.5) 2 (8.7) 2 (11.8) 5 (6.3) 高血圧 0 1 (4.5) 0 2 (11.8) 3 (3.8) ほてり (4.3) 0 1 (1.3) 血腫 (4.3) 0 1 (1.3) 神経系障害 1 (5.6) 1 (4.5) 1 (4.3) 1 (5.9) 4 (5.0) 感覚減退 (5.9) 1 (1.3) 坐骨神経痛 0 1 (4.5) (1.3) 知覚過敏 1 (5.6) (1.3) 頭痛 (4.3) 0 1 (1.3) 浮動性めまい (4.3) 0 1 (1.3) 胃腸障害 2 (11.1) (5.9) 3 (3.8) 悪心 1 (5.6) (1.3) 胃不快感 1 (5.6) (1.3) 便秘 (5.9) 1 (1.3) 嘔吐 1 (5.6) (1.3) 血液およびリンパ系障害 (8.7) 0 2 (2.5) リンパ節症 (8.7) 0 2 (2.5) 呼吸器, 胸郭および縦隔障害 1 (5.6) (5.9) 2 (2.5) 気胸 1 (5.6) (1.3) 鼻閉 (5.9) 1 (1.3) 代謝および栄養障害 (8.7) 0 2 (2.5) 高コレステロール血症 (4.3) 0 1 (1.3) 食欲不振 (4.3) 0 1 (1.3) 良性, 悪性および詳細不明の新生物 ( 嚢胞およびポリープを含む ) (4.3) 1 (5.9) 2 (2.5) 基底細胞癌 (5.9) 1 (1.3) 肺腺癌 (4.3) 0 1 (1.3) 臨床検査 0 1 (4.5) 1 (4.3) 0 2 (2.5) 血圧上昇 0 1 (4.5) 1 (4.3) 0 2 (2.5)

44 Page 42 表 器官別大分類および基本語別の TEAE a) ( 二重盲検期 ) 安全性解析対象 (3) 器官別大分類 SOC/ AA4500 プラセボ 基本語 PT b) 2,500 U (N = 18) 5,000 U (N = 22) 10,000 U (N = 23) (N = 17) 合計 (N = 80) 耳および迷路障害 (5.9) 1 (1.3) 耳の障害 (5.9) 1 (1.3) 耳閉 (5.9) 1 (1.3) 腎および尿路障害 (5.9) 1 (1.3) 血尿 (5.9) 1 (1.3) 生殖系および乳房障害 0 1 (4.5) (1.3) 良性前立腺肥大症 0 1 (4.5) (1.3) 精神障害 (5.9) 1 (1.3) うつ病 (5.9) 1 (1.3) 不眠症 (5.9) 1 (1.3) 引用 : 総括報告書 [DUPY-202 試験 ( )] の 14 章 Table 19.1 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum AA ,000 U は 0.58 mg に相当 a) 初回投与日から非盲検期の AA4500 初回投与前日に発現した有害事象 b) 有害事象は MedDRA/J (Version 8.0) を用いて読み替えた [3] 因果関係の否定できない TEAE( 二重盲検期 ) 二重盲検期 ( 初回投与日から非盲検期の AA4500 初回投与前日 ) に発現した因果関係の否定できない TEAE を 器官別大分類および基本語別に表 に示した 二重盲検期には 2500 U 群で 18 例中 14 例 (77.8%) 5000 U 群では 22 例中 18 例 (81.8%) 10,000 U (0.58 mg) 群では 23 例中 20 例 (87.0%) プラセボ群では 17 例中 7 例 (41.2%) に因果関係の否定できない TEAE が発現した AA4500 のいずれかの用量群で比較的多く (10% 以上 ) 認められた因果関係の否定できない TEAE は 圧痛 末梢性浮腫 斑状出血 皮膚裂傷および腫脹であった このように 多くの因果関係の否定できない TEAE は 注射またはそれに続く指の伸展処置に関連する事象であった 因果関係の否定できない TEAE の程度は そのほとんどが軽度または中等度であり 重度と報告されたのは 5000 U 群の注射部位出血 ( すなわち注射部位挫傷 ) のみだった 因果関係の否定されない TEAE のうち重篤な事象はなかった

45 Page 43 表 器官別大分類および基本語別因果関係の否定できない TEAE a) ( 二重盲検期 ) 安全性解析対象 器官別大分類 SOC/ AA4500 プラセボ 基本語 PT b) 2,500 U 5,000 U 10,000 U (N = 18) (N = 22) (N = 23) (N = 17) 因果関係の否定できない TEAE を発現した被験者数 (%) 合計 (N = 80) 14 (77.8) 18 (81.8) 20 (87.0) 7 (41.2) 59 (73.8) 全身障害および投与局所様態 14 (77.8) 15 (68.2) 18 (78.3) 3 (17.6) 50 (62.5) 圧痛 10 (55.6) 10 (45.5) 15 (65.2) 2 (11.8) 37 (46.3) 末梢性浮腫 9 (50.0) 11 (50.0) 14 (60.9) 1 (5.9) 35 (43.8) 腫脹 2 (11.1) 1 (4.5) (3.8) 注射部位出血 1 (5.6) 1 (4.5) (2.5) 注射部位疼痛 1 (5.6) 0 1 (4.3) 0 2 (2.5) 発熱 1 (5.6) (1.3) 浮腫 (4.3) 0 1 (1.3) 疼痛 (5.9) 1 (1.3) 皮膚および皮下組織障害 10 (55.6) 10 (45.5) 10 (43.5) 1 (5.9) 31 (38.8) 斑状出血 9 (50.0) 9 (40.9) 9 (39.1) 0 27 (33.8) そう痒症 1 (5.6) (1.3) 血性水疱 0 1 (4.5) (1.3) 発疹 (4.3) 0 1 (1.3) 痂皮 (5.9) 1 (1.3) 傷害, 中毒および処置合併症 1 (5.6) 2 (9.1) 6 (26.1) 1 (5.9) 10 (12.5) 挫傷 1 (5.6) 1 (4.5) 2 (8.7) 0 4 (5.0) 皮膚裂傷 0 1 (4.5) 3 (13.0) 0 4 (5.0) 創部分泌 (5.9) 1 (1.3) 動物による引っかき傷 (4.3) 0 1 (1.3) 筋骨格系および結合組織障害 2 (11.1) 3 (13.6) 3 (13.0) 0 8 (10.0) 関節腫脹 1 (5.6) 1 (4.5) 1 (4.3) 0 3 (3.8) 四肢痛 1 (5.6) 2 (9.1) (3.8) 滑液包炎 (4.3) 0 1 (1.3) 筋痛 (4.3) 0 1 (1.3) 血管障害 0 1 (4.5) 1 (4.3) 1 (5.9) 3 (3.8) 高血圧 0 1 (4.5) 0 1 (5.9) 2 (2.5) 血腫 (4.3) 0 1 (1.3) 神経系障害 1 (5.6) 0 1 (4.3) 1 (5.9) 3 (3.8) 感覚減退 (5.9) 1 (1.3) 知覚過敏 1 (5.6) (1.3) 頭痛 (4.3) 0 1 (1.3) 浮動性めまい (4.3) 0 1 (1.3) 血液およびリンパ系障害 (8.7) 0 2 (2.5) リンパ節症 (8.7) 0 2 (2.5) 臨床検査 0 1 (4.5) 1 (4.3) 0 2 (2.5) 血圧上昇 0 1 (4.5) 1 (4.3) 0 2 (2.5) 引用 : 総括報告書 [DUPY-202 試験 ( ) ] の 14 章 Table 20.1 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum AA ,000 U は 0.58 mg に相当 a) 因果関係の否定できない TEAE( 二重盲検期 ): 初回投与日から非盲検期の AA4500 初回投与前日に発現した有害事象のうち 試験薬との因果関係判定が関連あるかもしれない (possibly related) 多分関連あり (probably related) 関連あり (related) データなし (missing) のいずれかに該当する有害事象

46 Page 44 b) 有害事象は MedDRA/J (Version 8.0) を用いて読み替えた 非盲検期 [1] TEAE の要約 ( 非盲検期 ) 非盲検期 [ 非盲検期の AA4500 初回投与 ( 通期としては 2 回目投与 ) 日以降 ] に発現した TEAE の要約を表 に示した 非盲検期全体では 51 例中 49 例 (96.1%) に TEAE および因果関係の否定できない TEAE が認められた 非盲検期の投与回別の TEAE 発現率は 2 回目投与時では 92.2% 3 回目投与時では 92.5% 4 回目投与時では 95.2% 5 回目投与時では 100% であり 投与回数によって大きく異ならなかった 中止に至った TEAE 重篤な有害事象が投与回数の増加とともに増加する傾向はなかった 表 TEAE の要約 ( 非盲検期 ) 全投与例 非盲検期 2 回目投与 N=51 3 回目投与 N=40 4 回目投与 N=21 5 回目投与 N=15 非盲検期全体 N=51 TEAE を発現した被験者数 (%) 47 (92.2) 37 (92.5) 20 (95.2) 15 (100.0) 49 ( 96.1) 因果関係の否定できない TEAE a) を発現した被験者数 (%) 47 (92.2) 37 (92.5) 20 (95.2) 15 (100.0) 49 ( 96.1) 重篤な有害事象を発現した被験者数 (%) 3 (5.9) 2 (5.0) 1 (4.8) 2 (13.3) 8 ( 15.7) 死亡した被験者数 (%) 1 (2.0) (2.0) 中止に至った TEAE を発現した被験者数 (%) 0 1(2.5) ( 2.0) 引用 : 総括報告書 [DUPY-202 試験 ( )] の Table 章 Tables 19.2 Table 20.2 Table 21.2 および Table 22.2 AA ,000 U は 0.58 mg に相当 a) 因果関係の否定できない TEAE: 試験薬との因果関係判定が関連あるかもしれない (possibly related) 多分関連あり (probably related) 関連あり (related) データなし (missing) のいずれかに 該当する有害事象 b) 肝癌による死亡 ( 被験者番号 004.CMP) はデータベース固定後に報告されたため 本集計には含 まれていない [2] TEAE および因果関係の否定できない TEAE( 非盲検期 ) 非盲検期 [ 非盲検期の AA4500 初回投与 (2 回目投与 ) 日以降 ] に発現した TEAE および因果関係の否定できない TEAE を 器官別大分類および基本語別にそれぞれ表 および表 に示した 二重盲検期と同様に 非盲検期に認められた TEAE の多くが 全身障害および投与局所様態 および 皮膚および皮下組織障害 に関連する事象であった 非盲検期全体で比較的多く (10.0% 以上 ) 発現した TEAE は 末梢性浮腫 圧痛 斑状出血 リンパ節症 浮腫 皮膚裂傷 高血圧 挫傷であった また 非盲検期全体で比較的多く (10.0% 以上 ) 発現した因果関係の否定できない TEAE は 末梢性浮腫 圧痛 斑状出血 リンパ節症 浮腫 皮膚裂傷 挫傷であった

47 Page 45 非盲検期に発現した TEAE の程度は 多くが軽度または中等度であり 重度と報告されたのは心筋梗塞 末梢性浮腫 挫傷 血圧上昇 前立腺癌 良性前立腺肥大症 腸骨動脈狭窄が各 1 例であった これらのうち 挫傷と末梢性浮腫を除き 全ての重度な TEAE は試験薬との関連なしと判定された なお 程度および因果関係が欠測の事象として 弾発指が 1 例報告されている 表 器官別大分類および基本語別の TEAE( 非盲検期 ) a) 安全性解析対象 器官別大分 SOC/ AA ,000 U 基本語 PT b) 2 回目投与 (N = 51) 3 回目投与 (N = 40) 4 回目投与 (N = 21) 5 回目投与 (N = 15) 非盲検期全体 (N = 51) 1 件以上の TEAE を発現した被験者数 (%) 47 (92.2) 37 (92.5) 20 (95.2) 15 (100.0) 49 (96.1) 全身障害および投与局所様態 43 (84.3) 36 (90.0) 20 (95.2) 15 (100.0) 46 (90.2) 末梢性浮腫 37 (72.5) 28 (70.0) 17 (81.0) 10 (66.7) 42 (82.4) 圧痛 32 (62.7) 25 (62.5) 16 (76.2) 11 (73.3) 38 (74.5) 浮腫 4 (7.8) 6 (15.0) 2 (9.5) 5 (33.3) 12 (23.5) 注射部位疼痛 1 (2.0) 2 (5.0) (5.9) 疼痛 0 3 (7.5) (5.9) 注射部位出血 0 1 (2.5) 1 (4.8) 0 2 (3.9) 注射部位浮腫 0 1 (2.5) 1 (4.8) 0 2 (3.9) 温度変化不耐症 1 (2.0) (2.0) 腫脹 1 (2.0) (2.0) 注射部位そう痒感 1 (2.0) (2.0) 注射部位小水疱 (6.7) 1 (2.0) 発熱 0 1 (2.5) (2.0) 腋窩痛 (6.7) 1 (2.0) 皮膚および皮下組織障害 30 (58.8) 17 (42.5) 14 (66.7) 7 (46.7) 37 (72.5) 斑状出血 26 (51.0) 15 (37.5) 13 (61.9) 6 (40.0) 32 (62.7) 血性水疱 3 (5.9) 2 (5.0) (7.8) そう痒症 1 (2.0) 0 2 (9.5) 1 (6.7) 3 (5.9) 皮膚出血 2 (3.9) (3.9) 紅斑 0 1 (2.5) (2.0) 水疱 (6.7) 1 (2.0) 痂皮 1 (2.0) (2.0) 傷害, 中毒および処置合併症 10 (19.6) 6 (15.0) 3 (14.3) 2 (13.3) 19 (37.3) 皮膚裂傷 5 (9.8) 2 (5.0) 3 (14.3) 1 (6.7) 10 (19.6) 挫傷 4 (7.8) 2 (5.0) (11.8) 四肢損傷 1 (2.0) 1 (2.5) 0 1 (6.7) 3 (5.9) 節足動物咬傷 0 1 (2.5) (2.0) 足骨折 1 (2.0) (2.0) 血液およびリンパ系障害 7 (13.7) 5 (12.5) 3 (14.3) 3 (20.0) 16 (31.4) リンパ節症 7 (13.7) 5 (12.5) 3 (14.3) 3 (20.0) 16 (31.4) 血管障害 5 (9.8) 7 (17.5) 1 (4.8) 1 (6.7) 12 (23.5) 高血圧 4 (7.8) 4 (10.0) (13.7) 血腫 0 2 (5.0) 1 (4.8) 1 (6.7) 4 (7.8) リンパ管炎 1 (2.0) 1 (2.5) (3.9) 腸骨動脈狭窄 0 1 (2.5) (2.0)

48 Page 46 表 器官別大分類および基本語別の TEAE( 非盲検期 ) a) 安全性解析対象 (2) 器官別大分 SOC/ 基本語 PT b) 2 回目投与 (N = 51) AA ,000 U 3 回目投与 4 回目投与 5 回目投与 (N = 40) (N = 21) (N = 15) 非盲検期全体 (N = 51) 感染症および寄生虫症 4 (7.8) 4 (10.0) 1 (4.8) 0 7 (13.7) 尿路感染 0 2 (5.0) (3.9) 気道感染 0 1 (2.5) (2.0) 歯感染 1 (2.0) (2.0) 歯肉感染 0 1 (2.5) (2.0) 耳感染 0 1 (2.5) (2.0) 上気道感染 1 (2.0) (2.0) 腎感染 (4.8) 0 1 (2.0) 肺炎 1 (2.0) (2.0) 鼻咽頭炎 1 (2.0) (2.0) 筋骨格系および結合組織障害 3 (5.9) 2 (5.0) 2 (9.5) 1 (6.7) 5 (9.8) 四肢痛 1 (2.0) 1 (2.5) 0 1 (6.7) 3 (5.9) 関節痛 1 (2.0) (2.0) 筋骨格硬直 0 1 (2.5) (2.0) 筋痛 1 (2.0) (2.0) 肩回旋筋腱板症候群 (4.8) 0 1 (2.0) 肩部痛 1 (2.0) (2.0) 弾発指 (4.8) 0 1 (2.0) 胃腸障害 2 (3.9) 0 1 (4.8) 1 (6.7) 4 (7.8) 歯牙破折 1 (2.0) (2.0) 歯痛 1 (2.0) (2.0) 歯肉障害 (6.7) 1 (2.0) 便秘 (4.8) 0 1 (2.0) 心臓障害 3 (5.9) 0 1 (4.8) 0 4 (7.8) 心筋梗塞 1 (2.0) 0 1 (4.8) 0 2 (3.9) 冠動脈閉塞 1 (2.0) (2.0) 限局性浮腫 1 (2.0) (2.0) 眼障害 0 1 (2.5) 2 (9.5) 0 3 (5.9) 白内障 (4.8) 0 1 (2.0) 閉塞隅角緑内障 0 1 (2.5) (2.0) 霧視 (4.8) 0 1 (2.0) 緑内障 0 1 (2.5) (2.0) 臨床検査 1 (2.0) 2 (5.0) (5.9) 血圧上昇 1 (2.0) 1 (2.5) (3.9) 体重減少 0 1 (2.5) (2.0) 呼吸器, 胸郭および縦隔障害 0 2 (5.0) (3.9) 咳嗽 0 1 (2.5) (2.0) 呼吸困難 0 1 (2.5) (2.0) 神経系障害 2 (3.9) (3.9) 感覚減退 1 (2.0) (2.0) 錯感覚 1 (2.0) (2.0) 浮動性めまい 1 (2.0) (2.0) 生殖系および乳房障害 1 (2.0) (6.7) 2 (3.9) 良性前立腺肥大症 1 (2.0) (6.7) 2 (3.9)

49 Page 47 表 器官別大分類および基本語別の TEAE( 非盲検期 ) a) 安全性解析対象 (3) 器官別大分 SOC/ 基本語 PT b) 2 回目投与 (N = 51) AA ,000 U 3 回目投与 4 回目投与 5 回目投与 (N = 40) (N = 21) (N = 15) 非盲検期全体 (N = 51) 精神障害 2 (3.9) (3.9) 不安 1 (2.0) (2.0) 不眠症 1 (2.0) (2.0) 内分泌障害 0 2 (5.0) (3.9) 甲状腺機能低下症 0 2 (5.0) (3.9) 良性, 悪性および詳細不明の新生物 0 1 (2.5) 0 1 (6.7) 2 (3.9) ( 嚢胞およびポリープを含む ) 悪性黒色腫 0 1 (2.5) (2.0) 前立腺癌 (6.7) 1 (2.0) 引用 : 総括報告書 [DUPY-202 試験 ( )] の 14 章 Table 19.2 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum AA ,000 U は 0.58 mg に相当 a) 非盲検期の AA4500 初回投与 (2 回目投与 ) 以降に発現した有害事象 b) 有害事象は MedDRA/J (Version 8.0) を用いて読み替えた 表 器官別大分類および基本語別の因果関係の否定できない TEAE( 非盲検期 ) a) 安全性解析対象 器官別大分類 SOC/ 基本語 PT b) 1 件以上の因果関係が否定できない TEAE を発現した被験者数 (%) 2 回目投与 (N = 51) AA ,000 U 3 回目投与 4 回目投与 5 回目投与非盲検期全体 (N = 40) (N = 21) (N = 15) (N = 51) 47 (92.2) 37 (92.5) 20 (95.2) 15 (100.0) 49 (96.1) 全身障害および投与局所様態 43 (84.3) 36 (90.0) 20 (95.2) 15 (100.0) 46 (90.2) 末梢性浮腫 37 (72.5) 28 (70.0) 17 (81.0) 10 (66.7) 42 (82.4) 圧痛 32 (62.7) 25 (62.5) 16 (76.2) 11 (73.3) 38 (74.5) 浮腫 4 (7.8) 6 (15.0) 2 (9.5) 5 (33.3) 12 (23.5) 注射部位疼痛 1 (2.0) 2 (5.0) (5.9) 疼痛 0 3 (7.5) (5.9) 注射部位出血 0 1 (2.5) 1 (4.8) 0 2 (3.9) 注射部位浮腫 0 1 (2.5) 1 (4.8) 0 2 (3.9) 腫脹 1 (2.0) (2.0) 注射部位そう痒感 1 (2.0) (2.0) 注射部位小水疱 (6.7) 1 (2.0) 発熱 0 1 (2.5) (2.0) 腋窩痛 (6.7) 1 (2.0) 皮膚および皮下組織障害 29 (56.9) 17 (42.5) 14 (66.7) 7 (46.7) 37 (72.5) 斑状出血 25 (49.0) 15 (37.5) 13 (61.9) 6 (40.0) 32 (62.7) 血性水疱 3 (5.9) 2 (5.0) (7.8) そう痒症 1 (2.0) 0 2 (9.5) 1 (6.7) 3 (5.9) 皮膚出血 2 (3.9) (3.9) 紅斑 0 1 (2.5) (2.0) 水疱 (6.7) 1 (2.0) 痂皮 1 (2.0) (2.0) 血液およびリンパ系障害 7 (13.7) 5 (12.5) 3 (14.3) 3 (20.0) 16 (31.4) リンパ節症 7 (13.7) 5 (12.5) 3 (14.3) 3 (20.0) 16 (31.4)

50 Page 48 表 器官別大分類および基本語別の因果関係の否定できない TEAE( 非盲検期 ) a) 安全性解析対象 (2) 器官別大分類 SOC/ 基本語 PT b) 2 回目投与 (N = 51) AA ,000 U 3 回目投与 4 回目投与 5 回目投与非盲検期全体 (N = 40) (N = 21) (N = 15) (N = 51) 傷害, 中毒および処置合併症 9 (17.6) 3 (7.5) 3 (14.3) 1 (6.7) 15 (29.4) 皮膚裂傷 5 (9.8) 1 (2.5) 3 (14.3) 1 (6.7) 9 (17.6) 挫傷 4 (7.8) 2 (5.0) (11.8) 血管障害 4 (7.8) 4 (10.0) 1 (4.8) 1 (6.7) 9 (17.6) 血腫 0 2 (5.0) 1 (4.8) 1 (6.7) 4 (7.8) 高血圧 3 (5.9) 1 (2.5) (5.9) リンパ管炎 1 (2.0) 1 (2.5) (3.9) 筋骨格系および結合組織障害 2 (3.9) 2 (5.0) (5.9) 四肢痛 1 (2.0) 1 (2.5) (3.9) 筋骨格硬直 0 1 (2.5) (2.0) 筋痛 1 (2.0) (2.0) 臨床検査 0 2 (5.0) (3.9) 血圧上昇 0 1 (2.5) (2.0) 体重減少 0 1 (2.5) (2.0) 感染症および寄生虫症 1 (2.0) (2.0) 肺炎 1 (2.0) (2.0) 呼吸器, 胸郭および縦隔障害 0 1 (2.5) (2.0) 咳嗽 0 1 (2.5) (2.0) 心臓障害 1 (2.0) (2.0) 限局性浮腫 1 (2.0) (2.0) 神経系障害 1 (2.0) (2.0) 浮動性めまい 1 (2.0) (2.0) 引用 : 総括報告書 [DUPY-202 試験 ( )] の 14 章 Table 20.2 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum AA ,000 U は 0.58 mg に相当 a) 因果関係の否定できない TEAE( 非盲検期 ): 非盲検期の AA4500 初回投与 (2 回目投与 ) 以降に発現した有害事象のうち 試験薬との因果関係判定が関連あるかもしれない (possibly related) 多分関連あり (probably related) 関連あり (related) データなし (missing) のいずれかに該当する有害事象 b) 有害事象は MedDRA/J (Version 8.0) を用いて読み替えた 非盲検サブスタディ非盲検サブスタディで発現した TEAE および因果関係の否定できない TEAE を 器官別大分類および基本語別にそれぞれ表 および表 に示した 非盲検サブスタディでは AA ,000 U (0.58 mg) が投与された全 10 例 (100.0%) に TEAE が発現した 主な TEAE は 末梢性浮腫 圧痛 斑状出血であった

51 Page 49 表 器官別大分類および基本語別の TEAE( 非盲検サブスタディ ) a) PK およびリドカインサブスタディ集団 器官別大分 SOC/ 基本語 PT b) 1 回目投与 AA ,000 U 2 回目投与 3 回目投与 4 回目投与 非盲検期全体 (N = 10) (N = 6) (N = 4) (N = 1) (N = 10) 1 件以上の TEAE を発現した被験者数 (%) 10 (100.0) 5 (83.3) 4 (100.0) 1 (100.0) 10 (100.0) 全身障害および投与局所様態 9 (90.0) 5 (83.3) 4 (100.0) 1 (100.0) 10 (100.0) 末梢性浮腫 9 (90.0) 4 (66.7) 3 (75.0) 1 (100.0) 10 (100.0) 圧痛 8 (80.0) 2 (33.3) 3 (75.0) 0 9 (90.0) 浮腫 1 (10.0) 2 (33.3) 2 (50.0) 0 4 (40.0) 注射部位疼痛 0 2 (33.3) 1 (25.0) 0 2 (20.0) 疼痛 1 (10.0) (10.0) 皮膚および皮下組織障害 6 (60.0) 4 (66.7) 2 (50.0) 0 9 (90.0) 斑状出血 6 (60.0) 4 (66.7) 1 (25.0) 0 8 (80.0) そう痒症 (25.0) 0 1 (10.0) 血性水疱 (25.0) 0 1 (10.0) 傷害, 中毒および処置合併症 4 (40.0) (40.0) 四肢損傷 3 (30.0) (30.0) 皮膚裂傷 2 (20.0) (20.0) 筋骨格系および結合組織障害 1 (10.0) 1 (16.7) 1 (25.0) 0 3 (30.0) 関節硬直 (25.0) 0 1 (10.0) 関節腫脹 1 (10.0) (10.0) 関節痛 (25.0) 0 1 (10.0) 四肢痛 0 1 (16.7) (10.0) 弾発指 (25.0) 0 1 (10.0) 内分泌障害 1 (10.0) 0 1 (25.0) 0 2 (20.0) 甲状腺機能低下症 1 (10.0) 0 1 (25.0) 0 2 (20.0) 臨床検査 1 (10.0) 1 (16.7) (20.0) 血中コレステロール増加 1 (10.0) (10.0) 血中免疫グロブリン G 増加 0 1 (16.7) (10.0) 胃腸障害 0 1 (16.7) (10.0) 歯肉炎 0 1 (16.7) (10.0) 感染症および寄生虫症 1 (10.0) (10.0) 歯感染 1 (10.0) (10.0) 眼障害 (25.0) 0 1 (10.0) 眼瞼炎 (25.0) 0 1 (10.0) 血液およびリンパ系障害 1 (10.0) (10.0) リンパ節症 1 (10.0) (10.0) 血管障害 (25.0) 0 1 (10.0) 血腫 (25.0) 0 1 (10.0) 呼吸器, 胸郭および縦隔障害 (25.0) 0 1 (10.0) 咳嗽 (25.0) 0 1 (10.0) 免疫系障害 (25.0) 0 1 (10.0) 過敏症 (25.0) 0 1 (10.0) 良性, 悪性および詳細不明の新生物 (25.0) 0 1 (10.0) ( 嚢胞およびポリープを含む ) 線維腫症 (25.0) 0 1 (10.0) 引用 : 総括報告書 [DUPY-202 試験 ( )] の 14 章 Table 19.3 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum AA ,000 U は 0.58 mg に相当

52 Page 50 a) 非盲検サブスタディの AA4500 初回投与日以降に発現した有害事象 b) 有害事象は MedDRA/J (Version 8.0) を用いて読み替えた 表 器官別大分類および基本語別の因果関係の否定できない TEAE( 非盲検サブスタディ ) a) PK およびリドカインサブスタディ集団 器官別大分類 SOC/ 基本語 PT b) 1 件以上の因果関係の否定できない TEAE を発現した被験者数 (%) 1 回目投与 (N = 10) 2 回目投与 (N = 6) AA ,000 U 3 回目投与 (N = 4) 4 回目投与 (N = 1) 非盲検期全体 (N = 10) 10 (100.0) 5 (83.3) 4 (100.0) 1 (100.0) 10 (100.0) 全身障害および投与局所様態 9 (90.0) 5 (83.3) 4 (100.0) 1 (100.0) 10 (100.0) 末梢性浮腫 9 (90.0) 4 (66.7) 3 (75.0) 1 (100.0) 10 (100.0) 圧痛 7 (70.0) 2 (33.3) 3 (75.0) 0 8 (80.0) 浮腫 1 (10.0) 2 (33.3) 2 (50.0) 0 4 (40.0) 注射部位疼痛 0 2 (33.3) 1 (25.0) 0 2 (20.0) 疼痛 1 (10.0) (10.0) 皮膚および皮下組織障害 6 (60.0) 4 (66.7) 2 (50.0) 0 9 (90.0) 斑状出血 6 (60.0) 4 (66.7) 1 (25.0) 0 8 (80.0) そう痒症 (25.0) 0 1 (10.0) 血性水疱 (25.0) 0 1 (10.0) 筋骨格系および結合組織障害 1 (10.0) 1 (16.7) (20.0) 関節腫脹 1 (10.0) (10.0) 四肢痛 0 1 (16.7) (10.0) 傷害 中毒および処置合併症 2 (20.0) (20.0) 四肢損傷 2 (20.0) (20.0) 皮膚裂傷 1 (10.0) (10.0) 血液およびリンパ系障害 1 (10.0) (10.0) リンパ節症 1 (10.0) (10.0) 血管障害 (25.0) 0 1 (10.0) 血腫 (25.0) 0 1 (10.0) 臨床検査 0 1 (16.7) (10.0) 血中免疫グロブリン G 増加 0 1 (16.7) (10.0) AA4500: Collagenase clostridium histolyticum AA ,000 U は 0.58 mg に相当 a) 非盲検サブスタディの AA4500 初回投与日以降に発現した有害事象のうち 試験薬との因果関係判定が関連あるかもしれない (possibly related) 多分関連あり (probably related) 関連あり (related) データなし (missing) のいずれかに該当する有害事象 b) 有害事象は MedDRA/J (Version 8.0) を用いて読み替えた 死亡本試験で 死亡例は 1 例であった 被験者番号 101.CMP が 最終投与から約 6 ヵ月後に末期の慢性閉塞性肺疾患により死亡した この死亡は試験薬と関連なしと判定された 以下に当該症例の詳細を示した 被験者番号 101.CMP: 末期性慢性閉塞性肺疾患被験者番号 101. CMP は 68 歳の男性であり 肺気腫 群発頭痛 放射性シードのインプラントにより治療した前立腺癌の既往歴があった 19 年 6 月 21 日にプラセボが 1 回投与され 同年 * 9 月 13 日および翌年 * 7 月 31 日にそれぞれ AA ,000 U が投与され * 新薬承認情報提供時に置き換え

53 Page 51 た 最終投与の約 5 ヵ月後 [ 翌々年 * 1 月 1 日 ( 初回投与 560 日後 )] に 試験薬と関連のない重度の腸骨動脈狭窄のため入院した 翌々年 * 2 月 14 日 ( 初回投与 604 日後 ) に末期慢性閉塞性肺疾患により死亡した この死亡は試験薬と関連なしと判定された また データベース固定後 肝癌による死亡 1 例が報告された 以下に詳細を示した 被験者番号 004.CMP : 肝癌被験者番号 004. CMP は 63 歳の白人男性であり 左耳難聴 高血圧 インスリン依存性糖尿病および結腸癌に対する半結腸切除 ( 本試験登録の約 9 年前に施行 ) の既往歴があった 20 年 7 月 26 日に右手中指の MP 関節の拘縮索に AA U が投与された その後 さらに右手中指の PIP 関節の拘縮索にも AA ,000 U が 2 回 ( 翌年 * 1 月 10 日および翌年 * 8 月 8 日 ) 投与された 翌年 * 1 月 11 日 ( 初回投与 169 日後 ) に 被験者は AA ,000 U 投与後に血性水疱を報告した 本事象は治験担当医師により軽度であり 試験薬と関連ありと判定された 翌年 * 8 月 18 日 ( 初回投与 388 日後 ) に 被験者は咳嗽 疼痛 発熱 体重減少を報告した 治験担当医師は体重減少を中等度 その他を軽度と判定し すべて試験薬と関連があるかもしれないと判定した 被験者は翌年 * 9 月 18 日 ( 初回投与後 419 日後 ) に最終診察を受け この受診後 [ 翌年 * 10 月 23 日 ( 初回投与後 454 日後 )] に被験者の妻が治験担当医師に電話で連絡し 肝癌と診断され化学療法を受けるため本試験を中止しなければならないと報告した その後治験依頼者は詳細確認のため治験実施医療機関と連絡を取り 9 年後の年 1 * 月 21 日 ( 初回投与後 3101 日後 ) に治験担当医師はこの肝癌が試験薬と関連がない重篤な有害事象であることを確認した 治験担当医師は被験者がその後死亡した旨を重篤な有害事象の報告用紙に記載したが 死亡日は記載されなかった また 腫瘍を説明する病理検査の結果も得られなかった Errata ( ) から引用 本被験者は 有害事象のために試験を中止していたが 中止に至った有害事象が報告されていなかった データベース固定後に肝癌であったことが明らかとなった被験者である そのため 下記一覧表には含まれていない 死亡例の一覧表を表 に示した * 新薬承認情報提供時に置き換え

54 Page 52 群 被験者番号 プラセボ 101.CMP 人種 / 年齢 / 性別 白人 /68 / 男性 表 死亡例の一覧表 ( 二重盲検期および非盲検期 非盲検サブスタディ ) 発現までの試験薬有害事象名 [ 基本語 (PT) ] a) 投与回数投与量 / 医師記載名 3 10,000 腸骨動脈狭窄右腸骨動脈狭窄 b) 発現日 b) / 消失日 ( 初回投与からの日数 ) 引用 : 総括報告書 [DUPY-202 試験 ( )] の Appendix Listing 1 および Lisiting 16 a) 有害事象名は MedDRA/J (Version 8.0) を用いて読み替えた b) 初回投与からの日数 発現日および消失日は 投与開始日を 0 日後として起算 c) 末期慢性閉塞性肺疾患により死亡 死亡日 ( 初回投与からの日数 ) 重症度 / 重篤度 560/ c) 重度 / 重篤 試験薬の処置治療因果関係 中止 薬剤投与以外 関連なし

55 Page 他の重篤な有害事象二重盲検期および非盲検期 非盲検サブスタディで認められた重篤な有害事象を表 に示し その一覧表を表 に示した 二重盲検期には AA U 群の 1 例 10,000 U (0.58 mg) 群の 1 例で重篤な有害事象が発現した また 非盲検期には 8 例 非盲検サブスタディには 1 例で重篤な有害事象が発現した 因果関係が欠測であった肺腺癌を除き 全ての重篤な有害事象は試験薬と関連なしと判定された 表 重篤な有害事象 ( 二重盲検期および非盲検期 非盲検サブスタディ ) 基本語 (PT) AA4500 プラセボ 2,500 U 5,000 U 10,000 U N=17 N=18 N=22 N=23 a) 二重盲検期 重篤な有害事象を発現した被験者数 (%) 1 (5.6) 0 1 (4.3) 0 気胸 1 (5.6) b) 肺腺癌 (4.3) 0 c) 非盲検期 NA NA N=51 NA 重篤な有害事象を発現した被験者数 (%) 8 (15.7) 心筋梗塞 2 (3.9) 良性前立腺肥大症 1 (2.0) 血圧上昇 1 (2.0) 冠動脈閉塞 1 (2.0) d) 腸骨動脈狭窄 1 (2.0) 悪性黒色腫 1 (2.0) 前立腺癌 1 (2.0) 非盲検サブスタディ NA NA N=10 NA 重篤な有害事象を発現した被験者数 (%) 1 (10.0) 大葉性肺炎 1 (10.0) 引用 : 総括報告書 [DUPY-202 試験 ( )] の Table 章 Table 21.1 Table 21.2 および Appendix 16.2 Listing 15 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum NA: 非該当 AA ,000 U は 0.58 mg に相当 重篤な有害事象名は MedDRA/J (Version 8.0) で読み替えた a) 初回投与日から非盲検期の AA4500 初回投与前日に発現した重篤な有害事象 b) 発現日および消失日が欠測のため 二重盲検期の事象として取り扱った c) 非盲検期の AA4500 初回投与 (2 回目投与 ) 日以降に発現した重篤な有害事象 d) 被験者はその後に死亡 ( 詳細は 参照 )

56 Page 54 群 プラセボ 被験者番号 014.PIP 016.CMP 021.PIP 101.CMP 104.CMP AA4500 2, PIP 024.CMP 104.PIP AA4500 5, CMP 表 重篤な有害事象発現例の一覧表 ( 二重盲検期および非盲検期 非盲検サブスタディ ) 人種発現までの試験薬年齢 / 性別投与回数投与量 白人 63/ 男性 白人 81/ 男性 白人 55/ 男性 白人 68/ 男性 白人 78/ 男性 白人 63/ 男性 白人 68/ 男性 白人 59/ 男性 白人 75/ 男性 2 10,000 U 3 10,000 U 2 10,000 U 3 10,000 U 5 10,000 U 1 2,500 U 5 10,000 U 4 10,000 U 2 10,000 U 有害事象名 [ 基本語 (PT) ]/ 医師記載名 冠動脈閉塞 / 冠動脈閉塞 冠動脈閉塞 / 冠動脈閉塞 悪性黒色腫 / 悪性黒色腫 心筋梗塞 / 軽度の心筋梗塞 腸骨動脈狭窄 / 右腸骨動脈狭窄 良性前立腺肥大症 / 前立腺腫大 気胸 / 自然気胸の再発 前立腺癌 / 前立腺癌 心筋梗塞 / 心筋梗塞 血圧上昇 / 血圧上昇 発現日 a) / a) 消失日 ( 初回投与からの日数 ) 109/ / / e) 継続中 86/ / 604 b) 重症度 死亡のおそれ 死亡のおそれ 死亡のおそれ 重篤度 試験薬の処置 c) 治療 d) 因果関係 重篤なし入院関連なし 重篤なし入院関連なし 重篤なし入院関連なし 軽度重篤なし入院関連なし 重度重篤中止 薬剤投与以外 関連なし 435/ e) 重度重篤なし入院関連なし継続中 329/ /11/-- / e) 継続中 361/ / 85 重度重篤なし入院関連なし 重度重篤なし 薬剤投与以外 関連なし 重度重篤なし入院関連なし 重度重篤なし入院関連なし

57 Page 55 群 AA4500 5,000 被験者番号 108.CMP AA , PIP 103.PK 表 重篤な有害事象発現例の一覧表 ( 二重盲検期および非盲検期 非盲検サブスタディ ) (2) 人種発現までの試験薬年齢 / 性別投与回数投与量 白人 83/ 女性 白人 56/ 女性 1 10,000 U 有害事象名 [ 基本語 (PT) ]/ 医師記載名 血圧上昇 / 血圧上昇 ( 入院 ) 血圧上昇 / 血圧上昇心電図テレメトリーへの入院 肺腺癌 / 右肺下葉腺癌 大葉性肺炎 / 右肺上葉肺炎 発現日 a) / a) 消失日 ( 初回投与からの日数 ) 84/ 85 84/ 引用 : 総括報告書 [DUPY-202 試験 ( )] の Appendix Listing 1 Lisiting 15 有害事象名は MedDRA/J (Version 8.0) を用いて読み替えた a) 発現日および消失日は初回投与日を投与 0 日目として算出 b) 軽度 中等度 重度および死亡のおそれの 4 段階 c) なし 薬剤投与以外 薬剤投与 入院 d) 関連なし 多分関連あり 関連あるかもしれない 関連ありの 4 段階で評価した e) 試験終了時 85 / b) 重症度 注 1) 被験者番号 012.PIP に発現した肺腺癌の発現日 消失日 重症度および試験薬との因果関係はデータなし注 2) 被験者番号 103.PK に発現した大葉性肺炎の発現日および消失日は不明 / 重篤度 試験薬の処置 c) 治療 d) 因果関係 重度重篤なし入院関連なし 重度重篤なし入院関連なし 重篤 重度重篤関連なし

58 Page 56 死亡以外の重篤な有害事象を発現した症例の詳細を以下に示した AA ,000 U: 被験者番号 012.PIP: 肺腺癌被験者番号 012. PIP は 83 歳の女性であり 高血圧およびコレステロール増加の既往歴があった 20 年 10 月 2 日および同年 * 11 月 13 日にそれぞれ AA ,000 U が投与された 肺腺癌と診断されたが 本事象の発現日 消失日 重症度および試験薬との因果関係の記載は欠測していた 被験者番号 103. PK: 大葉性肺炎被験者番号 103.PK は PK サブスタディに参加した 56 歳の女性であり 1 型糖尿病の既往歴があった 20 年 6 月 19 日から5 年後の年 12 * 月 12 日の間に AA ,000 U が 3 回投与された 重度の大葉性肺炎が発現したが 本事象の発現日および消失日は不明である 本事象は試験薬と関連なしと判定された AA U: 被験者番号 108. CMP : 血圧上昇被験者番号 108. CMP は 75 歳の男性であり 高血圧の既往歴があった 19 年 8 月 2 日に AA U が投与され 同年 * 10 月 25 日に AA ,000 U が投与された 2 回目投与後に重度の血圧上昇 (203/122 mmhg) が発現した 血圧は入院時も上昇したままであった 被験者は観察のために心電図テレメトリー施設に入院した 本事象は試験薬と関連なしと判定され 同年 * 10 月 26 日 ( 初回投与 85 日後 ) に回復した AA U: 被験者番号 016.PIP: 気胸被験者番号 016. PIP は 63 歳の男性であり 初回投与の 2 年前の年 * に肺虚脱が発現した 20 年 12 月 11 日に AA U が投与された 最終投与から 11 ヵ月以上経過した翌年 * 11 月 5 日 ( 初回投与 329 日後 ) に重度の気胸が発現した 本事象は試験薬と関連なしと判定された 本事象は翌年 * 11 月 25 日 ( 初回投与 349 日後 ) に回復と判定された 被験者番号 024. CMP: 前立腺癌被験者番号 024. CMP は 68 歳の男性であり 高コレステロール血症 心臓バイパス手術 高血圧の既往歴があった 19 年 11 月 22 日に AA U が投与され 翌年 * 1 月 24 日から翌年 * 7 月 17 日の間に AA ,000 U が 4 回投与された 最終投与から約 4 カ月経過した翌年 * 11 月に 重度の前立腺癌のため入院した 本事象は試験薬と関連なしと判定されたが 回復状況は不明である 被験者番号 104. PIP: 心筋梗塞被験者 104. PIP は 59 歳の男性であり コレステロール増加の既往歴があった 20 年 6 月 5 日に AA U が投与され 同年 * 7 月 31 日から翌年 * 10 月 22 日の間に AA ,000 U が 4 回投与された 4 回目の投与から約 7 カ月経過した翌年 * 6 月 1 日 ( 初回投 * 新薬承認情報提供時に置き換え

59 Page 57 与 361 日後 ) に 重度の心筋梗塞のために入院した 本事象は試験薬と関連がなく 翌年 * 6 月 4 日 ( 初回投与 364 日後 ) に回復と判定された プラセボ : 被験者番号 014.PIP: 冠動脈閉塞被験者番号 014. PIP は 63 歳の男性であり 高コレステロール血症および高血圧の既往歴があった 20 年 2 月 5 日にプラセボが投与され 同年 * 4 月 16 日および同年 * 8 月 6 日に AA ,000 U が投与された 2 回目の試験薬投与 39 日後の同年 * 5 月 25 日 ( 初回投与 109 日後 ) に 死亡のおそれのある冠動脈閉塞のために入院した 本事象は試験薬と関連なしと判定され 発現日に回復と判定された 被験者番号 016. CMP: 悪性黒色腫被験者番号 016. CMP は 81 歳の男性であり 糖尿病 高血圧 心筋梗塞 黒色腫 白内障手術 前立腺手術の既往歴があった 19 年 9 月 20 日にプラセボが投与され 同年 * 11 月 15 日および翌年 * 2 月 14 日に AA ,000 U が投与された 最終投与から 4 カ月以上経過した翌年 * 6 月 28 日 ( 初回投与 282 日後 ) に 死亡のおそれのある悪性黒色腫のために入院した 本事象は試験薬と関連なしと判定されたが 回復状況は不明である 被験者番号 021. PIP: 心筋梗塞被験者番号 021. PIP は 55 歳の男性である 20 年 3 月 26 日にプラセボが投与され 同年 * 4 月 30 日に AA ,000 U が投与された 最終投与 41 日後の同年 * 6 月 20 日 ( 初回投与 86 日後 ) に 軽度の心筋梗塞が発現したため入院した 本事象は試験薬と関連なしと判定され 発現日に回復と判定された 被験者番号 104. CMP: 良性前立腺肥大症被験者番号 104. CMP は 78 歳の男性であり 高コレステロール血症 糖尿病 痛風 心筋梗塞の病歴があった 19 年 7 月 19 日にプラセボが投与され 同年 * 9 月 27 日から翌年 * 4 月 17 日の間に AA ,000 U が 4 回投与された 最終投与から 5 カ月以上経過した翌年 * 9 月 26 日 ( 初回投与 435 日後 ) に 重度の良性前立腺肥大の治療のため入院した 本事象は試験薬と関連なしと判定されたが 回復状況は不明である 他の重要な有害事象二重盲検期および非盲検期 非盲検サブスタディをとおして 投与中止に至った有害事象は非盲検期で 1 例 ( 被験者番号 101.CMP) 認められた 被験者番号 101.CMP は 投与 3 回目に AA4500 を投与された後 重篤な有害事象 ( 腸骨動脈狭窄 ) のために非盲検期の試験薬投与を中止した その後 この被験者は末期の慢性閉塞性肺疾患により死亡した この死亡は試験薬と関連なしと判定された ( 詳細は 項参照 ) 握力二重盲検期のベースラインから単回投与 30 日後の握力 ( 平均値 ) の変動は小さく いずれの群でも 臨床的に意味があると考えられる変動はなかった * 新薬承認情報提供時に置き換え

60 Page 免疫原性固相ラジオイムノアッセイを用いて 血中のコラゲナーゼ特異的 IgG および IgE 抗体を測定した IgG 抗体陽性の被験者は AA4500 初回投与前には 20 例 (32.3%) であり AA4500 の投与 2 回以降には全被験者となった AA4500 を 5 回投与された被験者の IgG 平均抗体価の推移を図 に示した AA4500 の 5 回投与例の IgG 平均抗体価は 投与 2 回目以降では各投与の 1 週後から 1 ヵ月後に最大となり AA4500 の投与を繰り返すとともに増加した また IgG 平均抗体価は 最終投与 2 ヵ月後から減少し 最終投与 9 ヵ月後には 50 μg/ml 以下を示した AA4500 の 5 回投与例で認められた IgG 抗体反応は AA4500 の 1 回 2 回 3 回または 4 回投与例でも同様であった 有効性では AA4500 を複数回投与されて IgG 抗体価が増加した被験者で臨床効果は減弱しておらず この点は重要であると考えられた IgE 抗体陽性の被験者は AA4500 の初回投与前および初回投与 1 週後では認められなかった また 投与 2 回以降には IgE 抗体陽性の被験者の割合および IgE 平均抗体価は 各投与の約 1 週後に最大となった AA4500 を 5 回投与された被験者の IgE 平均抗体価の推移を図 に示した AA4500 の 5 回投与例の IgE 平均抗体価は 投与 2 回目以降には 各投与の 1 週後あたりで最大となった 本試験期間中 免疫学的反応と考えられる有害事象の発現はなかった ( 表 表 2.4-5)

61 Page 59 図 抗体反応が陽性の被験者での IgG 平均抗体価 (μg/ml) AA 回投与例 引用 : 総括報告書 [DUPY-202 試験 ( )] の Figure 1 および 14 章 Table 27.2 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum 注 ) プラセボ群では 2 回目投与を上記の実薬のベースライン / 投与前として取り扱った 図 抗体反応が陽性の被験者での IgE 平均抗体価 (ng/ml) AA 回投与例 引用 : 総括報告書 [DUPY-202 試験 ( )] の Figure 2 および 14 章 Table 26.2 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum 注 ) プラセボ群では 2 回目投与を上記の実薬のベースライン / 投与前として取り扱った

62 Page 薬物動態の結果 AA mg (10,000 U) をデュピュイトラン拘縮索に単回投与され AUX-I および AUX-II の濃度測定がされた被験者 4 例では いずれの測定時点でも AUX-I および AUX-II は検出されなかった 全ての検体で検出限界 (4 ng/ml) 未満であった AA4500 断片の可能性がある物質が尿中に検出された しかし 尿検体の回収過程の不正確さ コラゲナーゼ変性がもたらした可能性が考えられたことから 確定的な結論を導くには至らなかった 2.6 結論 AA4500 の最大 5 回投与は 屈曲した MP 関節および PIP 関節の可動域を増加させ 伸展不足角度を減少させて正常な伸展状態とし デュピュイトラン拘縮患者にとって安全かつ有効な非外科的治療法の 1 つとなり得ると考えられた AA ,000 U (0.58 mg) 群の臨床的成功率は 2500 U 群および 5000 U 群に比べて高く 3 用量群の安全性プロファイルに大きな違いがなかったことから 第 III 相試験の AA4500 用量は 10,000 U (0.58 mg) が適切であると考えられた

63 AUX-CC-857 試験

64 Page AUX-CC-857 試験 3.1 試験方法 試験方法の概要を表 に示し 試験スケジュールを表 に示した 項目 試験の標題 表 AUX-CC-857 試験 / 試験方法の概要 内容 デュピュイトラン拘縮患者を対象とした AA4500 の有効性および安全性の第 3 相 無作為化 プラセボ対照 二重盲検比較試験 目的主要目的 : デュピュイトラン拘縮患者に AA4500 を最大 3 回投与した際の主要関節の伸展不足角度の減少を指標として プラセボに対する AA4500 の有効性および安全性を評価する 主要関節は 中手指節関節 ( 以下 MP 関節 ) または近位指節間関節 ( 以下 PIP 関節 ) のいずれかの関節とする 副次目的 : デュピュイトラン拘縮患者に AA4500 を最大 3 回投与した際の全関節 (MP 関節および PIP 関節 ) の伸展不足角度の減少を指標として プラセボに対する AA4500 の有効性および安全性を評価する 開発フェーズ試験デザイン試験方法 組み入れ基準 第 3 相 多施設共同 無作為化 プラセボ対照 二重盲検比較試験 本試験は 90 日間の二重盲検 無作為化 プラセボ対照試験とした 二重盲検期の投与に先立ち 適格例を主要関節の種類 (MP 関節 144 個 PIP 関節 72 個 ) および伸展不足角度 (MP 関節 50 以下もしくは 50 超および PIP 関節 40 以下もしくは 40 超 ) で層化し AA4500 群またはプラセボ群に 2:1 の比率で無作為化した 被験者には最大 3 回 (Day 0 Day 30 Day 60) の投与を行った 追跡調査のための来院を 各投与の 日後に行った すべての被験者について 投与 90 日後の追跡調査のための来院を行った 二重盲検期 ( 本試験 ) の終了時 ( 初回投与 90 日後 ) には 全例が 9 ヵ月の非盲検継続投与試験に移行した (AUX-CC-858 試験 ) 二重盲検期に伸展不足角度が 5 以下に減少せず追加投与が必要な患者 ( 主要関節の拘縮索にプラセボが投与された症例 主要関節以外の拘縮索への投与が 3 回未満の症例 ) または他の未治療の拘縮索を有する患者は 1 関節当たり二重盲検期と非盲検期合わせて最大 3 回として 非盲検期に AA4500 を 5 回まで投与可能とした 各投与の間隔は 30 日間隔とした いずれの期でも 各投与の 日後に有効性および安全性を評価した 二重盲検期の試験スケジュールの詳細は 表 に示した デュピュイトラン拘縮患者選択基準以下の基準を全て満たした患者 (1) 18 歳以上 (2) AA4500 の投与経験がない触知可能な拘縮索に起因した屈曲を母指以外の 1 指以上に有し デュピュイトラン拘縮と診断された患者 屈曲は MP 関節では 20 以上 100 以下 PIP 関節では 20 以上 80 以下とする (3) テーブルトップテスト陽性 ( 患指および手掌をテーブルの上に同時につけることができない ) の患者 (4) 病歴 身体検査および臨床検査結果に基づき 良好な健康状態にあると判断される患者 (5) IRB/IEC に承認された同意説明文書を用いて 自由意志による文書同意が得られた患者 (6) 閉経後女性 (1 年以上月経なし ) 妊娠の可能性がある女性の場合は 許容された避妊法または避妊手術による避妊をしている女性 妊娠テストは試験開始前に実施する 除外基準

65 Page 62 項目 被験者数 内容 以下のいずれかの基準に該当する患者は除外する (1) 授乳中または妊娠中 治療期間中に妊娠を希望している患者 (2) 手に影響を及ぼす慢性疾患 ( 筋性疾患 神経疾患 神経筋疾患 ) を有する患者 (3) 初回投与前 30 日以内に 他の試験薬が投与された患者 (4) 初回投与前 90 日以内に 主要関節に対して 外科的手術 ( 腱膜切開術または腱膜切除術 ) 針による腱膜切開 筋膜切開 ベラパミル インターフェロン注射等のデュピュイトラン拘縮治療を受けた患者 (5) コラゲナーゼまたは AA4500 の他の添加物にアレルギーがある患者 (6) 初回投与前 14 日以内に ドキシサイクリンまたはドキシサイクリン誘導体が投与された患者 (7) 初回投与前 30 日以内に コラゲナーゼ薬を投与された患者 (8) 150mg/ 日以下のアスピリンを除く抗凝固薬を 投与中の患者または試験薬の初回投与前 7 日以内に投与された患者 (9) 最近 脳卒中 出血 手に影響する疾患 または治験担当医師が治験に不適と考える疾患を罹患した患者計画被験者数 :216 例なお 主要関節が MP 関節の被験者を 144 例 PIP 関節の被験者を 72 例集積するよう計画した 投与被験者数 :308 例 (AA mg 群 :204 例 プラセボ群 :104 例 ) ( 主要 MP 関節 :204 例 主要 PIP 関節 :104 例 ) 使用薬剤 被験者数設定の根拠 過去の臨床試験の成績に基づき AA mg 投与により最終投与 30 日後に主要関節の伸展不足角度が 5 以下に減少する割合は MP 関節では 80% PIP 関節では 70% と推定し プラセボ投与により伸展不足角度が 5 以下に減少する被験者の割合は 10% と推定した したがって 下表に示す反応率の被験者数の関節種類別 (MP 関節および PIP 関節 ) 群間差を 有意水準を両側 5% 検出力を 80% として検出した 関節 反応率実薬 vs プラセボ 被験者数実薬 / プラセボ MP 80% vs 10% 14/7 PIP 70% vs 10% 18/9 安全性について十分に評価するために 本試験では 216 例の被験者を対象として実施された 主要関節が MP 関節の被験者を 144 例 PIP 関節の被験者を 72 例含むように関節種類別に設定された 被験者は 関節種類別 / ベースライン時の重症度を層化因子とした音声自動応答システム (IVRS) により AA mg 群またはプラセボ群に 2:1 の比で無作為化した AA mg 群は臨床的成功が高い確率であると予想されたため 均等割付は必要ないと考えた また プラセボへの等比割付は症例登録を厳しく制限するものと考えた 試験薬剤 AA4500:1 バイアル中に collagenase clostridium histolyticum(aux-i および AUX-II の混合 1:1) を 0.9 mg 含有し 賦形剤として精製白糖および安定化剤としてトロメタモールを含む凍結乾燥製剤プラセボ :1 バイアル中に精製白糖およびトロメタモールを含む凍結乾燥製剤付属溶解液 0.03% 塩化カルシウム水和物 0.9% 塩化ナトリウムを含有する水溶液を 1 バイアルに充填したものである

66 Page 63 項目 試験薬治療 ( 投与量および投与方法 / 投与回数等 ) 内容投与量および投与用法 : AA mg およびプラセボ 1 回当たりの投与液量は MP 関節では 0.25 ml PIP 関節では 0.20 ml とする 試験薬を MP 関節または PIP 関節のデュピュイトラン拘縮索に直接注射する 被験者には最大 3 回 (Day 0 Day 30 Day 60) の投与を行った なお 穿刺および投与液の注入法の詳細は 1 項 参照 投与回数被験者には最大 3 回 (Day 0 Day 30 Day 60) の投与が可能である 主要関節には最大 3 回 2 次関節には最大 2 回 3 次関節には 1 回のみの投与を行うことができる 投与関節初回投与前に 治験担当医師は母指を除く手の全指の関節を評価し 投与する関節の優先順位を以下のように決定する なお 本試験前に AA4500 が投与された拘縮索への投与は不可とする (1) 投与する手を選択 (2) 投与する手で 最初に投与する関節 ( 主要関節 ) その次に投与する関節 (2 次関節 ) 3 つ目に投与する関節 (3 次関節 ) を選択する 主要関節には拘縮がある MP 関節または PIP 関節を選択する 同じ指の MP 関節と PIP 関節に拘縮がある場合 主要関節には MP 関節を選択すること 主要関節が治療に成功した後または触知可能な拘縮索が認められなくなった後に 2 次 3 次関節として MP 関節または PIP 関節を投与対象に選択する 投与した手の機能が完全に回復した後 他方の手を投与対象として選択する 前治療および併用治療 評価項目および評価基準 指の伸展処置投与 24 時間後に行う指の伸展処置 : 投与の約 24 時間後に 被験者は施設を再び訪れる 治験担当医師は 標準化された手順により必要に応じて拘縮索の伸展処置を行う 治験担当医師は 手首を屈曲するよう被験者に指導した後 拘縮索の破断を促すために投与した指を伸展させる その際 各被験者の痛みに対する忍容性に応じた力を加える 指の伸展処置は 3 回までとする 指の伸展処置後のケア : 伸展処置後 被験者に合わせて副木を調整し 4 ヵ月後まで就寝時には副木を装着するよう指導する 加えて 被験者には 自宅で行う指の曲げ伸ばし運動の方法を指導すると共に 通常の生活に戻るよう伝える 併用禁止薬剤 : 各投与 14 日前から 7 日後まで ドキシサイクリンおよびドキシサイクリン誘導体の使用を禁止した 各投与 7 日前から 7 日後まで 抗凝固薬 (150 mg/ 日以下のアスピリンを除く ) の使用を禁止した 有効性 : (1) 臨床的成功 : 伸展不足角度が 5 以下に減少すること (2) 臨床的改善 : 伸展不足角度がベースライン時から 50% 以上減少すること (3) 伸展不足角度のベースラインからの変化率 (4) 可動域のベースラインからの変化量 (5) 臨床的成功までの期間 (6) 臨床的成功までの期間区分 指関節の角度測定法 指関節の伸展不足角度については 可能な限り 0 の方向 ( 最大伸展または正常伸展 ) に 他動的に伸展させて指角度計により測定した 屈曲角度も同様に 指を可能な限り手のひら側に丸めた上で指角度計により測定した 本試験での関節の最大伸展および最大屈曲の角度表記は Neutral Zero Method を用いた ( 詳細は 2 項 参照 ) 定義 臨床的成功 : 臨床的成功は 投与 30 日後の指角度計による測定で 伸展不足角度が 5 以下

67 Page 64 項目 内容 に減少することと定義する 投与 30 日後の来院ができなかった場合 投与後 ( 投与 1 日後または投与 7 日後 ) の値で補完した last observation carried forward (LOCF) データを用いて臨床的成功を判断する 臨床的改善 : 投与後の関節の伸展不足角度がベースライン時から 50% 以上減少すること 臨床的成功までの期間 : 初回投与後から臨床的成功までの日数を 臨床的成功までの期間 と定義する 指の可動域 : 伸展不足角度度と屈曲角度 ( ) の差を度数であらわしたもの (7) 医師による全般評価拘縮重症度 : 被験者の拘縮の重症度を医師が 4 段階 [1. 正常 ( 拘縮なし ) 2. 軽度 3. 中等度 4. 重度 ] で判定する 拘縮改善度 : 被験者の拘縮重症度の改善の程度を医師が 7 段階 (1. 著明に改善 2. 大きく改善 3. わずかに改善 4. 不変 5. わずかに悪化 6. 大きく悪化 7. 著明に悪化 ) で判定する (8) 被験者による全般評価拘縮重症度 : デュピュイトラン拘縮の重症度を被験者が 4 段階 (1. 正常 2. 軽度 3. 中等度 4. 重度 ) で回答する 拘縮改善率 : ベースライン時 ( 初回投与直前 ) と比較した改善率を被験者が 0~100% の範囲 (10% 単位 ) で回答する 被験者の満足度 : 治療に対する満足度を被験者が 5 段階 (1. 非常に満足 2. やや満足 3. 満足でも不満でもない 4. やや不満 5. 非常に不満 ) で回答する 安全性 : (1) 有害事象有害事象 : 試験薬との因果関係を問わず 試験薬が投与された被験者に発現したあらゆる好ましくないあるいは意図しない徴候 ( 臨床検査値の異常を含む ) 症状 疾患を有害事象とした 臨床検査値の異常およびバイタルサインの変化については それによって試験が中止される場合 治療に医学的介入が必要な場合 治験担当医師が有害事象と判断する場合に限り有害事象とした Treatment-emergent Adverse event( 以下 TEAE): 試験薬の初回投与日以降に発現した有害事象興味ある TEAE: 投与 30 日以内に発現した有害事象のうち メディカルモニターが投与または投与後の伸展処置との関連があると判定した有害事象 有害事象の程度の評価 有害事象の程度は 軽度 中等度 重度の 3 段階で評価した 有害事象の因果関係の評価 有害事象と試験薬との因果関係は 関連あるかもしれない (possible) 多分関連あり (probable) 関連なし (not related) の 3 段階で評価され 関連あるかもしれない (possible) 多分関連あり (probable) データなし (missing) と判定された場合に 因果関係が否定できない事象として取り扱った (2) バイタルサイン : 血圧 ( 収縮期 / 拡張期 ) 呼吸数 橈骨動脈脈拍 体温 (3) 臨床検査血液学的検査 : ヘマトクリット ヘモグロビン 赤血球数 赤血球像 白血球数 好中球 リンパ球 単球 好塩基球 好酸球 血小板数生化学的検査 : 血中尿素窒素 (BUN) クレアチニン 総ビリルビン アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) アルカリホスファターゼ (ALP) ナトリウム カリウム カルシウム リン 尿酸 総コレステロール 総タンパク 糖 トリグリセリド アルブミン尿検査 : 比重 ケトン体 ph タンパク 潜血 糖 (4) 握力 (5) 免疫原性

68 Page 65 項目 解析方法 内容 バリデートされた酵素結合免疫吸着測定法 (ELISA 法 ) を用いて血清中の抗 AUX-I 抗体および抗 AUX-II 抗体を測定した (1) 解析対象集団 Intent-to-treat 解析対象集団 ( 以下 ITT): 試験薬が 1 回以上投与され 無作為化したすべての被験者を ITT とした 安全性の解析は この解析対象集団にて実施した Modified intent-to-treat 解析対象集団 ( 以下 MITT):MITT は ITT( 試験薬が 1 回以上投与され 無作為化したすべての被験者 ) から 初回投与後に伸展不足角度が測定されていない被験者 スクリーニング時および初回投与日 (Day0) の伸展不足角度が 5 以下の被験者を除いた集団とした 有効性の解析は 医師の全般評価および被験者の全般評価を除いて この解析対象集団を使って実施した Per protocol 解析対象集団 ( 以下 PP):PP は 主要関節が以下に該当する被験者を除外した集団とした 1) ベースライン時の伸展不足角度が MP 関節において 20 未満もしくは 100 超 (PIP 関節は 80 超 )2) 試験薬の誤投与 3) 有害事象により投与中止されたのではなく 触知可能な拘縮索が認められて臨床的成功に至っていないが 投与回数が 3 回未満である 4) 二重盲検期の主要関節に 3 回より多く試験薬投与を受けた 5) 最終投与 30 日後の評価を受けなかった 有効性の解析は この解析対象集団を使って実施した (2) 解析方法全ての有効性解析の同時仮説検定は 試験当たりの有意水準を 5% とした階層的な閉手順に従って実施した この検定手順では 第一階層の仮説検定で有意水準 5% として仮説が棄却できなかった場合 第二階層以降の全ての仮説検定は行わなかった 全ての有効性解析は主要関節のみを対象としたため この閉検定手順も主要関節のみに適用した 主要関節の仮説検定の階層 MITT 順位 / 評価項目 投与回 関節種類 1 / 臨床的成功 最終 主要関節 2 / 臨床的改善 最終 主要関節 3 / 伸展不足角度のベースラインからの変化率 最終 主要関節 4 / 臨床的成功までの期間 最終 主要関節 5 / 可動域のベースラインからの変化量 最終 主要関節 6 / 臨床的成功 最終 主要 MP 関節 7 / 臨床的改善 最終 主要 MP 関節 8 / 伸展不足角度のベースラインからの変化率 最終 主要 MP 関節 9 / 臨床的成功までの期間 最終 主要 MP 関節 10/ 可動域のベースラインからの変化量 最終 主要 MP 関節 11/ 臨床的成功 最終 主要 PIP 関節 12/ 臨床的改善 最終 主要 PIP 関節 13/ 伸展不足角度のベースラインからの変化率 最終 主要 PIP 関節 14/ 臨床的成功までの期間 最終 主要 PIP 関節 15/ 可動域のベースラインからの変化量 最終 主要 PIP 関節 16/ 臨床的成功 初回 主要関節 17/ 臨床的改善 初回 主要関節 18/ 伸展不足角度のベースラインからの変化率 初回 主要関節 19/ 可動域のベースラインからの変化量 初回 主要関節 20/ 臨床的成功 初回 主要 MP 関節 21/ 臨床的改善 初回 主要 MP 関節 22/ 伸展不足角度のベースラインからの変化率 初回 主要 MP 関節 23/ 可動域のベースラインからの変化量 初回 主要 MP 関節 24/ 臨床的成功 初回 主要 PIP 関節 25/ 臨床的改善 初回 主要 PIP 関節 26/ 伸展不足角度のベースラインからの変化率 初回 主要 PIP 関節 27/ 可動域のベースラインからの変化量 初回 主要 PIP 関節

69 Page 66 項目 内容 主要な有効性解析では 最終投与後に主要関節 (MP 関節および PIP 関節 ) が臨床的成功に至った被験者の割合を群間比較した MP 関節および PIP 関節が臨床的成功 ( 初回投与および最終投与 ) に至った被験者の割合と臨床的改善 ( 初回投与および最終投与 ) に至った被験者の割合の AA4500 群とプラセボ群の群間比較には ベースライン時の重症度および関節種類 (MP 関節および PIP 関節 ) を層とした 2x2 表の Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) 検定を用いた 伸展不足角度のベースライン時からの減少率および可動域のベースラインからの変化量は 投与群 ベースライン時の重症度および関節種類を因子とした分散分析 (ANOVA) を用いて解析した 最終投与後の臨床的成功までの期間は 生存曲線 (Kaplan-Meier) を群別に示し 二重盲検期の群間比較を Log rank 検定により実施した 二重盲検期での有効性の評価項目は以下のとおり要約した 臨床的成功 [ 関節種類別 投与回数別の被験者数およびその割合 ; 関節当たりの投与回数 臨床的成功関節当たりの投与回数 ( 平均値 中央値 標準偏差 最小値 最大値 )] 臨床的改善 ( 関節種類別 投与回数別の改善した被験者数およびその割合 ) 伸展不足角度のベースラインからの変化率 [ 関節種類別 投与回数別の要約統計量 ( 被験者数 平均値 中央値 標準偏差 最小値および最大値 )] 可動域のベースラインからの変化量 [ 関節種類別 投与回数別の要約統計量 ( 被験者数 平均値 中央値 標準偏差 最小値および最大値 )] 臨床的成功までの期間 [ 投与群別の要約統計量 ( 被験者数 打ち切り被験者数 中央値 第一四分位点 第三四分位点 )] 臨床的成功までの期間区分 ( 期間区分別 関節種類別の成功被験者数およびその割合 ) 安全性 : (1) 解析対象集団 ITT: 試験薬が 1 回以上投与され 無作為化したすべての被験者を ITT とした すべての安全性解析集団を ITT とした (2) 解析方法個々の被験者を死亡 重篤な有害事象 重篤以外の中止に至った TEAE 別に一覧表にした また TEAE の要約は二重盲検期の群別に示し 基本語別の有害事象発現割合を Fisher の直接確率法を用いて群間比較した 興味ある TEAEs は 投与回数別 (1 回目投与 2 回目投与 3 回目投与 ) 頻度別 期間別 ( 被験者数 平均値 標準偏差 最小値および最大値 ) 投与サイクル内の投与日別 ( 投与日 指の伸展処置実施日 伸展処置後の観察日 ) に要約した 臨床検査データ ( 生化学的 血液学的 ) は 実測値およびベースラインからの変化量 ( 被験者数 平均値 中央値 標準偏差 最小値および最大値 ) を示した 臨床検査データは群別に投与 日後で要約した バイタルサインは 実測値およびベースラインからの変化量 ( 被験者数 平均値 中央値 標準偏差 最小値および最大値 ) を示した 投与日に測定されたバイタルサインは それぞれの投与回数および群別に測定時点 ( 投与直後 分後 帰宅前 ) ごとに要約した バイタルサイン値は 群別に投与 日後でも要約した 治験責任医師 治験依頼者が定義した臨床検査値異常値は 群別 ( 被験者数および割合 ) に要約した 握力では 最初に試験薬が投与された手を主要手掌 次に試験薬が投与された手を副次手掌 ( 該当する場合のみ ) とした 主要手掌の握力におけるベースライン時の値は初回投与日の測定値とした 握力はベースラインからの変化 ( 被験者数 平均値 中央値 標準偏差 最小値および最大値 ) を要約した 他 15 名

70 Page 67 項目 内容 実施医療機米国 16 施設関治験期間 2007 年 8 月 28 日 ( 最初の被験者の登録日 )~2008 年 4 月 14 日 ( 最終被験者の完了日 ) 公表論文 Hurst LC, Badalamente MA, Hentz VR, Hotchkiss RN, Kaplan FT, Meals RA, et al. Injectable collagenase clostridium histolyticum for Dupuytren's contracture. N Engl J Med 2009; 361 (10): 表 評価 観察スケジュール AUX-CC-857 試験 スクリーニング期 投与日 a) 各投与後の日数 b) 手順 初回投与前 投与前 各投与後 Day 90 c) 60 日以内 文書同意取得 X 病歴 X 身体所見 X 体重および身長 X テーブルトップテスト X バイタルサイン X X X d) X X X X 指角度計による測定 X e) X X X X X 握力 X X X X X 臨床検査 X X X 血清妊娠検査 ( 該当する場合 X のみ ) 尿妊娠検査 ( 該当する場合の X X み ) 12 誘導心電図 (ECG) X f) 抗体測定用採血 X g) X X 指の伸展処置 X 有害事象 X X X X X X X 前治療薬 / 併用薬 X X X X X X X 試験薬の投与 X 医師による全般評価 X g) X 被験者による全般評価 X g) X 副木固定指導 X h) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-857 試験 ( )] の Table2 a) 被験者は 3 回まで投与を受けることができる ( 初回投与日 投与 日後 ) b) 各投与の翌日 7 30 日後の評価は 投与 ( 最大 3 回 ) の度ごとに繰り返し実施する c) 全ての被験者は投与 90 日後に来院する 投与 90 日後は 二重盲検期終了時かつ非盲検期の開始 日とする d) 投与直後 投与 分後および帰宅前に調査する バイタルサインは帰宅前 60 分 以内には安定していなければならない e) 患側手の治療関節において 伸展不足角度および屈曲角度を測定する f) 抗体測定用に 10 ml を採血する g) 初回投与前のみ h) 被験者に副木を装着し 4 ヵ月後までは就寝時装着するよう指導する また 被験者に自宅で行う 指の曲げ伸ばし運動の方法を指導する

71 Page 試験対象 被験者の内訳本試験では スクリーニングされた 352 例のうち 308 例を無作為化し AA mg 群に 204 例 プラセボ群に 104 例が割り当てた ( 表 3.2-1) 二重盲検期の中止例は AA mg 群では 13 例 プラセボ群では 4 例であり 中止理由は 同意撤回 が AA mg 群 4 例 プラセボ群 3 例 来院せず が AA mg 群 4 例 プラセボ群 1 例 有害事象 が AA mg 群 3 例 その他 が AA mg 群 2 例であった 二重盲検期を通じて 被験者 204 例の 287 関節に AA mg が 444 回投与された 二重盲検期を完了した被験者は AA mg 群では 191 例 プラセボ群では 100 例であった 表 被験者の内訳 二重盲検期 ITT AA mg プラセボ 計 N=204 N=104 N=308 ITT 204 (100.0) 104 (100.0) 308 (100.0) MITT a) 203 (99.5) 103 (99.0) 306 (99.4) PP b) 182 (89.2) 91 (87.5) 273 (88.6) 二重盲検期の完了例数 被験者数 (%) 191 (93.6) 100 (96.2) 291 (94.5) 二重盲検期の中止例数 被験者数 (%) 13 (6.4) 4 (3.8) 17 (5.5) 同意撤回 4 (2.0) 3 (2.9) 7 (2.3) 来院せず 4 (2.0) 1 (1.0) 5 (1.6) 有害事象 3 (1.5) 0 3 (1.0) その他 2 (1.0) 0 2 (0.6) 二重盲検期の投与回数 被験者数 (%) 1 61 (29.9) 4 (3.8) 65 (21.1) 2 46 (22.5) 7 (6.7) 53 (17.2) 3 97 (47.5) 93 (89.4) 190 (61.7) 二重盲検期の投与関節数 被験者数 (%) 主要 138 (67.6) 102 (98.1) 240 (77.9) 主要および 2 次 49 (24.0) 2 (1.9) 51 (16.6) 主要, 2 次, 3 次 17 (8.3) 0 17 (5.5) 投与関節数の総計 二重盲検期の試験日数被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) 92.2 (18.0) 92.0 (17.9) 92.2 (18.0) 中央値 最小値 最大値 2, 161 2, 149 2, 161 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-857 試験 ( )] の Table 6 および Table AA4500: Collagenase clostridium histolyticum a) MITT は ITT から初回投与後に伸展不足角度を測定しなかった もしくはスクリーニング時および 初回投与日に伸展不足角度が 0 から 5 の間であった被験者を除外した b) PP では MITT から主要関節が次の 1)~4) に該当する被験者を除外した 1) ベースライン時の伸展不足角度が MP 関節では 20 未満または 100 超 (PIP 関節では 80 超 ) 2) 試験薬の誤投与 3) 有害事象により投与中止されたのではなく 触知可能な拘縮索が認められて臨床的成功に至っ ていないが 投与回数が 3 回未満である 4) 最終投与 30 日後の評価を受けなかった

72 Page 解析したデータセット Intent-to-treat 解析対象集団 ( 以下 ITT) は 試験薬が 1 回以上投与され 無作為化したすべての被験者 (AA4500 群 204 例 プラセボ群 104 例 ) であった ( 表 3.2-1) 安全性の解析対象は ITT とした Modified intent-to-treat 解析対象集団 ( 以下 MITT) は ITT から 初回投与後の伸展不足角度の測定をしなかった スクリーニング時および初回投与日に伸展不足角度が 5 未満であった被験者を除いた被験者とした 有効性解析に用いた MITT では ITT から AA4500 群およびプラセボ群各 1 例が除外された MITT は AA4500 群 203 例 プラセボ群 103 例であった Per protocol 解析対象集団 ( 以下 PP) は MITT から以下に該当する被験者を除いた : - 主要関節のスクリーニング時および初回投与日の伸展不足角度が選択基準で定めた ( 伸展不足角度の ) 下限から上限の範囲に該当しない - 試験薬の誤投与を受けた - 投与回数が少ない ( 有害事象により投与中止されたのではなく 触知可能な拘縮索が認められて臨床的成功に至っていないが 投与回数が 3 回未満である ) - 最終投与 30 日後の評価を受けなかった PP は MITT から AA4500 群 21 例 プラセボ群 12 例の被験者を除外し AA4500 群 182 例 プラセボ群 91 例とした 被験者背景人口統計学的特性および他の特性を表 に示し 病歴およびデュピュイトラン拘縮に関連する危険因子を表 に示した 人口統計学的特性は ベースライン時に両群間で同様であった 1 例を除いた全ての被験者が白人であり 多くの被験者 (79.5%) が男性であった また 試験全体で年齢の中央値は 63 歳であった 罹患関節数 拘縮を有する治療関節の伸展不足角度総計など 疾患重症度に両群間で大きな違いはなかった デュピュイトラン拘縮の危険因子では 全被験者の約 45% がデュピュイトラン拘縮の家族歴を有していた 初発症状は 多くの被験者 (95% 以上 ) で指の屈曲または結節であり 少数の被験者 (2.3%) で痛みであった 多くの被験者が初発症状の発現から 36 ヵ月間 ( 中央値 ) 治療を行なわなかった また 半数以上 (58.1%) の被験者がデュピュイトラン拘縮に対していかなる前治療も受けていなかった 38.0% の被験者が本試験の登録前に手術歴を有していた 表 人口統計学的特性および他の疾患特性 ITT AA mg プラセボ 計 N=204 N=104 N=308 年齢被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) 62.3 (9.7) 63.3 (9.1) 62.7 (9.5) 中央値 最小値 最大値 33, 89 42, 83 33, 89

73 Page 70 表 人口統計学的特性および他の疾患特性 ITT (2) AA mg プラセボ 計 N=204 N=104 N=308 性別 被験者数 (%) 男性 171 (83.8) 74 (71.2) 245 (79.5) 女性 33 (16.2) 30 (28.8) 63 (20.5) 人種 被験者数 (%) 白人 203 (99.5) 104 (100.0) 307 (99.7) ヒスパニック系 1 (0.5) 0 1 (0.3) a) 伸展不足角度の総計被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) (127.6) (111.4) (122.2) 中央値 最小値 最大値 20, , , 860 拘縮を有する患手 被験者数 (%) 左 54 (26.5) 28 (26.9) 82 (26.6) 右 69 (33.8) 40 (38.5) 109 (35.4) 両方 81 (39.7) 36 (34.6) 117 (38.0) b) 被験者当たりの罹患関節数平均値 ( 標準偏差 ) 3.0 (2.2) 3.0 (2.1) 3.0 (2.2) 最小値 最大値 1, 13 1, 10 1, 13 b) 被験者当たりの罹患 MP 関節数平均値 ( 標準偏差 ) 1.6 (1.5) 1.7 (1.4) 1.7 (1.5) 最小値 最大値 1, 6 1, 6 1, 6 b) 被験者当たりの罹患 PIP 関節数平均値 ( 標準偏差 ) 1.4 (1.3) 1.3 (1.3) 1.3 (1.3) 最小値 最大値 1, 7 1, 6 1, 7 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-857 試験 ( )] の Table7 Tables および AA4500: Collagenase clostridium histolyticum MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 a) スクリーニング時に測定した 16 関節の伸展不足角度 ( デュピュイトラン拘縮索に起因した 20 以 上の伸展不足角度 ) の総計 b) スクリーニング時 デュピュイトラン拘縮索に起因した 20 以上の伸展不足角度を有する関節数 表 病歴およびデュピュイトラン拘縮に関連する危険因子 AA mg プラセボ 計 N=204 N=104 N=308 デュピュイトラン拘縮の家族歴, 被験者数 (%) あり 85 (41.7) 53 (51.0) 138 (44.8) 振動曝露歴, 被験者数 (%) あり 26 (12.7) 11 (10.6) 37 (12.0) 手の外傷歴, 被験者数 (%) あり 56 (27.5) 21 (20.2) 77 (25.0) 以下の病歴, 被験者数 (%) ナックルパッド 9 (4.4) 7 (6.7) 16 (5.2) ペイロニー病 10 (4.9) 6 (5.8) 16 (5.2) レダーホーゼ病 14 (6.9) 8 (7.7) 22 (7.1) 糖尿病 13 (6.4) 7 (6.7) 20 (6.5) てんかん 4 (2.0) 3 (2.9) 7 (2.3)

74 Page 71 表 病歴およびデュピュイトラン拘縮に関連する危険因子 (2) AA mg プラセボ 計 N=204 N=104 N=308 飲酒 あり 167 (81.9) 80 (76.9) 247 (80.2) 喫煙 あり 32 (15.7) 11 (10.6) 43 (14.0) 過去にあり 51 (25.0) 29 (27.9) 80 (26.0) 診断時の年齢 ( 歳 ) 被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) 53.0 (12.6) 52.6 (12.2) 52.9 (12.5) 中央値 最小値, 最大値 12, 78 19, 75 12, 78 初発症状 被験者数 (%) 指の屈曲 81 (39.7) 43 (41.3) 124 (40.3) 結節 120 (58.8) 57 (54.8) 177 (57.5) 痛み 3 (1.5) 4 (3.8) 7 (2.3) 症状発現から投与開始までの期間 ( 月 ) 被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) 58.9 (74.2) 64.3 (83.0) 60.7 (77.2) 中央値 最小値, 最大値 1, 408 0, 480 0, 480 デュピュイトラン拘縮の前治療, 被験者数 (%) なし 125 (61.3) 54 (51.9) 179 (58.1) 手術 73 (35.8) 44 (42.3) 117 (38.0) 理学療法 28 (13.7) 16 (15.4) 44 (14.3) 注射 5 (2.5) 3 (2.9) 8 (2.6) その他 8 (3.9) 4 (3.8) 12 (3.9) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-857 試験 ( )] の Table 8 Table および Table AA4500: Collagenase clostridium histolyticum 3.3 有効性の結果 主要関節二重盲検期に AA mg またはプラセボが最大 3 回投与された主要関節について 有効性の結果を以下に示した 主要関節 : 階層仮説検定本試験の階層仮説検定の結果を表 に示した AA4500 最大 3 回投与は 主要関節 主要 MP 関節および主要 PIP 関節の伸展不足角度を 5 以下に減少させることに関して プラセボに対する統計学的な優越性を示した 臨床的改善に至った被験者の割合 伸展不足角度のベースラインからの改善 ( 減少 ) 率 可動域の改善 ( 増加 ) のいずれの項目でも 主要関節 主要 MP 関節および主要 PIP 関節で AA4500 群はプラセボ群に比べて有意に優れる結果を示した AA4500 群の伸展不足角度が 5 以下に減少するまでの期間は 主要関節 主要 MP 関節および主要 PIP 関節でプラセボ群より有意に短かった 主

75 Page 72 要関節 主要 MP 関節および主要 PIP 関節にて AA4500 の初回投与後は類似した結果が見られ た 表 投与 30 日後の主要関節の階層仮説検定 MITT 順位 / 評価項目投与回関節種類 p 値 ( 観察 ) p 値 ( 階層 ) 1/ 臨床的成功最終主要関節 <0.001 < / 臨床的改善最終主要関節 <0.001 < / 伸展不足角度のベースラインからの変化率最終主要関節 <0.001 < / 臨床的成功までの期間最終主要関節 <0.001 < / 可動域のベースラインからの変化量最終主要関節 <0.001 < / 臨床的成功最終主要 MP 関節 <0.001 < / 臨床的改善最終主要 MP 関節 <0.001 < / 伸展不足角度のベースラインからの変化率 最終主要 MP 関節 <0.001 < / 臨床的成功までの期間最終主要 MP 関節 <0.001 < / 可動域のベースラインからの変化量最終主要 MP 関節 <0.001 < / 臨床的成功最終主要 PIP 関節 <0.001 < / 臨床的改善最終主要 PIP 関節 <0.001 < / 伸展不足角度のベースラインからの変化率 最終主要 PIP 関節 <0.001 < / 臨床的成功までの期間最終主要 PIP 関節 <0.001 < / 可動域のベースラインからの変化量最終主要 PIP 関節 <0.001 < / 臨床的成功初回主要関節 <0.001 < / 臨床的改善初回主要関節 <0.001 < / 伸展不足角度のベースラインからの変化率 初回主要関節 <0.001 < / 可動域のベースラインからの変化量初回主要関節 <0.001 < / 臨床的成功初回主要 MP 関節 <0.001 < / 臨床的改善初回主要 MP 関節 <0.001 < / 伸展不足角度のベースラインからの変化率 初回主要 MP 関節 <0.001 < / 可動域のベースラインからの変化量初回主要 MP 関節 <0.001 < / 臨床的成功初回主要 PIP 関節 / 臨床的改善初回主要 PIP 関節 <0.001 < / 伸展不足角度のベースラインからの変化率 初回主要 PIP 関節 <0.001 < / 可動域のベースラインからの変化量初回主要 PIP 関節 <0.001 <0.001 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-857 試験 ( )] の Table 9 および Table a AA4500: Collagenase clostridium histolyticum MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 主要関節 : 臨床的成功 [1] 主要関節 : 臨床的成功投与 30 日後に主要関節の伸展不足角度が 5 以下に減少した被験者の割合について表 に示した 最終投与後に主要関節の伸展不足角度が 5 以下に減少した被験者の割合は AA4500 群が 64.0%(130/203 例 ) プラセボ群が 6.8%(7/103 例 ) であり AA4500 群の方がプラセ

76 Page 73 ボ群に比べて有意に高かった (p<0.001) また 初回投与後でも同様に 主要関節の伸展不足角度が 5 以下に減少した被験者の割合は AA4500 群の方がプラセボ群に比べて高かった (38.9% 対 1.0%; p<0.001) a 表 投与 30 日後に主要関節が臨床的成功 ) に至った被験者の割合 MITT AA mg プラセボ N=203 N=103 主要関節初回投与被験者数 臨床的成功に至った被験者数 (%) 79 (38.9) 1 (1.0) p 値 b) < 最終投与被験者数 臨床的成功に至った被験者数 (%) 130 (64.0) 7 (6.8) c) p 値 b) < 投与回数被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) 1.7 (0.8) 2.9 (0.4) 最小値 最大値 1, 3 1, 3 臨床的成功までの平均投与回数被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) 1.5 (0.7) 2.6 (0.8) 最小値 最大値 1, 3 1, 3 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-857 試験 ( )] の Table 10 および Table AA4500: Collagenase clostridium histolyticum a) 臨床的成功 : 投与 30 日後に伸展不足角度が 5 以下に減少すること b) ベースライン時の重症度および関節種類を層とした Cochran-Mantel-Haenszel 検定 c) プラセボ群 2 例 ( 被験者番号 および被験者番号 ) は投与 2 回目および 3 回目 で AA4500 の誤投与を受け 伸展不足角度が 0-5 に減少した [2] 主要関節 : 関節種類別 臨床的成功関節種類別に 投与 30 日後に主要関節の伸展不足角度が 5 以下に減少した被験者の割合について表 に示した 主要関節が MP 関節および PIP 関節の被験者では 3 回目投与後に主要関節の伸展不足角度が 5 以下に減少した被験者の割合は プラセボ群に比べて AA4500 群で有意に高かった (MP 関節 : 76.7% 対 7.2%; p<0.001 および PIP 関節 : 40.0% 対 5.9%; p<0.001) また 初回投与後でも同様の傾向が認められた (MP 関節 : 45.1% 対 0%; p<0.001 および PIP 関節 : 27.1% 対 2.9%; p=0.002)

77 Page 74 a 表 主要関節が臨床的成功 ) に至った被験者の割合 ( 関節種類別 ) MITT 主要 MP 関節 AA mg プラセボ N=133 N=69 初回投与 被験者数 臨床的成功に至った被験者数 (%) 60 (45.1) 0 p 値 b) < 最終投与被験者数 臨床的成功に至った被験者数 (%) 102 (76.7) 5 (7.2) p 値 b) < 投与回数被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) 1.7 (0.8) 2.9 (0.4) 最小値, 最大値 1, 3 1, 3 臨床的成功までの平均投与回数被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) 1.6 (0.8) 2.8 (0.5) 最小値 最大値 1, 3 2, 3 主要 PIP 関節 初回投与 被験者数 臨床的成功に至った被験者数 (%) 19 (27.1) 1 (2.9) p 値 b) 最終投与 被験者数 臨床的成功に至った被験者数 (%) 28 (40.0) 2 (5.9) p 値 b) < 投与回数被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) 1.8 (0.8) 2.8 (0.6) 最小値, 最大値 1, 3 1, 3 臨床的成功までの平均投与回数被験者数 28 2 平均値 ( 標準偏差 ) 1.3 (0.5) 2.0 (1.4) 最小値, 最大値 1, 2 1, 3 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-857 試験 ( )] の Table 11 Table および Table AA4500: Collagenase clostridium histolyticum MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 a) 臨床的成功 : 投与 30 日後に伸展不足角度が 5 以下に減少すること b) ベースライン時の重症度を層とした Cochran-Mantel-Haenszel 検定 AA4500 群で最終投与 30 日後に伸展不足角度が 5 以下に減少しなかった被験者 (MP 関節 31 例 PIP 関節 42 例 ) の半数以上 [MP 関節 54.8%(17/31 例 ) PIP 関節 50.0%(21/42 例 )] が AA4500 最大 3 回投与を受けていなかった AA4500 最大 3 回投与を受けなかった理由のうち最も多かったものは 触知可能な拘縮索なし であった [3] 主要関節 : 臨床的成功までの期間

78 Page 75 投与 30 日後に主要関節の伸展不足角度が 5 以下に減少した被験者で ベースライン時 ( 初回投与日 ) から最初に伸展不足角度が 5 以下に減少した観察日までの日数を表 に示した 主要関節の伸展不足角度が 5 以下に減少するまでの期間 ( 中央値 ) は プラセボ群に比べて AA4500 群で有意に短かった (p<0.001 表 3.3-4) 伸展不足角度が 5 以下に減少するまでの期間 ( 中央値 ) は 罹患関節の拘縮索に AA4500 を最大 3 回投与した後 MP 関節 (p < 0.001) および PIP 関節 (p<0.001) のいずれの関節種類でもプラセボに比べて短縮した ほとんどの被験者 (88.5%;115/130 例 ) は AA4500 初回投与もしくは 2 回目投与で伸展不足角度がベースラインから 5 以下に減少した 表 主要関節の臨床的成功までの期間 ( 全体 関節種類別 ) MITT 臨床的成功までの期間 AA mg プラセボ 主要関節 N=203 N=103 打ち切り被験者数 第一四分位点 中央値 56.0 NC 第三四分位点 NC p 値 a) < 主要 MP 関節 N=133 N=69 打ち切り被験者数 第一四分位点 中央値 36.0 NC 第三四分位点 78.0 NC a) p 値 < 主要 PIP 関節 N=70 N=34 打ち切り被験者数 第一四分位点 中央値 NC NC 第三四分位点 NC NC p 値 a) < 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-857 試験 ( )] の Table 13 Table Table および Table AA4500: Collagenase clostridium histolyticum MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 NC=not computable a) log-rank 検定 [4] 主要関節 : 関節種類別 重症度別 臨床的成功最終投与 30 日後に主要関節の伸展不足角度が 5 以下に減少した被験者の割合を 関節種類別かつ重症度別に図 図 に示した AA4500 群では 主要 MP 関節および主要 PIP 関節共に ベースライン時の拘縮の重症度が高い集団より低い集団の方が 伸展不足角度が 5 以下に減少した被験者の割合が高かった (MP-low: 88.9% および MP-high: 57.7% PIP-low: 80.9% および PIP-high: 22.4%)

79 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 76 図 主要 MP 関節の臨床的成功に至った被験者の割合 重症度別 MITT 引用 総括報告書 AUX-CC-857 試験 ( ) の Figure 1 および Table AA4500: Collagenase clostridium histolyticum MP: 中手指節 MP-Low: 50 以下 MP-High: 50 超 最終投与 試験薬の拘縮索への最終投与 個々の拘縮索へは AA mg 最大 3 回まで投与可 能とした 図 主要 PIP 関節の臨床的成功に至った被験者の割合 重症度別 MITT 引用 総括報告書 AUX-CC-857 試験 ( ) の Figure 2 および Table AA4500: Collagenase clostridium histolyticum PIP: 近位指節間 PIP-Low: 40 以下 PIP-High: 40 超 最終投与 試験薬の拘縮索への最終投与 個々の拘縮索へは AA mg を最大 3 回まで投与 可能とした 主要関節 他の有効性評価項目 [1] 主要関節 最終投与後の伸展不足角度の区分別集計 最終投与 30 日後の主要関節の伸展不足角度を区分別 に集計したと ころ AA4500 最終投与後に主要 MP 関節の伸展不足角度が 25 以下に減少した被験者の割 合は 90%以上であった 伸展不足角度 30 以下が拘縮の手術適応の基準とされていること

80 Page 77 から これらの患者が AA4500 投与により手術を必要としない程度の拘縮状態になり得た ことが示された AA4500 最終投与後に主要 PIP 関節の伸展不足角度が 25 以下に減少した 被験者の割合は 60% 以上を示した [2] 主要関節 : 臨床的改善投与 30 日後に主要関節が臨床的改善に至った被験者の割合を表 に示した 最終投与 30 日後に臨床的改善に至った被験者は プラセボ群はわずか 103 例中 12 例 (11.7%) であったのに対して AA4500 最大 3 回投与を受けた AA4500 群は 203 例中 172 例 (84.7%) と多かった (p<0.001) 表 主要関節が投与 30 日後に臨床的改善 a) に至った被験者の割合 ( 全体 関節種類別 ) MITT 主要関節 AA mg プラセボ 初回投与 被験者数 臨床的改善に至った被験者数 (%) 137 (67.5) 3 (2.9) b) p 値 < 最終投与被験者数 臨床的改善に至った被験者数 (%) 172 (84.7) 12 (11.7) b) p 値 < 主要 MP 関節 初回投与被験者数 臨床的改善に至った被験者数 (%) 100 (75.2) 2 (2.9) c) p 値 < 最終投与被験者数 臨床的改善に至った被験者数 (%) 125 (94.0) 8 (11.6) c) p 値 < 主要 PIP 関節 初回投与被験者数 臨床的改善に至った被験者数 (%) 37 (52.9) 1 (2.9) c) p 値 < 最終投与被験者数 臨床的改善に至った被験者数 (%) 47 (67.1) 4 (11.8) p 値 c) < 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-857 試験 ( )] の Table 16 Table a Table a およ び Table a AA4500: Collagenase clostridium histolyticum MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 a) 臨床的改善 : 投与 30 日後の関節の伸展不足角度がベースライン時から 50% 以上減少すること b) ベースライン時の重症度および関節種類を層とした Cochran-Mantel-Haenszel 検定 c) ベースライン時の重症度を層とした Cochran-Mantel-Haenszel 検定 [3] 主要関節 : 伸展不足角度変化率

81 Page 78 試験薬を最大 3 回投与した被験者の初回および最終投与後の伸展不足角度 そのベースラインからの変化率を表 に示した ベースライン時から最終投与 30 日後の伸展不足角度の平均変化率は プラセボ群では 8.6% であったのに対して AA4500 群では 79.3% と有意に高かった (p<0.001) 表 初回および最終投与後の伸展不足角度のベースラインからの変化率 (%) MITT 伸展不足角度 AA mg プラセボ 主要関節 ベースライン時被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) 50.2 (19.8) 49.1 (20.0) 中央値 最小値 最大値 10, 92 15, 95 初回投与 30 日後被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) 19.8 (21.8) 46.9 (20.7) 平均変化率 p 値 a) < 最終投与 30 日後被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) 12.2 (19.2) 45.7 (23.8) 平均変化率 a) p 値 < 主要 MP 関節 ベースライン時被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) 48.0 (20.0) 45.4 (20.5) 中央値 最小値 最大値 10, 90 15, 95 初回投与 30 日後被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) 15.4 (19.8) 43.6 (20.6) 平均変化率 a) p 値 < 最終投与 30 日後被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) 7.2 (15.2) 43.1 (23.2) 平均変化率 a) p 値 <

82 Page 79 表 初回および最終投与後の伸展不足角度のベースラインからの変化率 (%) MITT (2) 伸展不足角度 AA mg プラセボ 主要 PIP 関節 ベースライン時被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) 54.4 (18.8) 56.6 (16.9) 中央値 最小値 最大値 20, 92 20, 90 初回投与 30 日後被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) 28.2 (23.0) 53.6 (19.4) 平均変化率 a) p 値 < 最終投与 30 日後被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) 21.7 (22.2) 50.9 (24.5) 平均変化率 p 値 a) < 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-857 試験 ( )] の Table 17 Table Table およ び Table AA4500: Collagenase clostridium histolyticum MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 a) 投与群 ベースライン時の重症度および関節種類を因子とした分散分析 (ANOVA) [4] 主要関節 : 可動域の変化量試験薬を最大 3 回投与された被験者の初回および最終投与後の可動域 可動域のベースラインからの変化量を表 に示した ベースライン時から最終投与 30 日後の可動域変化量は 最大 3 回投与を受けた AA4500 群では 36.7 プラセボ群では 4.0 であり AA4500 群はプラセボ群に比べて有意な改善 ( 増加 ) を示した (p<0.001) なお 主要関節の屈曲角度は AA4500 を投与してもベースライン時から変動していなかったことから 可動域の改善は主に伸展不足角度の改善に起因すると考えられた

83 Page 80 表 初回および最終投与後の可動域およびそのベースラインからの変化量 ( ) MITT 可動域 ( ) AA mg プラセボ 主要関節 ベースライン時被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) 43.9 (20.1) 45.3 (18.7) 中央値 最小値 最大値 -10, 95 0, 80 初回投与 30 日後被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) 72.1 (22.3) 46.7 (19.4) 平均増加量 ( ) a) p 値 < 最終投与 30 日後被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) 80.7 (19.0) 49.5 (22.1) 平均増加量 ( ) a) p 値 < 主要 MP 関節 ベースライン時被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) 42.6 (20.0) 45.7 (19.2) 中央値 最小値 最大値 -10, 90 0, 80 初回投与 30 日後被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) 75.1 (20.1) 47.2 (19.6) 平均増加量 ( ) a) p 値 < 最終投与 30 日後被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) 83.7 (15.7) 49.7 (21.1) 平均増加量 ( ) a) p 値 < 主要 PIP 関節 ベースライン時被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) 46.4 (20.4) 44.4 (17.9) 中央値 最小値 最大値 10, 95 20, 80 初回投与 30 日後被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) 66.2 (25.1) 45.9 (19.2) 平均増加量 ( ) a) p 値 < 最終投与 30 日後被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) 74.9 (23.1) 49.1 (24.4) 平均増加量 ( ) p 値 a) <

84 Page 81 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-857 試験 ( )] の Table 18 Table Table および Table AA4500: Collagenase clostridium histolyticum MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 a) 投与群 ベースライン時の重症度および関節種類を因子とした分散分析 (ANOVA) 全般評価 [1] 医師の全般評価二重盲検期終了時 ( 初回投与 90 日後 ) の医師の全般評価 ( 拘縮重症度 拘縮改善度 ) を表 に示した 医師が評価した拘縮重症度の分布は 最大 3 回投与の AA4500 群の方がプラセボ群に比べて有意にベースライン時から改善した (p<0.001) 多くのプラセボ群の被験者に変化がなかった 医師が評価した拘縮改善度の分布でも同様に AA4500 群の方がプラセボ群に比べて有意にベースライン時から改善した (p<0.001) 表 二重盲検期終了時 ( 初回投与 90 日後 ) の医師の全般評価 ITT 医師による重症度評価 AA mg Placebo N=204 N=104 ベースライン時 被験者数 (%) 正常 0 0 軽度 29 (14.4) 17 (16.3) 中等度 121 (59.9) 55 (52.9) 重度 52 (25.7) 32 (30.8) データなし 2 0 二重盲検期終了時 ( 初回投与 90 日後 ) 被験者数 (%) 正常 52 (26.9) 1 (1.0) 軽度 54 (28.0) 14 (13.9) 中等度 62 (32.1) 55 (54.5) 重度 25 (13.0) 31 (30.7) データなし 11 3 p 値 a) < 拘縮改善度 被験者数 (%) 著明に改善 99 (51.3) 1 (1.0) 大きく改善 67 (34.7) 2 (2.0) わずかに改善 19 (9.8) 2 (2.0) 不変 7 (3.6) 94 (93.1) わずかに悪化 1 (0.5) 2 (2.0) 大きく悪化 0 0 著明に悪化 0 0 データなし 11 3 a) p 値 < 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-857 試験 ( )] の Table 19 Table および Table AA4500: Collagenase clostridium histolyticum a) 重症度を層とした Cochran-Mantel-Haenszel 検定 [2] 被験者の全般評価

85 Page 82 二重盲検期終了時 ( 初回投与 90 日後 ) の被験者の全般評価 ( 拘縮改善率 被験者の満足度 ) を表 に示した AA4500 最大 3 回投与された被験者の満足度は プラセボ群に比べて有意に高かった (p<0.001) 表 二重盲検期終了時 ( 初回投与 90 日後 ) の被験者の全般評価 ITT 被験者による重症度評価 AA mg Placebo N=204 N=104 ベースライン時 被験者数 (%) 正常 0 0 軽度 23 (11.3) 11 (10.6) 中等度 103 (50.5) 52 (50.0) 重度 78 (38.2) 41 (39.4) 二重盲検期終了時 ( 初回投与 90 日後 ) 被験者数(%) 拘縮改善率被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) 77.4 (26.5) 4.7 (19.3) 中央値 最小値, 最大値 0, 100 0, 100 p 値 a) < 満足度 被験者数 (%) 非常に満足 131 (68.2) 24 (23.8) やや満足 36 (18.8) 8 (7.9) 満足でも不満でもない 10 (5.2) 16 (15.8) やや不満 6 (3.1) 12 (11.9) 非常に不満 9 (4.7) 41 (40.6) データなし 12 3 p 値 b) < 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-857 試験 ( )] の Table 20 Table および Table AA4500: Collagenase clostridium histolyticum a) 投与群を因子とした分散分析 (ANOVA) b) 重症度を層とした Cochran-Mantel-Haenszel 検定 3.4 安全性の結果 試験薬の曝露状況試験薬の曝露状況を表 に示した 二重盲検期 ( 本試験 ) では 合計 741 回の試験薬が投与された 二重盲検期には 被験者 308 例 (AA4500 群 204 例 プラセボ群 104 例 ) の 393 関節 (AA4500 群 287 関節 プラセボ群 106 関節 ) に対して 試験薬が 741 回 (AA4500 群 444 回 プラセボ群 297 回 ) 投与された 二重盲検期では 被験者の試験参加期間の中央値は 92.0 日であった ( 表 3.2-1)

86 Page 83 表 試験薬の曝露状況 ITT 投与回数, 被験者数 AA mg プラセボ 1 回 回 回 計 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-857 試験 ( ) ] の Table 21 Table および Table AA4500: Collagenase clostridium histolyticum TEAE [1] TEAE の要約 ( 二重盲検期 ) 二重盲検期 ( 初回投与日から初回投与 90 日後 ) に発現した TEAE の要約を表 に示した 本試験では 少なくとも 1 件の TEAE を発現した被験者の割合は プラセボ群が 47.1% であるのに対して AA4500 群では 97.1% と高かった 因果関係の否定できない重篤な有害事象 ( 以下 重篤な副作用 ) および中止に至った TEAE の発現例数は AA4500 群で各 3 例であり プラセボ群ではいずれも 0 例であった 表 TEAE の要約 ( 二重盲検期 ) AA mg プラセボ N=204 N=104 総投与回数 TEAE 発現例数 (%) 198 (97.1) 49 (47.1) 因果関係の否定できない TEAE a) 発現例数 (%) 197 (96.6) 22 (21.2) 興味ある TEAE b) 発現例数 (%) 197 (96.6) 24 (23.1) 重篤な有害事象発現例数 (%) 7 (3.4) 1 (1.0) 重篤な副作用発現例数 (%) 3 (1.5) 0 中止に至った TEAE 発現例数 (%) 3 (1.5) 0 中止に至った因果関係の否定できない TEAE 発現例数 (%) 3 (1.5) 0 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-857 試験 ( )] の Table 22 Table および Table AA4500: Collagenase clostridium histolyticum a) 因果関係の否定できない TEAE: 試験薬との因果関係判定が 関連あるかもしれない (possible) 多分関連あり (probable) データなし (missing) のいずれかに該当する有害事象 b) 投与 30 日以内に発現した有害事象のうち メディカルモニターが投与また投与後の伸展処置との関連があると判定した有害事象 [2] TEAE( 二重盲検期 ) 二重盲検期 ( 初回投与日から初回投与 90 日後 ) に発現した TEAE を器官別大分類および基本語別に表 に示した 二重盲検期には AA4500 群では 204 例中 198 例 (97.1%) プラセボ群では 104 例中 49 例 (47.1%) の被験者に TEAE が発現した プラセボ群に比べて AA4500 群に多く発現した TEAE (p 0.018) は 末梢性浮腫 (148 例 72.5%) 挫傷(105 例 51.5% *1 ) 注射部位出血(76 例 37.3%) 注射部位疼痛(66 例 32.4%) 四肢痛(65 例 31.9%) 圧痛(54 例 26.5%) 注射部位腫脹(43 例 21.1%)

87 Page 84 斑状出血 (51 例 25.0%) 皮膚裂傷 (22 例 10.8%) そう痒症 (22 例 10.8%) リン パ節痛 (21 例 10.3%) リンパ節症 (20 例 9.8%) 紅斑 (13 例 6.4%) 水疱 (11 例 5.4%) 注射部位そう痒感 (11 例 5.4%) および 腋窩痛 (10 例 4.9%) であり いずれも投与と伸展処置に関連する事象であった 多くの TEAE は 軽度または中等度で あり 処置なく回復した 器官別にみると 全身障害および投与局所様態 が AA4500 群 194 例 (95.1%) および プラセボ群 15 例 (14.4%) で最も多く 次いで 傷害 中毒および処置合併症 が AA4500 群 121 例 (59.3%) およびプラセボ群 4 例 (3.8%) 皮膚および皮下組織障害 が AA4500 群 88 例 (43.1%) およびプラセボ群 3 例 (2.9%) 筋骨格系および結合組織障害 が AA4500 群 77 例 (37.7%) およびプラセボ群 9 例 (8.7%) であった *1 PT 挫傷 :SOC 傷害 中毒および処置合併症 および PT 挫傷 :SOC 筋骨格系および結合組織障害 の合計 器官別大分類基本語 c) 表 器官別大分類および基本語別の TEAE a) ITT b) AA mg (N = 204) n (%) プラセボ (N = 104) n (%) 1 件以上の有害事象が発現した被験者数 (%) 198 (97.1) 49 (47.1) p 値 d) 全身障害および投与局所様態 194 (95.1) 15 (14.4) 末梢性浮腫 148 (72.5) 4 (3.8) <.001 注射部位出血 76 (37.3) 4 (3.8) <.001 注射部位疼痛 66 (32.4) 5 (4.8) <.001 圧痛 54 (26.5) 0 (0.0) <.001 注射部位腫脹 43 (21.1) 4 (3.8) <.001 注射部位そう痒感 11 (5.4) 0 (0.0) 腋窩痛 10 (4.9) 0 (0.0) 炎症 8 (3.9) 0 (0.0) 腫脹 5 (2.5) 0 (0.0) 注射部位小水疱 4 (2.0) 1 (1.0) 注射部位炎症 3 (1.5) 0 (0.0) 注射部位紅斑 3 (1.5) 0 (0.0) 注射部位熱感 3 (1.5) 0 (0.0) 注射部位浮腫 2 (1.0) 1 (1.0) 疲労 2 (1.0) 0 (0.0) 不快感 2 (1.0) 0 (0.0) 疼痛 2 (1.0) 0 (0.0) インフルエンザ様疾患 1 (0.5) 0 (0.0) 悪寒 1 (0.5) 1 (1.0) 局所腫脹 1 (0.5) 0 (0.0) 倦怠感 1 (0.5) 0 (0.0) 注射部位反応 1 (0.5) 0 (0.0) 注射部位変色 1 (0.5) 0 (0.0) 発熱 1 (0.5) 0 (0.0) 浮腫 1 (0.5) 0 (0.0) 予想外の治療反応 1 (0.5) 0 (0.0) 血管穿刺部位挫傷 0 (0.0) 1 (1.0) 0.338

88 Page 85 器官別大分類基本語 c) 表 器官別大分類および基本語別の TEAE a) ITT b) (2) AA mg (N = 204) n (%) プラセボ (N = 104) n (%) p 値 d) 傷害, 中毒および処置合併症 121 (59.3) 4 (3.8) 挫傷 104 (51.0) 2 (1.9) <.001 皮膚裂傷 22 (10.8) 0 (0.0) <.001 手骨折 2 (1.0) 0 (0.0) 腱断裂 2 (1.0) 0 (0.0) 開放創 1 (0.5) 0 (0.0) 四肢損傷 1 (0.5) 0 (0.0) 創し開 1 (0.5) 0 (0.0) 頭部損傷 1 (0.5) 0 (0.0) 軟骨損傷 0 (0.0) 1 (1.0) 橈骨骨折 0 (0.0) 1 (1.0) 皮膚および皮下組織障害 88 (43.1) 3 (2.9) 斑状出血 51 (25.0) 1 (1.0) <.001 そう痒症 22 (10.8) 1 (1.0) <.001 紅斑 13 (6.4) 0 (0.0) 水疱 11 (5.4) 0 (0.0) 血性水疱 7 (3.4) 0 (0.0) 発疹 3 (1.5) 1 (1.0) 多汗症 2 (1.0) 0 (0.0) 皮膚変色 2 (1.0) 0 (0.0) 痂皮 2 (1.0) 0 (0.0) 顔面腫脹 1 (0.5) 0 (0.0) 紅斑性皮疹 1 (0.5) 0 (0.0) 湿疹 1 (0.5) 0 (0.0) 接触性皮膚炎 1 (0.5) 0 (0.0) 全身性そう痒症 1 (0.5) 0 (0.0) 斑状皮疹 1 (0.5) 0 (0.0) 皮膚緊張 1 (0.5) 0 (0.0) 皮膚障害 1 (0.5) 0 (0.0) 皮膚病変 1 (0.5) 0 (0.0) 皮膚疼痛 1 (0.5) 0 (0.0) 1.000

89 Page 86 器官別大分類基本語 c) 表 器官別大分類および基本語別の TEAE a) ITT b) (3) AA mg (N = 204) n (%) プラセボ (N = 104) n (%) p 値 d) 筋骨格系および結合組織障害 77 (37.7) 9 (8.7) 四肢痛 65 (31.9) 3 (2.9) <.001 関節痛 8 (3.9) 0 (0.0) 関節腫脹 6 (2.9) 0 (0.0) 筋痛 3 (1.5) 0 (0.0) デュプイトラン拘縮 2 (1.0) 1 (1.0) 関節硬直 2 (1.0) 0 (0.0) 胸壁痛 2 (1.0) 1 (1.0) 肩部痛 2 (1.0) 0 (0.0) 関節摩擦音 1 (0.5) 0 (0.0) 筋骨格硬直 1 (0.5) 0 (0.0) 筋骨格不快感 1 (0.5) 0 (0.0) 筋痙縮 1 (0.5) 1 (1.0) 挫傷 1 (0.5) 0 (0.0) 四肢不快感 1 (0.5) 0 (0.0) 背部痛 1 (0.5) 1 (1.0) 腋窩腫瘤 1 (0.5) 0 (0.0) 靱帯障害 1 (0.5) 0 (0.0) 頚部痛 0 (0.0) 1 (1.0) 四肢の結節 0 (0.0) 1 (1.0) 血液およびリンパ系障害 40 (19.6) 0 (0.0) リンパ節痛 21 (10.3) 0 (0.0) <.001 リンパ節症 20 (9.8) 0 (0.0) <.001 血小板減少症 1 (0.5) 0 (0.0) 感染症および寄生虫症 19 (9.3) 20 (19.2) 鼻咽頭炎 6 (2.9) 9 (8.7) インフルエンザ 2 (1.0) 2 (1.9) 気管支炎 2 (1.0) 0 (0.0) 副鼻腔炎 2 (1.0) 3 (2.9) 下気道感染 1 (0.5) 0 (0.0) 感染性結膜炎 1 (0.5) 0 (0.0) 細菌性副鼻腔炎 1 (0.5) 0 (0.0) 耳感染 1 (0.5) 0 (0.0) 前立腺感染 1 (0.5) 0 (0.0) 中耳炎 1 (0.5) 0 (0.0) 注射部位蜂巣炎 1 (0.5) 0 (0.0) 歯感染 0 (0.0) 1 (1.0) 歯膿瘍 0 (0.0) 1 (1.0) 上気道感染 0 (0.0) 2 (1.9) 尿路感染 0 (0.0) 1 (1.0) 皮膚真菌感染 0 (0.0) 1 (1.0) 0.338

90 Page 87 器官別大分類基本語 c) 表 器官別大分類および基本語別の TEAE a) ITT b) (4) AA mg (N = 204) n (%) プラセボ (N = 104) n (%) p 値 d) 神経系障害 17 (8.3) 3 (2.9) 頭痛 5 (2.5) 3 (2.9) 感覚減退 3 (1.5) 0 (0.0) 錯感覚 3 (1.5) 0 (0.0) 灼熱感 2 (1.0) 0 (0.0) 坐骨神経痛 1 (0.5) 0 (0.0) 単麻痺 1 (0.5) 0 (0.0) 浮動性めまい 1 (0.5) 0 (0.0) 複合性局所疼痛症候群 1 (0.5) 0 (0.0) 味覚異常 1 (0.5) 0 (0.0) 呼吸器, 胸郭および縦隔障害 9 (4.4) 2 (1.9) 咽喉頭疼痛 2 (1.0) 1 (1.0) 鼻出血 2 (1.0) 0 (0.0) 咳嗽 1 (0.5) 0 (0.0) 呼吸困難 1 (0.5) 0 (0.0) 後鼻漏 1 (0.5) 0 (0.0) 肺うっ血 1 (0.5) 0 (0.0) 鼻閉 1 (0.5) 0 (0.0) 鼻漏 1 (0.5) 0 (0.0) 喘息 1 (0.5) 0 (0.0) 上気道うっ血 0 (0.0) 1 (1.0) 臨床検査 7 (3.4) 2 (1.9) アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 3 (1.5) 0 (0.0) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 2 (1.0) 0 (0.0) リンパ節触知 2 (1.0) 0 (0.0) 尿中ケトン体陽性 2 (1.0) 0 (0.0) 血圧上昇 1 (0.5) 0 (0.0) 尿中ブドウ糖陽性 1 (0.5) 0 (0.0) 尿中蛋白陽性 1 (0.5) 0 (0.0) 血中トリグリセリド増加 0 (0.0) 1 (1.0) 体温上昇 0 (0.0) 1 (1.0) 血管障害 6 (2.9) 1 (1.0) 高血圧 3 (1.5) 1 (1.0) 血腫 2 (1.0) 0 (0.0) 低血圧 1 (0.5) 0 (0.0) 胃腸障害 5 (2.5) 1 (1.0) 悪心 2 (1.0) 1 (1.0) 胃不快感 1 (0.5) 0 (0.0) 歯痛 1 (0.5) 0 (0.0) 十二指腸炎 1 (0.5) 0 (0.0) 食道炎 1 (0.5) 0 (0.0) 腹痛 0 (0.0) 1 (1.0) 嘔吐 0 (0.0) 1 (1.0) 0.338

91 Page 88 器官別大分類基本語 c) 表 器官別大分類および基本語別の TEAE a) ITT b) (5) AA mg (N = 204) n (%) プラセボ (N = 104) n (%) p 値 d) 精神障害 5 (2.5) 0 (0.0) うつ病 1 (0.5) 0 (0.0) パニック発作 1 (0.5) 0 (0.0) 激越 1 (0.5) 0 (0.0) 失見当識 1 (0.5) 0 (0.0) 不眠症 1 (0.5) 0 (0.0) 落ち着きのなさ 1 (0.5) 0 (0.0) 生殖系および乳房障害 2 (1.0) 0 (0.0) 乳房圧痛 1 (0.5) 0 (0.0) 乳房肥大 1 (0.5) 0 (0.0) 外科および内科処置 1 (0.5) 0 (0.0) 外科的脊椎固定 1 (0.5) 0 (0.0) 眼障害 1 (0.5) 2 (1.9) 眼瞼浮腫 1 (0.5) 0 (0.0) 結膜炎 0 (0.0) 2 (1.9) 心臓障害 1 (0.5) 0 (0.0) 心筋梗塞 1 (0.5) 0 (0.0) 腎および尿路障害 1 (0.5) 0 (0.0) 蛋白尿 1 (0.5) 0 (0.0) 代謝および栄養障害 1 (0.5) 2 (1.9) インスリン非依存性糖尿病 1 (0.5) 0 (0.0) 高コレステロール血症 0 (0.0) 2 (1.9) 肝胆道系障害 0 (0.0) 1 (1.0) 急性胆嚢炎 0 (0.0) 1 (1.0) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-857 試験 ( )] の Table AA4500: Collagenase clostridium histolyticum a) AA mg の初回投与日以降に発現した有害事象 b) 二重盲検期に試験薬が 1 回以上投与され 無作為化したすべての被験者 c) 器官別大分類 (SOC) および基本語 (PT) は MedDRA/J (Version 8.0) を用いて読み替えた 同一の 被験者で同一の SOC あるいは PT の有害事象が複数発現した場合は 1 例として集計した d) Fisher の直接確率法 [3] 因果関係の否定できない TEAE( 二重盲検期 ) 二重盲検期に発現した因果関係の否定できない TEAE を 器官別大分類および基本語別に表 に示した 二重盲検期には AA4500 群では 204 例中 197 例 (96.6%) プラセボ群では 104 例中 22 例 (21.2%) に因果関係の否定できない TEAE が発現した プラセボ群に比べて AA4500 群に多く発現した (p 0.018) 因果関係の否定できない TEAE は 末梢性浮腫 (148 例 72.5%) 挫傷(104 例 51.0% *2 ) 注射部位出血(76 例 37.3%) 注射部位疼痛(66 例 32.4%) 四肢痛(63 例 30.9%) 圧痛(54 例 26.5%) 斑状出血 (51 例 25.0%) 注射部位腫脹(43 例 21.1%) そう痒症(22 例 10.8%) 皮膚裂傷 (22 例 10.8%) リンパ節痛(21 例 10.3%) リンパ節症(20 例 9.8%) 紅斑 (13 例 6.4%) 水疱(11 例 5.4%) 注射部位そう痒感(11 例 5.4%) および腋窩痛 (10 例 4.9%) であった

92 Page 89 *2 PT 挫傷 :SOC 傷害 中毒および処置合併症 および PT 挫傷 :SOC 筋骨格系および結合組織障害 の合計 表 器官別大分類および基本語別因果関係の否定できない TEAE a) ITT b) 器官別大分類 c) 基本語 1 件以上の因果関係の否定できない TEAE が発現した被験者数 (%) AA mg (N = 204) n (%) プラセボ (N = 104) n (%) 197 (96.6) 22 (21.2) p 値 d) 全身障害および投与局所様態 194 (95.1) 14 (13.5) 末梢性浮腫 148 (72.5) 4 (3.8) <.001 注射部位出血 76 (37.3) 4 (3.8) <.001 注射部位疼痛 66 (32.4) 5 (4.8) <.001 圧痛 54 (26.5) 0 (0.0) <.001 注射部位腫脹 43 (21.1) 4 (3.8) <.001 注射部位そう痒感 11 (5.4) 0 (0.0) 腋窩痛 10 (4.9) 0 (0.0) 炎症 8 (3.9) 0 (0.0) 腫脹 5 (2.5) 0 (0.0) 注射部位小水疱 4 (2.0) 1 (1.0) 注射部位炎症 3 (1.5) 0 (0.0) 注射部位紅斑 3 (1.5) 0 (0.0) 注射部位熱感 3 (1.5) 0 (0.0) 注射部位浮腫 2 (1.0) 1 (1.0) 疲労 2 (1.0) 0 (0.0) 不快感 2 (1.0) 0 (0.0) インフルエンザ様疾患 1 (0.5) 0 (0.0) 悪寒 1 (0.5) 1 (1.0) 局所腫脹 1 (0.5) 0 (0.0) 倦怠感 1 (0.5) 0 (0.0) 注射部位反応 1 (0.5) 0 (0.0) 注射部位変色 1 (0.5) 0 (0.0) 浮腫 1 (0.5) 0 (0.0) 予想外の治療反応 1 (0.5) 0 (0.0) 疼痛 1 (0.5) 0 (0.0) 傷害, 中毒および処置合併症 117 (57.4) 2 (1.9) 挫傷 103 (50.5) 2 (1.9) <.001 皮膚裂傷 22 (10.8) 0 (0.0) <.001 腱断裂 2 (1.0) 0 (0.0) 開放創 1 (0.5) 0 (0.0) 四肢損傷 1 (0.5) 0 (0.0) 創し開 1 (0.5) 0 (0.0) 1.000

93 Page 90 表 器官別大分類および基本語別因果関係の否定できない TEAE a) ITT b) (2) 器官別大分類 c) 基本語 AA mg (N = 204) n (%) プラセボ (N = 104) n (%) p 値 d) 皮膚および皮下組織障害 87 (42.6) 2 (1.9) 斑状出血 51 (25.0) 1 (1.0) <.001 そう痒症 22 (10.8) 1 (1.0) <.001 紅斑 13 (6.4) 0 (0.0) 水疱 11 (5.4) 0 (0.0) 血性水疱 7 (3.4) 0 (0.0) 発疹 3 (1.5) 0 (0.0) 多汗症 2 (1.0) 0 (0.0) 皮膚変色 2 (1.0) 0 (0.0) 痂皮 2 (1.0) 0 (0.0) 顔面腫脹 1 (0.5) 0 (0.0) 紅斑性皮疹 1 (0.5) 0 (0.0) 湿疹 1 (0.5) 0 (0.0) 斑状皮疹 1 (0.5) 0 (0.0) 皮膚緊張 1 (0.5) 0 (0.0) 皮膚障害 1 (0.5) 0 (0.0) 皮膚病変 1 (0.5) 0 (0.0) 皮膚疼痛 1 (0.5) 0 (0.0) 筋骨格系および結合組織障害 73 (35.8) 4 (3.8) 四肢痛 63 (30.9) 3 (2.9) <.001 関節痛 7 (3.4) 0 (0.0) 関節腫脹 6 (2.9) 0 (0.0) 筋痛 3 (1.5) 0 (0.0) 関節硬直 2 (1.0) 0 (0.0) 胸壁痛 2 (1.0) 0 (0.0) デュプイトラン拘縮 1 (0.5) 0 (0.0) 関節摩擦音 1 (0.5) 0 (0.0) 筋骨格硬直 1 (0.5) 0 (0.0) 筋骨格不快感 1 (0.5) 0 (0.0) 肩部痛 1 (0.5) 0 (0.0) 挫傷 1 (0.5) 0 (0.0) 四肢不快感 1 (0.5) 0 (0.0) 腋窩腫瘤 1 (0.5) 0 (0.0) 四肢の結節 0 (0.0) 1 (1.0) 血液およびリンパ系障害 40 (19.6) 0 (0.0) リンパ節痛 21 (10.3) 0 (0.0) <.001 リンパ節症 20 (9.8) 0 (0.0) <.001 血小板減少症 1 (0.5) 0 (0.0) 1.000

94 Page 91 表 器官別大分類および基本語別因果関係の否定できない TEAE a) ITT b) (3) 器官別大分類 c) 基本語 AA mg (N = 204) n (%) プラセボ (N = 104) n (%) p 値 d) 神経系障害 16 (7.8) 1 (1.0) 頭痛 5 (2.5) 1 (1.0) 感覚減退 3 (1.5) 0 (0.0) 錯感覚 3 (1.5) 0 (0.0) 灼熱感 2 (1.0) 0 (0.0) 単麻痺 1 (0.5) 0 (0.0) 浮動性めまい 1 (0.5) 0 (0.0) 複合性局所疼痛症候群 1 (0.5) 0 (0.0) 味覚異常 1 (0.5) 0 (0.0) 血管障害 4 (2.0) 0 (0.0) 血腫 2 (1.0) 0 (0.0) 高血圧 1 (0.5) 0 (0.0) 低血圧 1 (0.5) 0 (0.0) 感染症および寄生虫症 3 (1.5) 1 (1.0) 感染性結膜炎 1 (0.5) 0 (0.0) 気管支炎 1 (0.5) 0 (0.0) 注射部位蜂巣炎 1 (0.5) 0 (0.0) 歯感染 0 (0.0) 1 (1.0) 精神障害 3 (1.5) 0 (0.0) 激越 1 (0.5) 0 (0.0) 失見当識 1 (0.5) 0 (0.0) 不眠症 1 (0.5) 0 (0.0) 落ち着きのなさ 1 (0.5) 0 (0.0) 臨床検査 3 (1.5) 0 (0.0) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 2 (1.0) 0 (0.0) アラニン アミノトランスフェラーゼ増加 2 (1.0) 0 (0.0) リンパ節触知 2 (1.0) 0 (0.0) 胃腸障害 2 (1.0) 0 (0.0) 悪心 2 (1.0) 0 (0.0) 呼吸器 胸郭および縦隔障害 2 (1.0) 0 (0.0) 呼吸困難 1 (0.5) 0 (0.0) 鼻出血 1 (0.5) 0 (0.0) 生殖系および乳房障害 2 (1.0) 0 (0.0) 乳房圧痛 1 (0.5) 0 (0.0) 乳房肥大 1 (0.5) 0 (0.0) 眼障害 1 (0.5) 0 (0.0) 眼瞼浮腫 1 (0.5) 0 (0.0) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-857 試験 ( )] の Table AA4500: Collagenase clostridium histolyticum a) TEAE のうち 試験薬との因果関係判定が 関連あるかもしれない (possible) 多分関連あり (probable) データなし (missing) のいずれかに該当する事象 b) 試験薬が 1 回以上投与され 無作為化したすべての被験者 c) 器官別大分類 (SOC) および基本語 (PT) は MedDRA/J (Version 8.0) を用いて読み替えた 同一の 被験者で同一の SOC あるいは PT の有害事象が複数発現した場合は 1 例として集計した d) Fisher の直接確率法

95 Page 死亡 本試験では二重盲検期での死亡例はなかった 重篤な有害事象本試験の二重盲検期に 重篤な有害事象は AA4500 群では 7 例 7 件 プラセボ群では 1 例 1 件に認められた そのうち 試験薬との因果関係が否定されなかった事象は AA4500 群の 3 例 3 件 ( 被験者番号 および : 腱断裂各 1 件 被験者番号 : 複合性局所疼痛症候群 1 件 ) であった ( 表 3.4-5) 被験者番号 AA mg 表 重篤な有害事象発現例の一覧表 ITT a) 人種 有害事象名 [ 基本語 (PT)] b) 年齢 / 性別 医師記載名 白人 51/ 男性 白人 61/ 男性 白人 66/ 女性 白人 76/ 男性 白人 75/ 男性 白人 61/ 男性 白人 73/ 女性 プラセボ 外科的脊椎固定 / 第 5/ 第 4 腰椎脊椎固定術 腱断裂 / 左手小指腱断裂 複合性局所疼痛症候群 / 複合性局所疼痛症候群 腱断裂 / 左手小指浅指屈筋腱および深指屈筋腱断裂 心筋梗塞 / 心筋梗塞 パニック発作 / パニック発作 靱帯障害 / 右手小指伸筋障害 発現日 / c) 消失日 41/ 41 8/ d) 継続中 13/ d) 継続中 61/ d) 継続中 98/ 110 1/ 2 77/ d) 継続中 重症度 / 因果関係 処置 重篤度区分 中等度 / 関連なし その他 中等度 / その他多分関連あり 中等度 / 薬剤投与 / 多分関連あ投与中止り 重度 / その他多分関連あり 重度 / 関連なし 中等度 / 関連なし 中等度 / 関連なし なし その他 なし 入院 入院期間延長 永続的または顕著な障害 / 機能不全 永続的または顕著な障害 / 機能不全 永続的または顕著な障害 / 機能不全 入院 入院期間延長 入院 入院期間延長 その他医学的に重要 白人急性胆嚢炎 / 76/ 重度 / その他入院 入院期間延長 65/ 男性急性胆嚢炎 77 関連なし引用 : 総括報告書 [AUX-CC-857 試験 ( )] の Table 29 Table , Listing AA4500: Collagenase clostridium histolyticum a) 二重盲検期に試験薬が 1 回以上投与され 無作為化したすべての被験者 b) 基本語 (PT) は MedDRA/J (Version 8.0) を用いて読み替えた c) 初回投与日からの日数 発現日は投与開始日を 0 日目として起算 d) 試験終了時 二重盲検期に重篤な有害事象を発現した 8 例の詳細を以下に示した AA4500: 被験者番号 : 外科的脊椎固定被験者 は 51 歳白人男性であり 脊椎固定手術を行った : 合併症は高コレステロール血症 歯痛 消化器痛 痛風であり 湿疹および緊張型頭痛の既往歴があった 2007

96 Page 93 年 10 月 2 日および 2007 年 10 月 31 日に被験者は AA4500 の初回投与および 2 回目投与を左手示指の MP 関節の拘縮索に受けた AA4500 の 2 回目投与 30 日後に 拘縮は 0 に減少し AA4500 の追加投与は必要ではなくなった 初回投与後 被験者に 挫傷と腫脹が発現したが 両事象とも無処置で回復した 初回投与 41 日後 (2007 年 11 月 12 日 ) 被験者は第 4/ 第 5 腰椎の脊椎固定術のため入院した 以前の背部手術で瘢痕組織が形成されたため 固定術が必要であった 治験担当医師は 本事象を医学的に重要で 中等度 試験薬と関連なしと判定した 被験者番号 : 腱断裂被験者 は 61 歳白人男性であり 腱断裂 腫脹 挫傷と骨格筋硬直を認めた 合併症はデュピュイトラン拘縮 うつ病 高血圧 不眠症と感冒であった 2007 年 10 月 8 日に 被験者は AA4500 を第 5 指の橈側の拘縮索へ 1 回投与を受けた 初回投与 1 日後 ( 次の日 ) に指の伸展処置を受けた際 挫傷が発現したが 他のいかなる異常も認められなかった 被験者は初回投与 8 日後 (2007 年 10 月 16 日 ) 仕事中に 非常に重いパレット ローダーを引いていて 投与部位がはじける感じがしたと報告した また 患指の挫傷 腫脹 屈曲能低下も発現した 初回投与 10 日後 (2007 年 10 月 18 日 ) の左手小指の磁気共鳴造影 (MRI) により 深指屈筋腱の全層断裂と第 5 指の浅指屈筋腱の重度の部分断裂 ( おそらく A2 滑車の裂傷 ) と考えられた 治験担当医師は 本事象が機能障害をもたらし 中等度で 試験薬と多分関連ありと判定した 初回投与 49 日後 (2007 年 11 月 26 日 ) 浅指屈筋 (FDS) 腱の手掌から左手小指までの腱剥離術 手掌深指屈筋 (FDP) 腱の遺残組織切除 ( 術 ) および左手小指の虫様筋の解離をおこなった 外科手術において 深指屈筋 (FDP) 腱の完全断裂が確認された FDS 腱は損傷がなかった FDS 腱の腱剥離術後 およそ 90 の屈曲が可能となった そして 他動伸展により 5 まで屈曲が得られた 初回投与 140 日後 (2008 年 2 月 25 日 ) の検査では 左手小指の MP 関節 (0-85 ) と PIP 関節 (40-50 ) の自動屈曲制限が認められた 被験者番号 : 複合性局所疼痛症候群被験者 は 67 歳白人女性であり 複合性局所疼痛症候群 腫脹 四肢痛 圧痛と挫傷を認めた 合併症はデュピュイトラン拘縮 間質性膀胱炎 不安 骨粗鬆症があり 2002 年に両側の橈骨遠位部骨折に続く複合性局所疼痛症候群の既往歴があった 2007 年 12 月 5 日 被験者は左手第 5 指 PIP 関節の拘縮索に AA4500 の投与を受けた 初回投与 1 日後 ( その翌日 ) 指の伸展処置の結果 拘縮索の断裂があり 伸展の増加はあったが 成功とされるエンドポイントには達しなかった 初回投与 13 日後 (2007 年 12 月 18 日 ) 被験者は PIP 関節背面の持続性腫脹 疼痛増強 圧痛増強を報告した 初回投与 14 日後 (2007 年 12 月 19 日 ) 治験担当医師は 当該所見が複合性局所疼痛症候群の発現を強く示唆することを報告した 治療は メチルプレドニゾロンドーズパックの急速な漸減療法 アミトリプチリンおよび適切な手の療法であった 治験担当医師は複合性局所疼痛症候群を日常生活に支障をきたす程の中等度 試験薬と多分関連ありと判定した 被験者番号 : 腱断裂

97 Page 94 被験者 は 76 歳の白人男性であり 腱断裂を認めた 合併症は 高血圧症およびデュピュイトラン拘縮であった 左手小指 MP 関節の拘縮索に AA4500 の投与を 2 回受けた また 左手小指 PIP 関節の拘縮索に最終投与を受けた 2008 年 1 月 29 日 被験者の小指 MP 関節および PIP 関節の拘縮の伸展処置を行った この時に 拘縮索が断裂したと考えられた 初回投与 4 日後に 被験者は 指を屈曲することができないことに気付いた 治験担当医師は 初回投与 6 日後 (2008 年 2 月 4 日 ) に 被験者が左手小指に浅指屈筋腱 ( 以下 FDS) または深指屈筋腱 ( 以下 FDP) の自発屈曲ができないことを認めた 診査 / 矯正手術は 初回投与 7 日後 (2008 年 2 月 5 日 ) に行われ A2 滑車を切り開いたところ FDS と FDP の切断箇所がみつかった 4 mm のシリコン製ハンター人工腱を留置し 後に根治手術が予定された デュピュイトラン拘縮索は断裂された 治験担当医師は本事象を日常生活に支障をきたす程の重度であり 試験薬と多分関連ありと判定した 被験者番号 : 心筋梗塞被験者 は 75 歳白人男性であり 心筋梗塞を認めた 合併症は高コレステロール うつ病と背部痛であった 被験者は 2007 年 11 月 8 日および 2008 年 1 月 7 日に AA4500 の初回投与および 2 回目投与を左手環指の MP 関節の拘縮索に受けた 初回投与 98 日後 (2008 年 2 月 14 日 ) 被験者は心筋梗塞で入院した この事象は初回投与 110 日後 (2008 年 2 月 26 日 ) に消失した 被験者は 初回投与 117 日後 (2008 年 3 月 4 日 ) に冠動脈バイパス手術を受けた 治験担当医師は本事象を重度であり 試験薬と関係なしと判定した 被験者番号 : パニック発作被験者 は 61 歳白人男性であり パニック発作を認めた 合併症は不安 うつ病 前立腺肥大 (BPH) コレステロール増加があり 腎結石 右膝前十字靭帯損傷 精管切除の既往歴ならびに喫煙歴があった 被験者は 2007 年 11 月 6 日 AA4500 の初回投与を左手環指の MP 関節の拘縮索に受けた 初回投与 1 日後 ( 翌日 ) 投与後の来院のため運転中に めまいおよび軽い咳とそれに続く頭部ふらつき感が発現したが それらの事象は自然消失した 治験の来院の際 被験者は血圧上昇 (178/116) に対する不安や 失神を訴えた その後 被験者は常用薬ブスピロン 20 mg およびタムスロシン塩酸塩 20 mg を通常の倍量を服用したことを報告した また 被験者は胸部の重み / 絞扼感も報告したため 緊急対応チームに電話連絡し 病院の救急室に収容された 被験者は鼻カニューレによって酸素投与が行われ 生理食塩水の点滴静注を開始して バイタルサインは 15 分おきに測定した 同日午後 2 時までに被験者の血圧は低下し 意識もはっきりして空腹を感じるようになった 安全上の理由で 被験者は一晩入院した 心電図所見は正常であり 心エコー図は異常が認められなかった 臨床検査結果は 高コレステロール血症を示した 被験者は 不安のためにアルプラゾラムに加えて 不安に対する追加の塩酸ブスピロン メトプロロール酒石酸塩 シンバスタチン エソメプラゾールマグネシウム水和物 ソルピデム酒石酸塩を投与された 被験者は安定した状態で初回投与 2 日後 ( 翌日 ) に退院した 退院時の診断は 脱水症 不安と BPH であった 治験担当医師は本事象を中等度であり 試験薬と関連なしと判定した 治験担当医師はすべての医学的問題が治療中であり 安定していることを主治医が保証しなければ本試験を続けることをできないと告げた また 試

98 Page 95 験を続けるためには投与日および伸展処置日の施設への送迎を別の人にしてもらわなければならないことも知らせた 被験者番号 : 靱帯障害被験者 は 73 歳の白人女性であり 靱帯障害を認めた 合併症は高血圧 骨減少症 詳細不明の甲状腺疾患 高コレステロールおよび胃炎であった 被験者は 2007 年 12 月 12 日 2008 年 1 月 7 日 2008 年 2 月 7 日に右手小指の MP 関節の拘縮索に AA4500 の投与を受けた 初回投与 77 日後 (2008 年 2 月 27 日 ) に右手小指の伸筋の障害が明らかとなった 検査の結果 腱の未整復と共に矢状索断裂が認められた 右手小指 MP 関節の伸展 ( 伸展不足角度が 75 から AA4500 投与後 40 まで減少 ) が回復した後に明らかとなった本事象を治験担当医師は慢性変形であると判定した 治験担当医師は 本事象が中等度であり 試験薬と関連なしと判定した 本事象は試験終了時にまだ継続中であった プラセボ : 被験者番号 : 急性胆嚢炎被験者 は 65 歳の白人男性であり 急性胆嚢炎を認めた 合併症はデュピュイトラン拘縮であった 被験者は 2007 年 10 月 30 日 2007 年 11 月 27 日および 2008 年 1 月 8 日 右手小指の MP 関節の拘縮索にプラセボの初回投与 2 回目および 3 回目の投与を受けた 初回投与 76 日後 (2008 年 1 月 14 日 ) 被験者は急性胆嚢炎で入院した 胆嚢摘出 ( 術 ) が初回投与 77 日後 (2008 年 1 月 15 日 ) に行われ 被験者は初回投与 78 日後 (2008 年 1 月 16 日 ) に退院した 治験担当医師は本事象が重度であり 試験薬と関連なしと判定した 他の重要な有害事象中止に至った有害事象は AA4500 群の 3 例に認められた 被験者 歳男性 AA4500 初回投与後 重度の注射部位疼痛のために試験薬の投与を中止した 被験者はジヒドロコデインリン酸塩を処方された 治験担当医師より本事象は試験薬と多分関連ありと判定された 被験者 歳男性 AA4500 初回投与 28 日後に軽いめまいがあった 治験担当医師によると試験薬と多分関連ありと判定されたが 無処置で 同日に回復した 被験者 歳女性 AA4500 初回投与 13 日後に複合性局所疼痛症候群が発現した メチルプレドニゾロンドーズパックの急速な漸減療法 アミトリプチリンおよび適切な手の療法を受けた 治験担当医師により本事象は試験薬と多分関連ありと判定された 臨床検査 ベースライン時からの推移血液学的および生化学的検査項目の臨床検査値 ( 平均値 ) のベースライン時から投与 日後の変動はわずかであり AA4500 群およびプラセボ群共に臨床的に意味があると考えられる変動はなかった

99 Page 治験依頼者が定義した基準に該当する臨床的に重要な臨床検査値異常 本試験では 重要な臨床検査値異常として 治験依頼者が以下の基準を定義した 血液学的検査 ヘマトクリット ( 0.6 または 0.3) < 臨床的に重要な臨床検査値異常 > ヘモグロビン ( 女性 : 190 g/l または 100 g/l 男性 : 200 g/l または 110 g/l) 血小板数 ( 650 GI/L または 100 GI/L) 生化学的検査 BUN ( 12 mmol/l) クレアチニン ( 300 µmol/l) ALT( 正常範囲上限の 3 倍 ) AST( 正常範囲上限の 3 倍 ) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-857 試験 ( )] の Table より改変 治験依頼者が定義した臨床的に重要な臨床検査値異常は AA4500 群では 6 例に 6 件認められ プラセボ群では 3 例に 3 件認められた AA4500 群で認められた臨床的に重要な臨床検査値異常は 血小板数減少が 2 例 BUN 高値が 2 例 ヘモグロビン低値が 1 例 AST 高値が 1 例であった これらの臨床的に重要な臨床検査値異常のうち 有害事象として報告されたのは AA4500 群 2 例 ( 被験者番号 : 血小板数減少 1 例 被験者番号 : 投与後血清 AST 上昇 1 例 ) であった バイタルサインベースラインからの変化量 ( 投与日 ): 収縮期 拡張期血圧 脈拍数および呼吸数の平均値の AA4500 投与後 60 分間における経時的推移 ( パターン ) は 3 回の投与後で概ね一致した 収縮期血圧と脈拍数は 2 および 3 回目投与後で 1 回目投与後よりも高い傾向であった ベースラインからの変化量 ( 投与日以外 ): 二重盲検期では ベースラインから初回投与 日後のバイタルサインの平均変化量は小さく AA4500 群およびプラセボ群共に臨床的に意味があると考えられる変動はなかった 握力各評価時期でのベースラインからの握力の変動は小さく AA4500 群およびプラセボ群共に臨床的に意味があると考えられる変動はなかった 有害な傾向は いずれの群でも認められなかった 免疫原性抗 AUX-I 抗体および抗 AUX-II 抗体に陽性を示した被験者は AA4500 の初回投与 30 日後は 80% 以上 AA4500 の最終投与後はほぼ全被験者であった 抗 AUX-I 抗体価および抗 AUX-II 抗体価の対数平均値は 最終投与時には初回投与時の 2 倍以上に増加した ( 図 3.4-1)

100 2.7.6 個々の試験のまとめ Page 97 多くの被験者が抗 AUX-I 抗体および抗 AUX-II 抗体に陽性を示したが AA4500 に対する全 身性の免疫反応の関与が疑われる有害事象は認められなかった 図 抗 AUX 抗体の陽性率および抗体価の対数平均値 AA4500 投与例 AUX-CC-857 試験 上図 AUX-I 下図 AUX-II 引用 総括報告書 AUX-CC-857 試験 ( ) の Figure 10 Figure 11 Table および Table AA4500: Collagenase clostridium histolyticum 3.5 結論 本プラセボ対照試験では AA4500 を主要関節の拘縮索へ投与すると AA4500 を最大 3 回 投与した被験者の 64%で伸展不足角度が 5 以下に減少した これらの被験者の多くは 初回投 与もしくは 2 回目投与後に伸展不足角度が 5 以下に減少していた AA4500 投与は主要 MP 関

101 Page 98 節および主要 PIP 関節共に効果があった AA4500 は最大屈曲角度にも悪影響を与えず ベースライン時の最大屈曲角度は AA4500 投与後も維持されていた AA4500 の忍容性は良好であった 本試験で AA4500 が投与された被験者では最もよくみられた TEAE(20% 以上 ) は 末梢性浮腫 挫傷 注射部位出血 注射部位疼痛 四肢痛 圧痛 注射部位腫脹と斑状出血であり いずれの事象もプラセボ群に比べ高い頻度で認められた (p < 0.001) これらの TEAE は 投与や指の伸展処置との関連がある事象が多く 局所的な事象が多かった しかし これら事象の多くが次回投与までに無治療で消失していた

102 AUX-CC-859 試験

103 Page AUX-CC-859 試験 4.1 試験方法 試験方法の概要を表 に示し 試験スケジュールを表 および表 に示した 項目 試験の標題 表 AUX-CC-859 試験 / 試験方法の概要 内容 デュピュイトラン拘縮患者を対象とした AA4500 の有効性および安全性の第 3 相 無作為化 プラセボ対照 二重盲検比較試験およびそれに引き続く非盲検継続試験 (AUX-CC-859 試験 ) 目的主要目的 : デュピュイトラン拘縮患者に AA4500 を最大 3 回投与した際の主要関節の伸展不足角度の減少を指標として プラセボに対する AA4500 の有効性および安全性を評価する 主要関節は 中手指節関節 ( 以下 MP 関節 ) または近位指節間関節 ( 以下 PIP 関節 ) のいずれかの関節とする 副次目的 : デュピュイトラン拘縮患者に AA4500 を最大 3 回投与した際の全関節 (MP 関節および PIP 関節 ) の伸展不足角度の減少を指標として プラセボに対する AA4500 の有効性および安全性を評価する 三次目的 : 本試験 12 ヵ月間における治療が成功した関節の再発を評価する 開発フェーズ 試験デザイン 試験方法 組み入れ基準 第 3 相 二重盲検期 ( 多施設共同 無作為化 二重盲検 プラセボ対照 ) とそれに引き続く非盲検継続期の 2 期からなる試験 本試験は 以下の 2 期からなる 12 ヵ月の試験とした 二重盲検期(Day 0 から Day 90): 無作為化 二重盲検 プラセボ対照 90 日間 非盲検期(Day 90 から Month 12): 非盲検での継続 9 ヵ月投与に先立ち 適格例は主要関節の種類 (MP 関節 PIP 関節 ) および拘縮程度 (MP 関節 ; 50 以上または 50 未満 PIP 関節 ;40 以上または 40 未満 ) で層化され AA mg またはプラセボに 2:1 の比率で無作為化された 二重盲検期には Day 0 Day 30 および Day 60 に最大 3 回の投与を可能とした 二重盲検期終了時 ( 初回投与 90 日後 ) には 全例が 9 ヵ月の非盲検期に移行した 二重盲検期に伸展不足角度が 5 以下に減少せず追加投与が必要な患者 ( 主要関節の拘縮索にプラセボが投与された症例 主要関節以外の拘縮索への投与が 3 回未満の症例 ) または他の未治療の拘縮索を有する患者は 二重盲検期と非盲検期に AA4500 を 1 関節当たり最大 3 回として 非盲検期に AA4500 を 5 回まで投与可能とした 各投与の間隔は 30 日間隔とした いずれの期でも 各投与の 日後に有効性および安全性を評価した 二重盲検期および非盲検期の試験スケジュールの詳細は それぞれ表 および表 に示した デュピュイトラン拘縮患者選択基準以下の基準を全て満たした患者 (1) 18 歳以上 (2) AA4500 の投与経験がない触知可能な拘縮索に起因した屈曲を母指以外の 1 指以上に有し デュピュイトラン拘縮と診断された患者 屈曲は MP 関節では 20 以上 100 以下 PIP 関節では 20 以上 80 以下とする (3) テーブルトップテスト陽性 ( 患指および手掌をテーブルの上に同時につけることができない ) の患者 (4) 病歴 身体検査および臨床検査結果に基づき 良好な健康状態にあると判断される患者 (5) IRB/IEC に承認された同意説明文書を用いて 自由意志による文書同意が得られた患者

104 Page 100 項目 内容 (6) 閉経後女性 (1 年以上月経なし ) 妊娠の可能性がある女性の場合は 許容された避妊法または避妊手術による避妊をしている女性 妊娠テストは試験開始前に実施する 除外基準以下のいずれかの基準に該当する患者は除外する (1) 授乳中または妊娠中 治療期間中に妊娠を希望している患者 (2) 手に影響を及ぼす慢性疾患 ( 筋性疾患 神経疾患 神経筋疾患 ) を有する患者 (3) 初回投与前 30 日以内に 他の試験薬が投与された患者 (4) 初回投与前 90 日以内に 主要関節に対して 外科的手術 ( 腱膜切開術または腱膜切除術 ) 針による腱膜切開 筋膜切開 ベラパミル インターフェロン注射等のデュピュイトラン拘縮治療を受けた患者 (5) コラゲナーゼまたは AA4500 の他の添加物にアレルギーがある患者 (6) 初回投与前 14 日以内に ドキシサイクリンまたはドキシサイクリン誘導体が投与された患者 (7) 初回投与前 30 日以内に コラゲナーゼ薬を投与された患者 (8) 150 mg/ 日以下のアスピリンを除く抗凝固薬を 投与中の患者または試験薬の初回投与前 7 日以内に投与された患者 (9) 最近 脳卒中 出血 手に影響する疾患 または治験担当医師が治験に不適と考える疾患を罹患した患者被験者数計画被験者数 :60 例 (AA mg 群 :40 例 プラセボ群 :20 例 ) なお 主要関節が MP 関節の被験者を 30 例 PIP 関節の被験者を 30 例集積するよう計画した 投与被験者数 :66 例 (AA mg 群 :45 例 プラセボ群 :21 例 ) ( 主要 MP 関節 :31 例 主要 PIP 関節 :35 例 ) 使用薬剤 試験薬治療 被験者数設定の根拠 過去の臨床試験の成績に基づき AA mg 投与により主要関節の伸展不足角度が最終投与 30 日後に 5 以下に減少する割合は MP 関節では 80% PIP 関節では 70% と推定し プラセボ投与により伸展不足角度が 5 以下に減少する被験者の割合は 10% と推定した したがって 下表に示す反応率の群間差を 有意水準を両側 5% 検出力を 80% として検出するのに必要な被験者数は 54 名となる 関節 反応率実薬 vs プラセボ 被験者数実薬 / プラセボ MP 80% vs 10% 16/8 PIP 70% vs 10% 20/10 MP: 中手指節 PIP: 近位指節間中止脱落例を 10% と見込んだ上で安全性に関する事項を十分に評価可能とするため 被験者数は投与例数として 60 例 ( 最大 6 例 / 施設 ) と設定した 被験者は 関節種類別 / ベースライン時の重症度を層化因子とした音声自動応答システム (IVRS) により AA mg 群またはプラセボ群に 2:1 の比で無作為化された 伸展不足角度が 5 以下に減少する割合は AA4500 群で高く プラセボ群では低いと想定したことから 均等割付は必要ないと考えた また プラセボ群への等比割付は被験者登録を厳しく制限するものと考えた 試験薬剤 AA4500 :1 バイアル中に collagenase clostridium histolyticum(aux-i および AUX-II の混合 1:1) を 0.9 mg 含有し 賦形剤として精製白糖および安定化剤としてトロメタモールを含む凍結乾燥製剤プラセボ :1 バイアル中に精製白糖およびトロメタモールを含む凍結乾燥製剤付属溶解液 0.03% 塩化カルシウム水和物 0.9% 塩化ナトリウムを含有する水溶液を 1 バイアルに充填したものである 投与量および投与用法

105 Page 101 項目 ( 投与量および投与方法 / 投与回数等 ) 内容二重盲検期には AA mg またはプラセボを MP 関節または PIP 関節のデュピュイトラン拘縮索に直接注射する 非盲検期には AA mg を MP 関節または PIP 関節のデュピュイトラン拘縮索に直接注射する いずれの期も 試験薬を付属の溶解液で溶解し 1 回当たりの投与液量は MP 関節では 0.25 ml PIP 関節では 0.20 ml とする なお 穿刺および投与液の注入法の詳細は 1 項 参照 前治療および併用治療 評価項目および評価基準 ( 有効性 ) 投与回数二重盲検期には最大 3 回まで投与可能とする 主要関節には最大 3 回 2 次関節には最大 2 回 3 次関節には 1 回のみの投与を行うことができる 非盲検期には最大 5 回まで投与可能とする また 1 関節当たりは二重盲検期と非盲検期で合計最大 3 回まで投与可能とする 投与関節初回投与前に 治験担当医師は母指を除く手の全指の関節を評価し 投与する関節の優先順位を以下のように決定する なお 本試験前に AA4500 が投与された関節への投与は不可とする (1) 投与する手を選択 (2) 投与する手で 最初に投与する関節 ( 主要関節 ) その次に投与する関節(2 次関節 ) 3 つ目に投与する関節 (3 次関節 ) を選択する 主要関節には拘縮がある MP 関節または PIP 関節を選択する 同じ指の MP 関節と PIP 関節に拘縮がある場合 主要関節には MP 関節を選択すること 主要関節が治療に成功した後または触知可能な拘縮索が認められなくなった後に 2 次 3 次関節として MP 関節または PIP 関節を投与対象に選択する 投与した手の機能が完全に回復した後 他方の手を投与対象として選択する 指の伸展処置投与 24 時間後に行う指の伸展処置 : 投与の約 24 時間後 必要に応じて 治験担当医師は標準化された手順により拘縮索の伸展処置を行う 治験担当医師は 手首を屈曲するよう被験者に指導した後 拘縮索の破断を促すために投与した指を伸展させる その際 各被験者の痛みに対する忍容性に応じた力を加える 指の伸展処置は 3 回までとする 指の伸展処置後のケア : 伸展処置後 被験者に合わせて副木を調整し 4 ヵ月後まで就寝時には副木を装着するよう指導する 加えて 被験者には 自宅で行う指の曲げ伸ばし運動の方法を指導すると共に 通常の生活に戻るよう伝える 併用禁止薬剤 : 各投与 14 日前から 7 日後まで ドキシサイクリンおよびドキシサイクリン誘導体の使用を禁止する 各投与 7 日前から 7 日後まで 抗凝固薬 (150 mg/ 日以下のアスピリンを除く ) の使用を禁止する 有効性 : (1) 伸展不足角度の 5 以下への減少主要評価項目は 最終投与 30 日後に主要関節の伸展不足角度が 5 以下に減少することとした (2) 臨床的改善 (3) ベースラインからの伸展不足角度変化率 (4) ベースラインからの可動域変化量 (5) 伸展不足角度が 5 以下に減少するまでの期間 (6) 伸展不足角度が 5 以下に減少するまでの期間区分 (7) 再発 指関節の角度測定法 指関節の伸展不足角度については 可能な限り 0 の方向 ( 最大伸展または正常伸展 )

106 Page 102 項目 内容 に 他動的に伸展させて指角度計により測定した 屈曲角度も同様に 指を他動的に手のひら側に丸めた上で指角度計により測定した 本試験での関節の最大伸展および最大屈曲の角度表記は Neutral Zero Method を用いた ( 詳細は 2 項 参照 ) 本試験で用いた Neutral Zero Method は アメリカ整形外科学会の推奨する方法である この方法に基づき 指角度計を用いて測定する際には 手指を水平にまっすぐ正常に伸展させた解剖学的位置を 0 として 関節の可動方向に角度を加算した 評価項目および評価基準 ( 安全性 ) 定義 伸展不足角度の 5 以下への減少 : 伸展不足角度の 5 以下への減少は 投与 30 日後 (Day30) に指角度測定法 (neutral zero method) により測定した 各投与回の投与 30 日後のデータが欠測の場合 当該投与回の投与 30 日以降に測定されたデータで補完するものとし 当該投与回の投与 30 日後以降のデータがない場合には投与 30 日後の直近のデータで補完した 臨床的改善 : 投与後の関節の伸展不足角度がベースライン時から 50% 以上減少すること指の可動域 : 伸展不足角度と屈曲角度の差を度数 ( ) であらわしたもの伸展不足角度が 5 以下に減少するまでの期間 : ベースライン時 ( 初回投与日 ) から伸展不足角度が 5 以下に減少かつ投与 30 日後まで維持した最初の観察日までの日数伸展不足角度が 5 以下に減少するまでの期間区分 : 伸展不足角度が 5 以下に減少かつ投与 30 日後まで維持した最初の観察日の評価時期名再発 : 再発は 試験期間 12 ヵ月間に 投与 30 日後の指角度計測法で伸展不足角度が 5 以下に減少した関節のみで評価する 再発の定義は 関節の伸展不足角度が 20 以上であり かつ触知可能な拘縮索を認めたと医師が判断した場合とする 再発は有害事象として記録する (8) 医師による全般評価拘縮重症度 : 被験者の拘縮の重症度を医師が 4 段階 [1. 正常 ( 拘縮なし ) 2. 軽度 3. 中等度 4. 重度 ] で判定する 拘縮改善度 : 被験者の拘縮重症度の改善の程度を医師が 7 段階 (1. 著明に改善 2. 大きく改善 3. わずかに改善 4. 不変 5. わずかに悪化 6. 大きく悪化 7. 著明に悪化 ) で判定する (9) 被験者による全般評価拘縮重症度 : デュピュイトラン拘縮の重症度を被験者が 4 段階 (1. 正常 2. 軽度 3. 中等度 4. 重度 ) で回答する 拘縮改善率 : ベースライン時 ( 初回投与直前 ) と比較した改善率を被験者が 0~100% の範囲 (10% 単位 ) で回答する 被験者の満足度 : 治療に対する満足度を被験者が 5 段階 (1. 非常に満足 2. やや満足 3. 満足でも不満足でもない 4. やや不満 5. 非常に不満 ) で回答する 安全性 : (1) 有害事象有害事象 : 試験薬との因果関係を問わず 試験薬が投与された被験者に発現したあらゆる好ましくないあるいは意図しない徴候 ( 臨床検査値の異常を含む ) 症状 疾患を有害事象とした 臨床検査値の異常およびバイタルサインの変化については それによって試験が中止される場合 治療に医学的介入が必要な場合 治験担当医師が有害事象と判断する場合に限り有害事象とした 有害事象の程度の評価 有害事象の程度は 軽度 中等度 重度の 3 段階で評価した 有害事象の因果関係の評価 有害事象と試験薬との因果関係は 関連あるかもしれない (possible) 多分関連あり (probable) 関連なし (not related) の 3 段階で評価され 関連あるかもしれない (possible) 多分関連あり (probable) データなし (missing) と

107 Page 103 項目 内容 判定された場合に 因果関係が否定できない事象として取り扱った Treatment-emergent Adverse event( 以下 TEAE): 試験薬の初回投与日以降に発現した有害事象興味ある TEAE: 投与 30 日以内に発現した有害事象のうち メディカルモニターが投与または投与後の伸展処置との関連があると判定した有害事象 (2) バイタルサイン血圧 ( 収縮期 / 拡張期 ) 呼吸数 橈骨動脈脈拍 体温 (3) 臨床検査血液学的検査 : ヘマトクリット ヘモグロビン 赤血球数 赤血球像 白血球数 好中球 リンパ球 単球 好塩基球 好酸球 血小板数生化学的検査 : 血中尿素窒素 (BUN) クレアチニン 総ビリルビン アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) アルカリホスファターゼ (ALP) ナトリウム カリウム カルシウム リン 尿酸 総コレステロール 総タンパク 糖 トリグリセリド アルブミン尿検査 : 比重 ケトン体 ph タンパク 潜血 糖 (4) 握力 (5) 免疫原性バリデートされた酵素結合免疫吸着測定法 (ELISA 法 ) を用いて血清中の抗 AUX-I 抗体および抗 AUX-II 抗体を測定した 解析方法有効性 : (1) 解析対象集団 二重盲検期: 全ての有効性の解析対象は intent-to-treat ( 以下 ITT) とした すなわち 試験薬が 1 回以上投与された全ての被験者を解析対象とした 非盲検期: 二重盲検期または非盲検期のいずれかで AA mg が 1 回以上投与された被験者 (AA4500 集団 ) を解析対象とした (2) 解析方法全ての有効性解析の同時仮説検定は 試験当たりの有意水準を 5% とした階層的な閉手順に従って実施した この検定手順では 第一階層の仮説検定で有意水準 5% として仮説が棄却できなかった場合 第二階層以降の全ての仮説検定は行わなかった 全ての有効性解析は主要関節のみを対象としたため この閉検定手順も主要関節のみに適用した 主要関節の仮説検定の階層 -ITT 順位 / 評価項目 投与回 関節種類 1 / 伸展不足角度の 5 以下への減少 最終 主要関節 2 / 臨床的改善 最終 主要関節 3 / 伸展不足角度のベースラインからの変化率 最終 主要関節 4 / 伸展不足角度が 5 以下に減少するまでの期間 最終 主要関節 5 / 可動域のベースラインからの変化量 最終 主要関節 6 / 伸展不足角度の 5 以下への減少 最終 主要 MP 関節 7 / 臨床的改善 最終 主要 MP 関節 8 / 伸展不足角度のベースラインからの変化率 最終 主要 MP 関節 9 / 伸展不足角度が 5 以下に減少するまでの期間 最終 主要 MP 関節 10/ 可動域のベースラインからの変化量 最終 主要 MP 関節 11/ 伸展不足角度の 5 以下への減少 最終 主要 PIP 関節 12/ 臨床的改善 最終 主要 PIP 関節 13/ 伸展不足角度のベースラインからの変化率 最終 主要 PIP 関節 14/ 伸展不足角度が 5 以下に減少するまで期間 最終 主要 PIP 関節 15/ 可動域のベースラインからの変化量 最終 主要 PIP 関節 16/ 伸展不足角度の 5 以下への減少 初回 主要関節 17/ 臨床的改善 初回 主要関節

108 Page 104 項目 内容 18/ 伸展不足角度のベースラインからの変化率 初回 主要関節 19/ 可動域のベースラインからの変化量 初回 主要関節 20/ 伸展不足角度の 5 以下への減少 初回 主要 MP 関節 21/ 臨床的改善 初回 主要 MP 関節 22/ 伸展不足角度のベースラインからの変化率 初回 主要 MP 関節 23/ 可動域のベースラインからの変化量 初回 主要 MP 関節 24/ 伸展不足角度の 5 以下への減少 初回 主要 PIP 関節 25/ 臨床的改善 初回 主要 PIP 関節 26/ 伸展不足角度のベースラインからの変化率 初回 主要 PIP 関節 27/ 可動域のベースラインからの変化量 初回 主要 PIP 関節 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Table13 および Table MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 主要な有効性解析では 最終投与後に主要関節 (MP および PIP 関節 ) の伸展不足角度が 5 以下に減少した被験者の割合を群間で比較した 伸展不足角度が 5 以下に減少した被験者の割合の群間比較には ベースライン時の重症度および関節種類を層とした Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) 検定を用いた 臨床的改善に至った被験者の割合も同様に Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) 検定を用いて解析した 伸展不足角度のベースラインからの減少率および可動域のベースラインからの変化量は 投与群 ベースライン時の重症度および関節種類を因子とした分散分析 (ANOVA) を用いて解析した 最終投与後に伸展不足角度が 5 以下に減少するまでの期間は 生存曲線 (Kaplan-Meier) を群別に示し 二重盲検期での群間比較を Log rank 検定により実施した 二重盲検期および非盲検期共に 有効性の評価項目は以下のとおり要約した 伸展不足角度 5 以下への減少 [ 関節種類別 投与回数別の被験者数およびその割合 ; 関節当たりの投与回数 成功関節当たりの投与回数 ( 平均値 中央値 標準偏差 最小値 最大値 )] 伸展不足角度が 5 以下に減少するまでの期間 [ 投与群別の要約統計量 ( 被験者数 打ち切り被験者数 中央値 第一四分位点 第三四分位点 )] 伸展不足角度が 5 以下に減少するまでの期間区分 ( 期間区分別 関節種類別の成功被験者数とその割合 ) 臨床的改善 ( 関節種類別 投与回数別の改善した被験者数およびその割合 ) 伸展不足角度のベースラインからの変化率 [ 関節種類別 投与回数別の要約統計量 ( 被験者数 平均値 中央値 標準偏差 最小値および最大値 )] 可動域のベースラインからの変化量 [ 関節種類別 投与回数別の要約統計量 ( 被験者数 平均値 中央値 標準偏差 最小値および最大値 )] 伸展不足角度が 5 以下に減少しなかった関節 指の伸展処置 ( 被験者数 %) の要約 安全性 (1) 解析対象集団 二重盲検期 : 全ての安全性評価は ITT を解析対象とした 非盲検期 : 有害事象は 非盲検期 ITT( 非盲検期に 1 時点以上の有効性または安全性が評価された患者 ) および AA4500 集団を解析対象とした 興味ある TEAE は AA4500 集団を解析対象とした 臨床検査 バイタルサイン 手の握力は 非盲検期 ITT を解析対象とした (2) 解析方法 TEAE は 頻度別 重症度別 試験薬との因果関係別に要約した TEAE は 二重盲検期 非盲検期 通期 ( 二重盲検期および非盲検期 ) のそれぞれの期間別に示した また

109 Page 105 項目 内容 通期および非盲検期では 全体 ( 初回投与から試験終了時まで ) 治療期間( 初回投与から最終投与 30 日後まで ) 治療後観察期間( 最終投与 30 日後の翌日から試験終了時まで ) のそれぞれの期間別に示した 興味ある TEAE は 投与回数別 頻度別 期間別 投与サイクル内の試験日別 ( 投与日 指の伸展処置実施日 伸展処置後の観察日 ) に要約した 臨床検査データ ( 生化学的 血液学的 ) は 実測値およびベースラインからの変化の記述統計量 ( 被験者数 平均値 中央値 標準偏差 最小値および最大値 ) を示した 臨床的に重要な臨床検査値は 投与群別に被験者数および割合を示すと共に一覧表を示した バイタルサインは 実測値およびベースラインからの変化の記述統計量 ( 被験者数 平均値 中央値 標準偏差 最小値および最大値 ) を示した 投与日に測定されたバイタルサインは それぞれの投与回ごと 測定時点 ( 投与直後 分後 帰宅前 ) ごとに要約した また バイタルサインは 投与 日後 投与 ヵ月後でも要約した 最初に試験薬が投与された手を主要手掌 次に試験薬が投与された手を副次手掌 ( 該当する場合のみ ) とした 握力はベースラインからの変化 ( 被験者数 平均値 中央値 標準偏差 最小値および最大値 ) を要約した 治験責任医師 他 5 名実施医療機関オーストラリア 5 施設治験期間 2007 年 8 月 24 日 ( 最初の被験者の登録日 )~2008 年 9 月 29 日 ( 最終被験者の完了日 ) 公表論文 Gilpin D, Coleman S, Hall S, Houston A, Karrasch J, Jones N. Injectable collagenase Clostridium histolyticum: a new nonsurgical treatment for Dupuytren s disease. J Hand Surg Am 2010; 35(12):

110 Page 106 手順 表 評価 観察スケジュール - 二重盲検期 スクリーニング期初回投与前 60 日以内 X X X X X a) 投与日 b) 各投与後の日数 投与前各投与後 文書同意取得 病歴 身体所見 体重および身長 テーブルトップテスト バイタルサイン X X X d) X X X X 指角度計による測定 X e) X X X X X 握力 X X X X X 臨床検査 X X X 血清妊娠検査 ( 該当する場合のみ ) X 尿妊娠検査 ( 該当する場合のみ ) X X 12 誘導心電図 (ECG) X f) 抗体測定用採血 X g) X X 指の伸展処置 X 有害事象 X X X X X X X 前治療薬 / 併用薬 X X X X X X X 試験薬の投与 X 医師による全般評価 X g) X 投与 90 日後 (Day 90) c) 被験者による全般評価 X g) X 副木固定指導 X h) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Table2 a) 被験者は 3 回まで投与を受けることができる ( 初回投与日 投与 日後 ) b) 各投与の翌日 7 30 日後の評価は 投与 ( 最大 3 回 ) ごとに繰り返し実施する c) 全ての被験者は投与 90 日後 (Day 90) に来院する 投与 90 日後 (Day 90) は 二重盲検期終了時かつ非盲検期開始時とする d) 投与直後 投与 分後および帰宅前に調査する バイタルサインは帰宅前 60 分以内には安定していなければならない e) 患側手の全関節において 伸展不足角度および屈曲角度を測定する f) 抗体測定用に 10 ml を採血する g) 初回投与前のみ h) 被験者に副木を装着し 4 ヵ月後までは就寝時装着するよう指導する また 被験者に自宅で行う指の曲げ伸ばし運動の方法を指導する

111 Page 107 手順 表 評価 観察スケジュール - 非盲検期 a) 投与日 b) 各投与後の日数 フォローアップ c) 投与前各投与後 ヵ月 9 ヵ月 12 ヵ月 バイタルサイン X X d) X X X X X X 指角度計による測定 X X X X X X X e) 握力 X X X X X X 臨床検査 尿妊娠検査 ( 該当する場合のみ ) f) 抗体測定用採血 指の伸展処置 X X X X X X X 有害事象 X X X X X X X X 併用薬 X X X X X X X X 試験薬投与 医師による全般評価 被験者による全般評価 副木固定指導 X g) X 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Table3 a) 被験者は 5 回まで投与を受けることができる [ 投与 90 日後 (Day 90) ( 二重盲検期終了時かつ非盲検期開始時 ) ヵ月後 ] b) 各投与の翌日 7 30 日後の評価は 投与 ( 最大 5 回 ) の度ごとに繰り返し実施する c) 全ての被験者は ヵ月後に来院する d) 投与直後 投与 分後および帰宅前に調査する バイタルサインは帰宅前 60 分以内には安定していなければならない e) 患側手の全関節で伸展不足角度および屈曲角度を測定する f) 抗体測定用に 10 ml を採血する g) 被験者に合わせて副木を調整し 4 ヵ月後までは就寝時に装着するよう指導する また 被験者に自宅で行う指の曲げ伸ばし運動の方法を指導する X X X X 4.2 試験対象 被験者の内訳本試験では登録された 66 例が無作為化され AA mg が 45 例 プラセボが 21 例に投与された ( 表 4.2-1) 二重盲検期の中止例はプラセボ群の 2 例であり 2 例とも 同意撤回 により試験を中止した 二重盲検期を完了して非盲検期に移行した被験者は AA4500 群では 45 例 プラセボ群では 19 例であった ( 表 4.2-2) 非盲検期には AA4500/AA4500 群およびプラセボ /AA4500 群共に 来院せず により各 3 例が試験を中止した 二重盲検期および非盲検期を通じて 被験者 63 例の 134 関節に AA mg が 221 回投与された ( 表 4.2-3)

112 Page 108 表 被験者の内訳 ( 二重盲検期 )-ITT AA mg (N=45) プラセボ (N=21) 計 (N=66) ITT 45 (100.0) 21 (100.0) 66 (100.0) PP a) 43 (95.6) 21 (100.0) 64 (97.0) 二重盲検期の完了被験者数 (%) 45 (100.0) 19 (90.5) 64 (97.0) 二重盲検期の中止被験者数 (%): 同意撤回二重盲検期の投与回数, 被験者数 (%): 二重盲検期の投与関節数, 被験者数 (%): 主要主要および 2 次主要, 2 次, 3 次投与関節数の総計二重盲検期の試験日数 ( 日 ) 被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 中央値最小値, 最大値 (24.4) 7 (15.6) 27 (60.0) 23 (51.1) 17 (37.8) 5 (11.1) (8.6) , (9.5) 2 (9.5) 1 (4.8) 1 (4.8) 19 (90.5) 20 (95.2) 1 (4.8) (17.6) , 94 2 (3.0) 2 (3.0) 12 (18.2) 8 (12.1) 46 (69.7) 43 (65.2) 18 (27.3) 5 (7.6) (13.0) , 121 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Table7 および Table a AA4500: Collagenase clostridium histolyticum 二重盲検期 : 二重盲検期の初回投与日から二重盲検期の最終来院日まで a) 当該解析対象では ITT で主要関節が次の 1)~4) に該当する被験者を除外した 1) ベースラインの伸展不足角度が 20 未満または MP 関節では 100 超 (PIP 関節では 80 超 ) 2) 無作為化の誤りによる試験薬の誤投与 3) 過量または過少の試験薬投与 4) 投与 30 日後の評価なし 表 被験者の内訳 ( 非盲検期 ) ITT AA mg/ AA mg a) (N=45) プラセボ / AA mg b) (N=19) (N=64) ITT 45 (100.0) 19 (100.0) 64 (100.0) 非盲検期に 1 回以上投与 24 (53.3) 18 (94.7) 42 (65.6) 非盲検期に未投与, 有効性または安全性評価 あり 21 (46.7) 1 (5.3) 22 (34.4) c) 非盲検期の完了被験者数 (%) 42 (93.3) 16 (84.2) 58 (90.6) 非盲検期の中止被験者数 (%) 来院せず 3 (6.7) 3 (6.7) 3 (15.8) 3 (15.8) 計 6 (9.4) 6 (9.4)

113 Page 109 d) 非盲検期の期間 ( 日 ) 被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 中央値最小値, 最大値非盲検期の試験日数の分布, 被験者数 (%): 1 ~ 84 日 85 ~ 168 日 169 ~ 252 日 > 252 日 e) 非盲検期の治療期間 ( 日 ) 被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 中央値最小値, 最大値 f) 非盲検期の治療後観察期間 ( 日 ) 被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 中央値最小値, 最大値非盲検期の投与回数, 被験者数 (%) 0 g) 投与回数の総計非盲検期の投与関節数, 被験者数 (%) 非盲検期の投与関節数の総計二重盲検期および非盲検期の投与関節数非盲検期のみの投与関節数 表 被験者の内訳 ( 非盲検期 ) ITT (2) AA mg/ AA mg a) (N=45) (47.78) , (2.2) 2 (4.4) 2 (4.4) 40 (88.9) (46.91) , (83.48) , (46.7) 5 (11.1) 7 (15.6) 3 (6.7) 4 (8.9) 5 (11.1) 0 (0.0) (46.7) 11 (24.4) 7 (15.6) 4 (8.9) 1 (2.2) 1 (2.2) プラセボ / AA mg b) (N=19) (58.46) , (5.3) 1 (5.3) 1 (5.3) 16 (84.2) (62.38) , (76.77) , (5.3) 6 (31.6) 5 (26.3) 3 (15.8) 0 (0.0) 3 (15.8) 1 (5.3) 46 1 (5.3) 8 (42.1) 9 (47.4) 0 (0.0) 1 (5.3) 0 (0.0) 計 (N=64) (50.84) , (3.1) 3 (4.7) 3 (4.7) 56 (87.5) (53.37) , (89.37) , (34.4) 11 (17.2) 12 (18.8) 6 (9.4) 4 (6.3) 8 (12.5) 1 (1.6) (34.4) 19 (29.7) 16 (25.0) 4 (6.3) 2 (3.1) 1 (1.6) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Table 8 および Table b AA4500: Collagenase clostridium histolyticum a) 二重盲検期および非盲検期の 2 期で AA mg を投与された被験者 b) 二重盲検期でプラセボ 非盲検期で AA mg を投与された被験者 c) 投与 12 ヵ月後の来院を完了 d) 最終観察日 ( 二重盲検期の投与 90 日後の観察日 )+ 1 日 e) ( 最終投与 30 日後の観察日 )-( 二重盲検期の投与 90 日後の観察日 )+ 1 日 非盲検期に試験薬が投与されていない被験者は本集計には含めなかった

114 Page 110 f) ( 最終観察日 ) ( 最終投与 30 日後の観察日 + 1 日 )+ 1 日 非盲検期で試験薬が投与されていない被験者は ( 最終観察日 )-( 二重盲検期の投与 90 日後の観察日 )+ 1 日 g) 二重盲検期を完了したが非盲検期で試験薬を投与されていない被験者 表 被験者の内訳 AA4500 集団 a) AA4500 集団 (N=63) b) 完了被験者数 (%) 57 (90.5) 中止被験者数 (%) 来院せず AA4500 初回投与からの試験期間 ( 日 ) c) 被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 中央値最小値, 最大値初回投与からの試験日数の分布, 被験者数 (%) 1 ~ 84 日 85 ~ 168 日 169 ~ 252 日 253 ~ 336 日 > 336 日 d) 治療期間 ( 日 ) 被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 中央値最小値, 最大値 e) 治療後観察期間 ( 日 ) 被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 中央値最小値, 最大値 AA4500 投与回数, 被験者数 (%) AA4500 投与回数の総計投与関節数, 被験者数 (%) 投与関節数の総計 6 (9.5) 6 (9.5) (82.13) , (3.2) 1 (1.6) 10 (15.9) 9 (14.3) 41 (65.1) (75.91) , (103.10) , (25.4) 11 (17.5) 9 (14.3) 5 (7.9) 9 (14.3) 4 (6.3) 5 (7.9) 4 (6.3) (38.1) 20 (31.7) 10 (15.9) 6 (9.5) 2 (3.2) 1 (1.6) 134 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Table 9 および Table c

115 Page 111 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum a) 二重盲検期または非盲検期のいずれかで AA mg を 1 回以上投与された被験者 b) 12 ヵ月後の来院を完了 c) ( 最終観察日 ) (AA4500 初回投与日 )+ 1 日 d) ( 最終投与 30 日後の観察日 ) (AA4500 初回投与日 )+ 1 日 e) ( 最終観察日 ) ( 最終投与 30 日後の観察日 + 1 日 )+ 1 日 解析したデータセット二重盲検期の Intent-to-treat 解析対象集団 ( 以下 ITT) は 全被験者である AA4500 群 45 例 プラセボ群 21 例であった ( 表 4.2-1) 安全性の解析対象集団も 試験薬を 1 回以上投与された全ての被験者 (AA4500 群 45 例 プラセボ群 21 例 ) であった 有効性の Per protocol 解析対象集団 ( 以下 PP) は ITT から以下の 2 例を除外した AA4500 群 43 例 プラセボ群 21 例であった ( 表 4.2-1) 被験者番号 :AA4500 群に割り付けられ 投与 1 回目に AA mg 投与 2 回目にプラセボが投与された被験者 被験者番号 :AA4500 群に割り付けられ 投与 2 回目の投与 30 日後の評価がない被験者非盲検期の ITT は 非盲検期に 1 時点以上で有効性または安全性の評価がなされた被験者 (AA4500 群 45 例 プラセボ群 19 例 ) であった ( 表 4.2-2) 非盲検期の有効性解析から除外された被験者はなかった AA4500 集団は 二重盲検期または非盲検期のいずれかで AA4500 を 1 回以上投与された全 63 例とした ( 表 4.2-3) 被験者背景人口統計学的特性および他の疾患特性を表 に示し 病歴およびデュピュイトラン拘縮に関連する危険因子を表 に示した 人口統計学的特性では 全被験者が白人であり 多くの被験者 (84.8%) が男性であった また 試験全体で年齢の中央値は 64 歳であった 罹患関節数 拘縮を有する治療関節の伸展不足角度総計など 疾患重症度に両群間で大きな違いはなかった このように 人口統計学的特性および疾患特性は 両群間で同様であった デュピュイトラン拘縮の危険因子では 全被験者の約半数 (47%) がデュピュイトラン拘縮の家族歴を有していた また 半数以上 (53%) の被験者がデュピュイトラン拘縮に対する手術歴を有していた 全体として デュピュイトラン拘縮の危険因子は両群間で大きな違いはなかった 表 人口統計学的特性および他の疾患特性 ITT 年齢被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 中央値最小値, 最大値 AA mg (N=45) (7.8) , 88 プラセボ (N=21) (11.1) , 86 計 (N=66) (9.0) , 88

116 Page 112 性別, 被験者数 (%) 男性女性人種, 被験者数 (%) 表 人口統計学的特性および他の疾患特性 ITT (2) AA mg (N=45) 39 (86.7) 6 (13.3) プラセボ (N=21) 17 (81.0) 4 (19.0) 計 (N=66) 56 (84.8) 10 (15.2) 白人 45 (100.0) 21 (100.0) 66 (100.0) a) 伸展不足角度の総計被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 中央値最小値, 最大値拘縮を有する患手, 被験者数 (%) 左右両方 b) 被験者当たりの罹患関節数平均値 ( 標準偏差 ) 最小値, 最大値 b) 被験者当たりの罹患 MP 関節数平均値 ( 標準偏差 ) 最小値, 最大値 b) 被験者当たりの罹患 PIP 関節数平均値 ( 標準偏差 ) 最小値, 最大値 (107.2) , (26.7) 11 (24.4) 22 (48.9) 3.4 (2.3) 1, (1.6) 0, (84.0) , (23.8) 4 (19.0) 12 (57.1) 3.0 (1.5) 1, (1.5) 0, (100.4) , (25.8) 15 (22.7) 34 (51.5) 3.3 (2.1) 1, (1.5) 0, (1.6) 1.4 (1.2) 1.8 (1.5) 0, 7 0, 4 0, 7 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Table 11 Table および Table AA4500: Collagenase clostridium histolyticum MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 a) スクリーニング時に測定した 16 関節の伸展不足角度 ( デュピュイトラン拘縮索に起因した 20 以上の伸展不足角度 ) の総計 b) スクリーニング時 デュピュイトラン拘縮索に起因した 20 以上の伸展不足角度を有する関節数 表 病歴およびデュピュイトラン拘縮に関連する危険因子 ITT AA mg (N=45) プラセボ (N=21) 計 (N=66) デュピュイトラン拘縮の家族歴, 被験者数 (%) あり 22 (48.9) 9 (42.9) 31 (47.0) 振動曝露歴, 被験者数 (%) あり 13 (28.9) 6 (28.6) 19 (28.8) 手の外傷歴, 被験者数 (%) あり 12 (26.7) 4 (19.0) 16 (24.2) 以下の病歴, 被験者数 (%) ナックルパッドペイロニー病レダーホーゼ病糖尿病てんかん 0 1 (2.2) 0 6 (13.3) 2 (4.4) 0 1 (4.8) (3.0) 0 6 (9.1) 2 (3.0)

117 Page 113 表 病歴およびデュピュイトラン拘縮に関連する危険因子 ITT (2) AA mg (N=45) プラセボ (N=21) 計 (N=66) 飲酒 あり 43 (95.6) 19 (90.5) 62 (93.9) 喫煙あり過去にあり診断時の年齢 ( 歳 ) 被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 中央値最小値, 最大値初発症状, 被験者数 (%) 指の屈曲結節痛み症状発現から投与開始までの期間 ( 月 ) 被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 中央値最小値, 最大値デュピュイトラン拘縮の前治療, 被験者数 (%) なし手術理学療法注射その他 4 (8.9) 24 (53.3) (12.5) , (60.0) 16 (35.6) 2 (4.4) (85.0) , (46.7) 24 (53.3) 4 (8.9) (19.0) 6 (28.6) (13.3) , 76 7 (33.3) 12 (57.1) 2 (9.5) (81.6) , (47.6) 11 (52.4) 1 (4.8) (12.1) 30 (45.5) (12.8) , (51.5) 28 (42.4) 4 (6.1) (83.3) , (47.0) 35 (53.0) 5 (7.6) 0 0 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Table 12 Table および Table AA4500: Collagenase clostridium histolyticum 4.3 有効性の結果 主要関節二重盲検期に AA mg またはプラセボが最大 3 回投与された主要関節について 有効性の結果を以下に示した 主要関節 : 階層仮説検定本試験の階層仮説検定の結果を表 に示した AA mg の最大 3 回投与は 主要関節および主要 MP 関節の伸展不足角度を 5 以下に減少させることに関して プラセボに対する統計学的な優越性を示した 臨床的改善に至った被験者の割合 伸展不足角度のベースラインからの改善 ( 減少 ) 率 関節可動域の改善 ( 増加 ) のいずれの項目でも 主要関節および主要 MP 関節で AA4500 群はプラセボ群に比べて有意に優れる結果を示した AA4500 群の伸展不足角度が 5 以下に減少するまでの期間は 主要関節および主要 MP 関節でプラセボ群より有意に短かった 主要 PIP 関節では AA4500 群の伸展不足角度が 5 以下に減少した被験者の割合はプラセボ群より高かったが 統計学的に有意な差ではなかった

118 Page 114 表 投与 30 日後の主要関節の階層仮説検定 ITT 順位 / 評価項目投与回関節種類 p 値 ( 観察 ) p 値 ( 階層 ) 1 / 伸展不足角度の 5 以下への減少最終主要関節 <0.001 < / 臨床的改善最終主要関節 <0.001 < / 伸展不足角度のベースラインからの変化率最終主要関節 <0.001 < / 伸展不足角度が 5 以下に減少するまでの期間最終主要関節 <0.001 < / 可動域のベースラインからの変化量最終主要関節 <0.001 < / 伸展不足角度の 5 以下への減少最終主要 MP 関節 / 臨床的改善最終主要 MP 関節 <0.001 < / 伸展不足角度のベースラインからの変化率最終主要 MP 関節 <0.001 < / 伸展不足角度が 5 以下に減少するまでの期間最終主要 MP 関節 / 可動域のベースラインからの変化量最終主要 MP 関節 <0.001 < / 伸展不足角度の 5 以下への減少最終主要 PIP 関節 NS 12/ 臨床的改善最終主要 PIP 関節 NA 13/ 伸展不足角度のベースラインからの変化率最終主要 PIP 関節 NA 14/ 伸展不足角度が 5 以下に減少するまでの期間最終主要 PIP 関節 NA 15/ 可動域のベースラインからの変化量最終主要 PIP 関節 NA 16/ 伸展不足角度の 5 以下への減少初回主要関節 NA 17/ 臨床的改善初回主要関節 <0.001 NA 18/ 伸展不足角度のベースラインからの変化率初回主要関節 <0.001 NA 19/ 可動域のベースラインからの変化量初回主要関節 <0.001 NA 20/ 伸展不足角度の 5 以下への減少初回主要 MP 関節 NA 21/ 臨床的改善初回主要 MP 関節 <0.001 NA 22/ 伸展不足角度のベースラインからの変化率初回主要 MP 関節 <0.001 NA 23/ 可動域のベースラインからの変化量初回主要 MP 関節 <0.001 NA 24/ 伸展不足角度の 5 以下への減少初回主要 PIP 関節 NA 25/ 臨床的改善初回主要 PIP 関節 NA 26/ 伸展不足角度のベースラインからの変化率初回主要 PIP 関節 <0.001 NA 27/ 可動域のベースラインからの変化量初回主要 PIP 関節 NA 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Table 13 および Table AA4500: Collagenase clostridium histolyticum MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 NA: 非該当 NS: 有意差なし 主要関節 : 伸展不足角度の 5 以下への減少 [1] 主要関節 : 伸展不足角度の 5 以下への減少主要関節の伸展不足角度が投与 30 日後に 5 以下に減少した被験者の割合について表 に示した 最終投与後に主要関節の伸展不足角度が 5 以下に減少した被験者の割合は AA4500 群が 44.4%(20/45 例 ) プラセボ群が 4.8%(1/21 例 ) であり AA4500 群の方がプラセボ群に比べて有意に高かった (p<0.001) また 初回投与後でも同様に 主要関節の伸展不足角度が 5 以下に減少した被験者の割合は AA4500 群の方がプラセボ群に比べて高かった (26.7% 対 4.8%)

119 Page 115 表 主要関節の伸展不足角度が投与 30 日後に 5 以下に減少した被験者の割合 -ITT 主要関節 初回投与被験者数伸展不足角度が 5 以下に減少した被験者数 (%) a) p 値最終投与被験者数伸展不足角度が 5 以下に減少した被験者数 (%) a) p 値投与回数被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 最小値, 最大値伸展不足角度が 5 以下に減少するまでに要した投与回数被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 最小値, 最大値 AA mg (N=45) (26.7) NA (44.4) < (0.8) 1, (0.7) 1, 3 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Table 14 および Table AA4500: Collagenase clostridium histolyticum NA: 非該当 a) ベースライン時の重症度および関節種類を層とした Cochran-Mantel-Haenszel 検定 プラセボ (N=21) 21 1 (4.8) (4.8) (0.6) 1, ,1 [2] 主要関節 : 関節種類別 伸展不足角度の 5 以下への減少関節種類別に 主要関節の伸展不足角度が投与 30 日後に 5 以下に減少した被験者の割合について表 に示した 主要関節が MP 関節の被験者では 最終投与後に主要関節の伸展不足角度が 5 以下に減少した割合は プラセボ群に比べて AA4500 群で有意に高かった (65.0% 対 9.1% p=0.003) また 初回投与後でも同様の傾向が認められた (45.0% 対 9.1%) 一方 主要関節が PIP 関節であった被験者では 最終投与後に主要関節の伸展不足角度が 5 以下に減少した割合は プラセボ群 0%(0/10 例 ) に対して AA4500 群では 28.0% (7/25 例 ) であった

120 Page 116 表 主要関節の伸展不足角度が投与 30 日後に 5 以下に減少した被験者の割合 ( 関節種類別 )-ITT 主要 MP 関節 初回投与被験者数伸展不足角度が 5 以下に減少した被験者数 (%) a) p 値最終投与被験者数伸展不足角度が 5 以下に減少した被験者数 (%) a) p 値投与回数被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 最小値, 最大値伸展不足角度が 5 以下に減少するまでの平均投与回数被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 最小値, 最大値主要 PIP 関節初回投与被験者数伸展不足角度が 5 以下に減少した被験者数 (%) a) p 値最終投与被験者数伸展不足角度が 5 以下に減少した被験者数 (%) a) p 値投与回数被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 最小値, 最大値伸展不足角度が 5 以下に減少するまでの平均投与回数被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 最小値, 最大値 AA mg 20 9 (45.0) NA (65.0) (0.7) 1, (0.7) 1, (12.0) NA 25 7 (28.0) (0.8) 1, (0.8) 1, 3 プラセボ 11 1 (9.1) (9.1) (0.7) 1, , (0.6) 1, 3 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Table 15 Table および Table AA4500: Collagenase clostridium histolyticum MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 NA: 非該当 a) ベースライン時の重症度を層とした Cochran-Mantel-Haenszel 検定 NA AA4500 群で伸展不足角度が最終投与 30 日後に 5 以下に減少しなかった主要関節は 主要 MP 関節では 7 個 (7 例 ) 主要 PIP 関節では 18 個 (18 例 ) であった これらの主要関節の多くは最大 3 回投与を受けておらず 最大 3 回の投与がされなかった理由として最も多かったのは 触知可能な拘縮索なし であった [3] 主要関節 : 伸展不足角度が 5 以下に減少するまでの期間

121 Page 117 主要関節の伸展不足角度が投与 30 日後に 5 以下に減少した被験者で ベースライン時 ( 初回投与日 ) から最初に伸展不足角度が 5 以下に減少した観察日までの日数を表 に示し 評価時期別の被験者数分布を表 に示した 主要関節の伸展不足角度が 5 以下に減少するまでの期間 ( 中央値 ) は プラセボ群に比べて AA mg 群で有意に短かった (p<0.001 表 4.3-4) 表 主要関節の伸展不足角度が 5 以下に減少するまでの期間 ( 全体 関節種類別 )- ITT 伸展不足角度が 5 以下に減少するまでの期間 AA mg プラセボ 主要関節 (N=45) (N=21) 打ち切り被験者数第一四分位点中央値第三四分位点 a) p 値 NC <0.001 主要 MP 関節 (N=20) (N=11) 打ち切り被験者数第一四分位点中央値第三四分位点 a) p 値 主要 PIP 関節 (N=25) (N=10) 打ち切り被験者数第一四分位点中央値第三四分位点 a) p 値 NC NC NA 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Table 17 Table Table および Table AA4500: Collagenase clostridium histolyticum MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 NA: 非該当 NC: 算出不能 a) log-rank 検定 20 NC NC NC - 10 NC NC NC - 10 NC NC NC - 表 主要関節の伸展不足角度が 5 以下に減少するまでの期間区分 ( 全体 関節種類別 ) -ITT 伸展不足角度が 5 以下に減少するまでの期間区分 AA mg プラセボ 主要関節 (N=45) (N=21) 初回投与, 投与 1 日後初回投与, 投与 7 日後初回投与, 投与 30 日後 2 回目投与, 投与 1 日後 2 回目投与, 投与 7 日後 2 回目投与, 投与 30 日後 3 回目投与, 投与 1 日後 3 回目投与, 投与 7 日後 3 回目投与, 投与 30 日後最終投与 30 日後に伸展不足角度が 5 以下に減少せず 1 (2.2) 3 (6.7) 8 (17.8) 0 (0.0) 2 (4.4) 4 (8.9) 2 (4.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 25 (55.6) 0 (0.0) 1 (4.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 20 (95.2)

122 Page 118 表 主要関節の伸展不足角度が 5 以下に減少するまでの期間区分 ( 全体 関節種類別 ) -ITT (2) 伸展不足角度が 5 以下に減少するまでの期間区分 AA mg プラセボ 主要 MP 関節 (N=20) (N=11) 初回投与, 投与 1 日後初回投与, 投与 7 日後初回投与, 投与 30 日後 2 回目投与, 投与 1 日後 2 回目投与, 投与 7 日後 2 回目投与, 投与 30 日後 3 回目投与, 投与 1 日後 3 回目投与, 投与 7 日後 3 回目投与, 投与 30 日後最終投与 30 日後に伸展不足角度が 5 以下に減少せず 1 (5.0) 2 (10.0) 6 (30.0) 0 (0.0) 2 (10.0) 1 (5.0) 1 (5.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 7 (35.0) 0 (0.0) 1 (9.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 10 (90.9) 主要 PIP 関節 (N=25) (N=10) 初回投与, 投与 1 日後初回投与, 投与 7 日後初回投与, 投与 30 日後 2 回目投与, 投与 1 日後 2 回目投与, 投与 7 日後 2 回目投与, 投与 30 日後 3 回目投与, 投与 1 日後 3 回目投与, 投与 7 日後 3 回目投与, 投与 30 日後最終投与 30 日後に伸展不足角度が 5 以下に減少せず 0 (0.0) 1 (4.0) 2 (8.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (12.0) 1 (4.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 18 (72.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 10 (100.0) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Table Table および Table より改変 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 [4] 主要関節 : 関節種類別 重症度別 伸展不足角度の 5 以下への減少主要関節の伸展不足角度が最終投与 30 日後に 5 以下に減少した被験者の割合を 関節種類別かつ重症度別に図 図 に示した AA4500 群では 主要 MP 関節および主要 PIP 関節共に ベースライン時の拘縮の重症度が高い集団より低い集団の方が 伸展不足角度が 5 以下に減少した被験者の割合が高かった (MP-low: 70.0% および MP-high: 60.0% PIP-low: 40.0% および PIP-high: 25.0%)

123 Page 119 図 主要 MP 関節の伸展不足角度が最終投与 30 日後に 5 以下に減少した被験者の割合 ( 重症度別 ) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Figure 1 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum MP: 中手指節 MP-Low 50 MP-High > 50 最終投与 : 試験薬の関節への最終投与 個々の関節へは AA mg を最大 3 回まで投与可能とした 図 主要 PIP 関節の伸展不足角度が最終投与 30 日後に 5 以下に減少した被験者の割合 ( 重症度別 ) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Figure 2 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum PIP: 近位指節間 PIP-Low 40 PIP-High > 40 最終投与 : 試験薬の関節への最終投与 個々の関節へは AA mg を最大 3 回まで投与可能とした

124 Page 主要関節 : 他の有効性評価項目 [1] 主要関節 : 伸展不足角度の区分別集計主要関節の最終投与 30 日後の伸展不足角度を区分別 (0-5, 0-15, 0-25 ) に集計したところ AA4500 最終投与後に伸展不足角度が 25 以下に減少した被験者の割合は 主要 MP 関節では 95.0% 主要 PIP 関節では 60.0% であった 伸展不足角度 30 は手術適応の基準とされていることから これらの被験者が AA4500 投与により手術を必要としない程度の拘縮状態になり得たことが示された [2] 主要関節 : 臨床的改善主要関節が投与 30 日後に臨床的改善に至った被験者の割合を表 に示した 最終投与 30 日後に臨床的改善に至った被験者は プラセボ群は 21 例中 3 例 (14.3%) であったのに対して AA4500 群は 45 例中 35 例 (77.8%) と多かった (p<0.001) 表 主要関節が投与 30 日後に臨床的改善に至った被験者の割合 ( 全体 関節種類別 ) ITT 主要関節 初回投与被験者数臨床的改善に至った被験者数 (%) b) p 値最終投与被験者数臨床的改善に至った被験者数 (%) b) p 値主要 MP 関節初回投与被験者数臨床的改善に至った被験者数 (%) c) p 値最終投与被験者数臨床的改善に至った被験者数 (%) c) p 値主要 PIP 関節初回投与被験者数臨床的改善に至った被験者数 (%) c) p 値最終投与被験者数臨床的改善に至った被験者数 (%) c) p 値 a) AA mg (N=45) (60.0) NA (77.8) < (85.0) NA (95.0) < (40.0) NA (64.0) NA プラセボ (N=21) 21 1 (4.8) (14.3) (9.1) (18.2) (10.0) - 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Table 20 Table a Table a および Table a AA4500: Collagenase clostridium histolyticum MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 NA: 非該当

125 Page 121 a) 臨床的改善 : ベースライン時から投与 30 日後に伸展不足角度が 50% 以上減少すること b) ベースライン時の重症度および関節種類を層とした Cochran-Mantel-Haenszel 検定 c) ベースライン時の重症度を層とした Cochran-Mantel-Haenszel 検定 [3] 主要関節 : 伸展不足角度変化率試験薬を最大 3 回投与された被験者の初回および最終投与後の伸展不足角度 そのベースラインからの変化率を表 に示した ベースライン時から最終投与 30 日後の伸展不足角度の平均変化率は プラセボ群では 13.6% であったのに対して AA4500 群では 70.5% と有意に高かった (p<0.001) 表 初回および最終投与後の伸展不足角度およびそのベースラインからの変化率 (%) ITT 伸展不足角度 主要関節 ベースライン時被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 中央値最小値, 最大値初回投与 30 日後被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 平均変化率 a) p 値最終投与 30 日後被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 平均変化率 a) p 値主要 MP 関節ベースライン時被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 中央値最小値, 最大値初回投与 30 日後被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 平均変化率 a) p 値最終投与 30 日後被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 平均変化率 a) p 値 AA mg (N=45) (15.0) , (22.3) 58.5 NA (19.1) 70.5 < (14.0) , (15.6) 75.8 NA (8.2) 84.4 <0.001 プラセボ (N=21) (15.7) , (18.3) (19.7) (18.2) , (21.2) (21.5)

126 Page 122 表 初回および最終投与後の伸展不足角度およびそのベースラインからの変化率 (%) ITT (2) 伸展不足角度 主要 PIP 関節 ベースライン時被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 中央値最小値, 最大値初回投与 30 日後被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 平均変化率 a) p 値最終投与 30 日後被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 平均変化率 a) p 値 AA mg (N=45) (15.3) , (22.8) 44.7 NA (22.2) 59.3 NA プラセボ (N=21) (12.5) , (14.5) (18.1) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Table 21 Tables Table および Table AA4500: Collagenase clostridium histolyticum MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 NA: 非該当 a) 投与群 ベースライン時の重症度および関節種類を因子とした分散分析 (ANOVA) [4] 主要関節 : 関節可動域の変化量試験薬を最大 3 回投与された被験者の初回および最終投与後の可動域 そのベースラインからの変化量を表 に示した ベースラインから最終投与 30 日後の可動域変化量は AA4500 群では 35.4 プラセボ群では 7.6 であり AA4500 群はプラセボ群に比べて有意な改善 ( 増加 ) を示した (p<0.001) なお 主要関節の屈曲角度は AA4500 を投与してもベースライン時から変動していなかったことから 可動域の改善は主に伸展不足角度の改善に起因すると考えられた

127 Page 123 表 初回および最終投与後の可動域およびそのベースラインからの変化量 ( ) ITT 可動域 ( ) 主要関節 ベースライン時被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 中央値最小値, 最大値初回投与 30 日後被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 平均増加量 ( ) a) p 値最終投与 30 日後被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 平均増加量 ( ) a) p 値主要 MP 関節ベースライン時被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 中央値最小値, 最大値初回投与 30 日後被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 平均増加量 ( ) a) p 値最終投与 30 日後被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 平均増加量 ( ) a) p 値 AA mg (N=45) (15.2) , (21.6) 28.6 NA (17.7) 35.4 < (11.8) , (17.7) 36.0 NA (11.1) 40.0 <0.001 プラセボ (N=21) (16.5) , (18.3) (19.6) (20.8) , (23.2) (21.5) 8.6 -

128 Page 124 表 初回および最終投与後の可動域およびそのベースラインからの変化量 ( ) ITT (2) 可動域 ( ) 主要 PIP 関節 ベースライン時被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 中央値最小値, 最大値初回投与 30 日後被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 平均増加量 ( ) a) p 値最終投与 30 日後被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 平均増加量 ( ) a) p 値 AA mg (N=45) (17.7) , (23.2) 22.6 NA (21.3) 31.8 NA プラセボ (N=21) (10.3) , (12.0) (18.3) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Table 22 Tables Table および Table AA4500: Collagenase clostridium histolyticum MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 NA: 非該当 a) 投与群 ベースライン時の重症度および関節種類を因子とした分散分析 (ANOVA) 治療関節 二重盲検期および非盲検期に AA mg が投与されたすべての関節 ( 治療関節 ) について 有効性の結果を以下に示した [1] 治療関節 : 伸展不足角度の 5 以下への減少 AA mg が投与された治療関節で 投与 30 日後に伸展不足角度が 5 以下に減少した関節数を表 に示した AA mg が投与された治療関節は 134 個であった それらの関節 134 個のうち 68 個 (50.7%) では 伸展不足角度が最終投与 30 日後に 5 以下に減少した 関節種類別では MP 関節の 67.7% および PIP 関節の 36.1% は 伸展不足角度が最終投与 30 日後に 5 以下に減少した また 初回投与 30 日後では MP 関節の 43.5% および PIP 関節の 22.2% の伸展不足角度が 5 以下に減少した 伸展不足角度が 5 以下に減少するまでの平均投与回数は MP 関節では 1.4 回 PIP 関節では 1.5 回であり いずれの関節でも同程度であった

129 Page 125 表 伸展不足角度が投与 30 日後に 5 以下に減少した関節数 AA mg が投与された治療関節 投与回 MP 関節 (n=62) a) PIP 関節 (n=72) a) 治療関節 (n=134) a) 初回投与 伸展不足角度が 5 以下に減少した関節数 (%) 27 (43.5) 16 (22.2) 43 (32.1) 最終投与 伸展不足角度が 5 以下に減少した関節数 (%) 42 (67.7) 26 (36.1) 68 (50.7) 投与回数関節数平均値 ( 標準偏差 ) 最小値, 最大値伸展不足角度が 5 以下に減少するまでに要した投与回数関節数平均値 ( 標準偏差 ) 最小値, 最大値 (0.81) 1, (0.63) 1, (0.79) 1, (0.65) 1, 3 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Table 23 および Table a AA4500: Collagenase clostridium histolyticum MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 a) n: 投与された関節数 (0.80) 1, (0.63) 1, 3 注 1)AA mg が投与された治療関節とは 二重盲検期または非盲検期に AA mg が投与され かつ評価可能な治療関節とした 評価可能な関節とは ベースライン時の伸展不足角度が 5 以上で かつ投与後に 1 時点以上の伸展不足角度が測定されている関節とした 注 2) 被験者番号 の左手薬指 MP 関節 被験者番号 の右手小指 PIP 関節は 4 回の投与を受けた 4 回目の投与は最終投与として取り扱った これらの関節は共に主要関節であった 注 3) 被験者番号 および の MP 関節 被験者番号 の PIP 関節は 最終投与前に伸展不足角度が 0~5 であった これらの関節については 本集計では最終投与後に伸展不足角度が 5 以下に減少した場合のみを集計した 被験者番号 および では主要関節の集計とした なお 伸展不足角度が最終投与 30 日後に 5 以下に減少しなかった MP 関節は 20 個 PIP 関節は 46 個であった そのうち AA mg の最大 3 回投与を受けていない MP 関節は 12 個 PIP 関節は 34 個であり いずれの関節でも伸展不足角度が 5 以下に減少しなかった関節の半数以上を占めた 主要関節の場合と同様に 最大 3 回の投与がされなかった理由として最も多かったのは 触知可能な拘縮索なし であった [2] 治療関節 : 最終投与後の伸展不足角度の区分別集計治療関節の最終投与 30 日後の伸展不足角度を区分別 (0-5,0-15,0-25 ) に集計したところ AA4500 最終投与 30 日後に伸展不足角度が 25 以下に減少した関節の割合は MP 関節の約 87% PIP 関節の約 60% であった このように AA4500 が投与された関節の多くが手術を必要としない程度の拘縮状態まで改善した 再発二重盲検期および非盲検期の 12 ヵ月間を通じて 再発を認めた被験者はなかった

130 Page 全般評価 [1] 医師の全般評価二重盲検期終了時 ( 初回投与 90 日後 ) の医師の全般評価 ( 拘縮重症度 拘縮の改善度 ) を表 に示した 医師が評価した拘縮重症度の分布は AA4500 群の方がプラセボ群に比べて有意にベースラインから改善した (p=0.030) 医師が評価した拘縮改善度の分布でも同様に AA4500 群の方がプラセボ群に比べて有意にベースラインから改善した (<0.001) また 非盲検期終了時でも 医師が拘縮改善度を 著明に改善 または 大きく改善 と評価した被験者は 69.6% と多かった 表 二重盲検期終了時 ( 初回投与 90 日後 ) の医師の全般評価 ITT 医師による重症度評価 ベースライン時被験者数 (%) 正常軽度中等度重度二重盲検期終了時被験者数 (%) 正常軽度中等度重度データなし a) p 値拘縮改善度被験者数 (%) 著明に改善大きく改善わずかに改善不変わずかに悪化大きく悪化著明に悪化データなし a) p 値 AA mg (N=45) 0 9 (20.0) 27 (60.0) 9 (20.0) 3 (6.7) 19 (42.2) 17 (37.8) 6 (13.3) (31.1) 22 (48.9) 5 (11.1) 3 (6.7) 0 1 (2.2) 0 0 <0.001 プラセボ (N=21) 0 4 (19.0) 16 (76.2) 1 (4.8) 0 3 (15.0) 14 (70.0) 3 (15.0) (5.0) 3 (15.0) 16 (80.0) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Table 33 Table および Table a AA4500: Collagenase clostridium histolyticum a) 重症度を層とした Cochran-Mantel-Haenszel 検定 [2] 被験者の全般評価二重盲検期終了時 ( 初回投与 90 日後 ) の被験者の全般評価 ( 拘縮改善率 被験者の満足度 ) を表 に示した AA mg を最大 3 回投与された被験者の満足度は プラセボ群に比べて有意に高かった (p<0.001) また 非盲検期終了時でも 非常に満足 または やや満足 と評価した被験者が 84.2% と多かった

131 Page 127 表 二重盲検期終了時 ( 初回投与 90 日後 ) の被験者の全般評価 ITT 被験者による重症度評価 ベースライン時被験者数 (%) 正常軽度中等度重度二重盲検期終了時被験者数 (%) 拘縮改善率被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 中央値最小値, 最大値 a) p 値満足度被験者数 (%) 非常に満足やや満足満足でも不満でもないやや不満非常に不満データなし b) p 値 AA mg (N=45) 1 (2.2) 10 (22.2) 22 (48.9) 12 (26.7) (26.2) , 100 < (60.0) 12 (26.7) 5 (11.1) 0 1 (2.2) 0 <0.001 プラセボ (N=21) 0 5 (23.8) 13 (61.9) 3 (14.3) (19.0) 0 0, 70-3 (15.0) 3 (15.0) 8 (40.0) 2 (10.0) 4 (20.0) 1 - 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Table 35 Table および Table a AA4500: Collagenase clostridium histolyticum a) 投与群を因子とした分散分析 (ANOVA) b) 重症度を層とした Cochran-Mantel-Haenszel 検定 4.4 安全性の結果 試験薬の曝露状況 [1] 二重盲検期二重盲検期の試験薬の曝露状況を表 に示した 二重盲検期には 被験者 66 例 (AA4500 群 45 例 プラセボ群 21 例 ) の 94 関節 (AA4500 群 72 個 プラセボ群 22 個 ) に対して 試験薬が 166 回 (AA4500 群 106 回 プラセボ群 60 回 ) 投与された ( 表 表 4.4-1) 二重盲検期では 被験者の試験参加期間の中央値は 85.0 日であった ( 表 4.2-1) 投与回数被験者数 (%) 表 試験薬の曝露状況 ITT AA mg (N=45) 11 (24.4) 7 (15.6) 27 (60.0) プラセボ (N=21) 1 (4.8) 1 (4.8) 19 (90.5) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Table 37 および Table a AA4500: Collagenase clostridium histolyticum 計 (N=66) 12 (18.2) 8 (12.1) 46 (69.7)

132 Page 128 [2] 通期 ( 二重盲検期および非盲検期 ) 二重盲検期および非盲検期の両期間を通じて 被験者 63 例に AA mg が 1 回以 上投与されており 134 関節に AA mg が 221 回投与された ( 表 4.4-2) AA mg の投与回数被験者数 (%) AA mg の総投与回数 ( 回 ) 表 AA4500 の曝露状況 AA4500 集団 a) AA mg (N=63) 16 (25.4) 11 (17.5) 9 (14.3) 5 (7.9) 9 (14.3) 4 (6.3) 5 (7.9) 4 (6.3) 221 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Table 38 および Table c AA4500: Collagenase clostridium histolyticum a) AA4500 集団 : 二重盲検期または非盲検期のいずれかの期で AA4500 が 1 回以上投与された被験者 TEAE 二重盲検期 [1] TEAE の要約 ( 二重盲検期 ) 二重盲検期 ( 初回投与日から初回投与 90 日後 ) に発現した TEAE の要約を表 に示した 二重盲検期では TEAE および因果関係の否定できない TEAE 興味ある TEAE の発現率は AA4500 群がプラセボ群より高かった また 中止に至った TEAE は発現しなかった 一方 重篤な有害事象は AA4500 群で 1 例発現し 治験薬との因果関係は否定されなかった 表 TEAE の要約 ( 二重盲検期 ) AA mg (N=45) プラセボ (N=21) 総投与回数 TEAE を発現した被験者数 (%) 45 (100.0) 12 (57.1) 因果関係の否定できない TEAE a) を発現した被験者数 (%) 45 (100.0) 8 (38.1) 興味ある TEAE b) を発現した被験者数 (%) 45 (100.0) 7 (33.3) 重篤な有害事象を発現した被験者数 (%) 1 (2.2) 0 重篤な副作用を発現した被験者数 (%) 1 (2.2) 0 中止に至った TEAE を発現した被験者数 (%) 0 0 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Table 39 Table a および Table a AA4500: Collagenase clostridium histolyticum a) 因果関係の否定できない TEAE: 試験薬との因果関係判定が 関連あるかもしれない (possible) 多分関連あり (probable) データなし (missing) のいずれかに該当する有害事象 b) 投与 30 日以内に発現した有害事象のうち メディカルモニターが投与または投与後の伸展処置と の関連があると判定した有害事象

133 Page 129 [2] TEAE( 二重盲検期 ) 二重盲検期 ( 初回投与日から初回投与 90 日後 ) に発現した TEAE を器官別大分類および基本語別に表 に示した 二重盲検期には AA4500 群では 45 例中 45 例 (100.0%) プラセボ群では 21 例中 12 例 (57.1%) に TEAE が発現した AA4500 群の主な TEAE は 末梢性浮腫 (35 例 77.8%) 挫傷(33 例 73.3%) 四肢痛 (22 例 48.9%) 注射部位出血(19 例 42.2%) 注射部位疼痛(17 例 37.8%) 注射部位腫脹 (16 例 35.6%) であった プラセボ群では 20% 以上に発現した TEAE はなかった プラセボ群に比べて AA4500 群に多く発現した TEAE (p 0.021) は 末梢性浮腫 挫傷 四肢痛 注射部位出血 注射部位疼痛 リンパ節症であり いずれも投与と伸展処置に関連する事象であった 多くの TEAE は 軽度または中等度であり 処置なく回復した 器官別にみると 全身障害および投与局所様態 が AA4500 群 44 例 (97.8%) およびプラセボ群 5 例 (23.8%) で最も多く 次いで 傷害 中毒および処置合併症 が AA4500 群 33 例 (73.3%) およびプラセボ群 2 例 (9.5%) 筋骨格系および結合組織障害 が AA4500 群 25 例 (55.6%) およびプラセボ群 4 例 (19.0%) であった 器官別大分類 / 基本語 c) 表 器官別大分類および基本語別の TEAE( 二重盲検期 ) a) ITT b) AA mg (N = 45) N (%) プラセボ (N = 21) N (%) p 値 d) 1 件以上の TEAE を発現した被験者数 (%) 45 (100.0) 12 (57.1) 全身障害および投与局所様態 44 (97.8) 5 (23.8) 末梢性浮腫 35 (77.8) 2 (9.5) <.001 注射部位出血 19 (42.2) 0 (0.0) <.001 注射部位疼痛 17 (37.8) 2 (9.5) 注射部位腫脹 16 (35.6) 3 (14.3) 圧痛 6 (13.3) 0 (0.0) 腋窩痛 5 (11.1) 0 (0.0) 注射部位そう痒感 2 (4.4) 0 (0.0) 注射部位小水疱 2 (4.4) 0 (0.0) 胸痛 1 (2.2) 0 (0.0) 腫脹 1 (2.2) 0 (0.0) 注射部位結節 1 (2.2) 0 (0.0) 注射部位刺激感 1 (2.2) 0 (0.0) 注射部位浮腫 1 (2.2) 0 (0.0) 注射部位落屑 1 (2.2) 0 (0.0) 熱感 1 (2.2) 0 (0.0) 発熱 1 (2.2) 0 (0.0) 注射部位知覚異常 0 (0.0) 1 (4.8) 傷害, 中毒および処置合併症 33 (73.3) 2 (9.5) 挫傷 33 (73.3) 2 (9.5) <.001 皮膚裂傷 1 (2.2) 0 (0.0) 靱帯損傷 1 (2.2) 0 (0.0) 1.000

134 Page 130 器官別大分類 / 基本語 c) 表 器官別大分類および基本語別の TEAE( 二重盲検期 ) a) ITT b) (2) AA mg (N = 45) N (%) プラセボ (N = 21) N (%) p 値 d) 筋骨格系および結合組織障害 25 (55.6) 4 (19.0) 四肢痛 22 (48.9) 3 (14.3) 関節痛 2 (4.4) 1 (4.8) 頚部痛 2 (4.4) 1 (4.8) 鼡径部痛 2 (4.4) 0 (0.0) 筋骨格不快感 1 (2.2) 0 (0.0) 筋力低下 1 (2.2) 0 (0.0) 筋痙縮 1 (2.2) 0 (0.0) 肩部痛 1 (2.2) 0 (0.0) 線維筋痛 1 (2.2) 0 (0.0) 腋窩腫瘤 1 (2.2) 0 (0.0) 神経系障害 12 (26.7) 3 (14.3) 錯感覚 4 (8.9) 1 (4.8) 浮動性めまい 3 (6.7) 0 (0.0) 感覚減退 2 (4.4) 0 (0.0) パーキンソン病 1 (2.2) 0 (0.0) 血管迷走神経性失神 1 (2.2) 0 (0.0) 灼熱感 1 (2.2) 0 (0.0) 振戦 1 (2.2) 0 (0.0) 注意力障害 1 (2.2) 0 (0.0) 頭痛 1 (2.2) 2 (9.5) 味覚異常 0 (0.0) 1 (4.8) 血液およびリンパ系障害 11 (24.4) 0 (0.0) リンパ節症 11 (24.4) 0 (0.0) 皮膚および皮下組織障害 11 (24.4) 1 (4.8) そう痒症 5 (11.1) 0 (0.0) 血性水疱 3 (6.7) 0 (0.0) 紅斑 1 (2.2) 0 (0.0) 多汗症 1 (2.2) 0 (0.0) 皮膚剥脱 1 (2.2) 0 (0.0) 褥瘡性潰瘍 1 (2.2) 0 (0.0) 皮膚刺激 0 (0.0) 1 (4.8) 胃腸障害 3 (6.7) 1 (4.8) 悪心 1 (2.2) 0 (0.0) 下痢 1 (2.2) 0 (0.0) 歯牙破折 1 (2.2) 0 (0.0) 上腹部痛 1 (2.2) 0 (0.0) 嘔吐 1 (2.2) 0 (0.0) 胃食道逆流性疾患 0 (0.0) 1 (4.8) 呼吸器, 胸郭および縦隔障害 3 (6.7) 0 (0.0) しゃっくり 1 (2.2) 0 (0.0) 過換気 1 (2.2) 0 (0.0) 咳嗽 1 (2.2) 0 (0.0) 1.000

135 Page 131 器官別大分類 / 基本語 c) 表 器官別大分類および基本語別の TEAE( 二重盲検期 ) a) ITT b) (3) AA mg (N = 45) N (%) プラセボ (N = 21) N (%) p 値 d) 感染症および寄生虫症 2 (4.4) 5 (23.8) 下気道感染 1 (2.2) 0 (0.0) 上気道感染 1 (2.2) 2 (9.5) ウイルス感染 0 (0.0) 1 (4.8) ウイルス性胃腸炎 0 (0.0) 1 (4.8) 単純ヘルペス 0 (0.0) 1 (4.8) 眼障害 2 (4.4) 0 (0.0) 結膜炎 1 (2.2) 0 (0.0) 緑内障 1 (2.2) 0 (0.0) 腎および尿路障害 2 (4.4) 2 (9.5) 血尿 1 (2.2) 2 (9.5) 腎結石症 1 (2.2) 0 (0.0) 臨床検査 2 (4.4) 0 (0.0) 血圧上昇 1 (2.2) 0 (0.0) 血中トリグリセリド増加 1 (2.2) 0 (0.0) 精神障害 1 (2.2) 0 (0.0) 易刺激性 1 (2.2) 0 (0.0) 免疫系障害 1 (2.2) 0 (0.0) 過敏症 1 (2.2) 0 (0.0) 良性, 悪性および詳細不明の新生物 ( 嚢胞およびポリープを 0 (0.0) 1 (4.8) 含む ) 基底細胞癌 0 (0.0) 1 (4.8) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Table a AA4500: Collagenase clostridium histolyticum a) TEAE( 二重盲検期 ): 初回投与日から初回投与 90 日後に発現した有害事象 b) ITT: 無作為化され 試験薬を 1 回以上投与した全ての被験者 c) 事象名 :MedDRA/J (Version 8.0) 同一の被験者で複数の有害事象が発現した場合 器官別大分類 (SOC) または基本語 (PT) が同じものは 1 例として集計した d) Fisher の直接確率法 [3] 因果関係の否定できない TEAE( 二重盲検期 ) 二重盲検期に発現した因果関係の否定できない TEAE を 器官別大分類および基本語別に表 に示した 二重盲検期には AA4500 群では 45 例中 45 例 (100.0%) プラセボ群では 21 例中 8 例 (38.1%) に因果関係の否定できない TEAE が発現した AA4500 群で認められた因果関係の否定できない TEAE の主な事象は 末梢性浮腫 (35 例 77.8%) 挫傷(33 例 73.3%) 四肢痛(22 例 48.9%) 注射部位出血(19 例 42.2%) 注射部位疼痛 (17 例 37.8%) 注射部位腫脹(16 例 35.6%) であった プラセボ群では 因果関係の否定できない TEAE で 20% 以上に発現した事象はなかった プラセボ群に比べて AA4500 群に多く発現した (p 0.021) 因果関係の否定できない TEAE は 末梢性浮腫 挫傷 四肢痛 注射部位出血 注射部位疼痛 リンパ節症であった

136 Page 132 表 器官別大分類および基本語別因果関係の否定できない TEAE a) ( 二重盲検期 ) ITT b) 器官別大分類 / 基本語 c) 1 件以上の因果関係の否定できない TEAE を発現した被験者数 (%) AA mg (N = 45) N (%) プラセボ (N = 21) N (%) 45 (100.0) 8 (38.1) p 値 d) 全身障害および投与局所様態 44 (97.8) 5 (23.8) 末梢性浮腫 35 (77.8) 2 (9.5) <.001 注射部位出血 19 (42.2) 0 (0.0) <.001 注射部位疼痛 17 (37.8) 2 (9.5) 注射部位腫脹 16 (35.6) 3 (14.3) 圧痛 6 (13.3) 0 (0.0) 腋窩痛 5 (11.1) 0 (0.0) 注射部位そう痒感 2 (4.4) 0 (0.0) 注射部位小水疱 2 (4.4) 0 (0.0) 腫脹 1 (2.2) 0 (0.0) 注射部位結節 1 (2.2) 0 (0.0) 注射部位刺激感 1 (2.2) 0 (0.0) 注射部位浮腫 1 (2.2) 0 (0.0) 注射部位落屑 1 (2.2) 0 (0.0) 熱感 1 (2.2) 0 (0.0) 発熱 1 (2.2) 0 (0.0) 注射部位知覚異常 0 (0.0) 1 (4.8) 傷害, 中毒および処置合併症 33 (73.3) 2 (9.5) 挫傷 33 (73.3) 2 (9.5) <.001 皮膚裂傷 1 (2.2) 0 (0.0) 靱帯損傷 1 (2.2) 0 (0.0) 筋骨格系および結合組織障害 25 (55.6) 2 (9.5) 四肢痛 22 (48.9) 2 (9.5) 関節痛 2 (4.4) 1 (4.8) 鼡径部痛 2 (4.4) 0 (0.0) 筋骨格不快感 1 (2.2) 0 (0.0) 筋力低下 1 (2.2) 0 (0.0) 筋痙縮 1 (2.2) 0 (0.0) 頚部痛 1 (2.2) 0 (0.0) 肩部痛 1 (2.2) 0 (0.0) 腋窩腫瘤 1 (2.2) 0 (0.0) 血液およびリンパ系障害 11 (24.4) 0 (0.0) リンパ節症 11 (24.4) 0 (0.0) 皮膚および皮下組織障害 10 (22.2) 1 (4.8) そう痒症 5 (11.1) 0 (0.0) 血性水疱 3 (6.7) 0 (0.0) 紅斑 1 (2.2) 0 (0.0) 多汗症 1 (2.2) 0 (0.0) 皮膚剥脱 1 (2.2) 0 (0.0) 皮膚刺激 0 (0.0) 1 (4.8) 0.318

137 Page 133 表 器官別大分類および基本語別因果関係の否定できない TEAE a) ( 二重盲検期 ) ITT b) (2) 器官別大分類 / 基本語 c) AA mg (N = 45) N (%) プラセボ (N = 21) N (%) p 値 d) 神経系障害 8 (17.8) 2 (9.5) 錯感覚 3 (6.7) 1 (4.8) 感覚減退 2 (4.4) 0 (0.0) 浮動性めまい 2 (4.4) 0 (0.0) 血管迷走神経性失神 1 (2.2) 0 (0.0) 灼熱感 1 (2.2) 0 (0.0) 振戦 1 (2.2) 0 (0.0) 頭痛 0 (0.0) 1 (4.8) 味覚異常 0 (0.0) 1 (4.8) 胃腸障害 2 (4.4) 0 (0.0) 悪心 1 (2.2) 0 (0.0) 下痢 1 (2.2) 0 (0.0) 上腹部痛 1 (2.2) 0 (0.0) 嘔吐 1 (2.2) 0 (0.0) 呼吸器, 胸郭および縦隔障害 1 (2.2) 0 (0.0) 過換気 1 (2.2) 0 (0.0) 腎および尿路障害 1 (2.2) 1 (4.8) 血尿 1 (2.2) 1 (4.8) 精神障害 1 (2.2) 0 (0.0) 易刺激性 1 (2.2) 0 (0.0) 免疫系障害 1 (2.2) 0 (0.0) 過敏症 1 (2.2) 0 (0.0) 良性, 悪性および詳細不明の新生物 ( 嚢胞およびポリープを 0 (0.0) 1 (4.8) 含む ) 基底細胞癌 0 (0.0) 1 (4.8) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Table a AA4500: Collagenase clostridium histolyticum a) 因果関係の否定できない TEAE: 試験薬との因果関係判定が 関連あるかもしれない (possible) 多分関連あり (probable) データなし (missing) のいずれかに該当する有害事象 b) ITT: 無作為化され 試験薬が 1 回以上投与された全ての被験者 c) 事象名 :MedDRA/J (Version 8.0) 同一の被験者で複数の有害事象が発現した場合 器官別大分類 (SOC) または基本語 (PT) が同じものは 1 例として集計した d) Fisher の直接確率法 通期 ( 二重盲検期および非盲検期の全体 ) [1] TEAE の要約 ( 通期 ) 通期 (AA mg の初回投与日から試験終了日 ) に発現した TEAE の要約を表 に示した 通期には 二重盲検期または非盲検期のいずれかで AA4500 が 1 回以上投与された AA4500 集団の全 63 例 (100.0%) に TEAE が発現した また 重篤な有害事象が 7 例に発現し うち 2 例は治験薬との因果関係が否定されなかった

138 Page 134 表 TEAE の要約 ( 通期 ) a) AA4500 集団 b) AA mg (N=63) 総投与回数 221 TEAE を発現した被験者数 (%) 63 (100.0) 因果関係の否定できない TEAE c) を発現した被験者数 (%) 63 (100.0) 興味ある TEAE d) を発現した被験者数 (%) 63 (100.0) 重篤な有害事象を発現した被験者数 (%) 7 (11.1) 重篤な副作用を発現した被験者数 (%) 2 (3.2) 中止に至った TEAE を発現した被験者数 (%) 0 (0.0) 中止に至った因果関係の否定できない TEAE を発現した被験者数 (%) 0 (0.0) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Table 49 Table e および Table e AA4500: Collagenase clostridium histolyticum a) 通期 :AA mg の初回投与日から試験終了日 ( 二重盲検期および非盲検期 ) b) AA4500 集団 : 二重盲検期または非盲検期のいずれかで AA4500 が 1 回以上投与された被験者 c) 因果関係の否定できない TEAE: 試験薬との因果関係判定が 関連あるかもしれない (possible) 多分関連あり (probable) データなし (missing) のいずれかに該当する有害事象 d) 興味ある TEAE: 投与 30 日以内に発現した有害事象のうち メディカルモニターが投与または投与後の伸展処置との関連があると判定した有害事象 [2] TEAE( 通期 ) 通期 (AA mg の初回投与日から試験終了日 ) に発現した TEAE を器官別大分類および基本語別に表 に示した 試験期間を通して AA4500 集団に発現した主な TEAE は 末梢性浮腫 (54 例 85.7%) 挫傷 (46 例 73.0%) 四肢痛(36 例 57.1%) 注射部位疼痛(28 例 44.4%) 注射部位出血 (27 例 42.9%) 注射部位腫脹(23 例 36.5%) 圧痛 (20 例 31.7%) であった

139 Page 135 器官別大分類 / 基本語 c) 表 器官別大分類および基本語別の TEAE( 通期 ) a) AA4500 集団 b) AA mg (N = 63) N (%) 1 件以上の TEAE を発現した被験者数 (%) 63 (100.0) 全身障害および投与局所様態 62 (98.4) 末梢性浮腫 54 (85.7) 注射部位疼痛 28 (44.4) 注射部位出血 27 (42.9) 注射部位腫脹 23 (36.5) 圧痛 20 (31.7) 腋窩痛 8 (12.7) 注射部位小水疱 5 (7.9) 注射部位そう痒感 3 (4.8) 熱感 2 (3.2) 胸痛 1 (1.6) 腫脹 1 (1.6) 注射部位結節 1 (1.6) 注射部位刺激感 1 (1.6) 注射部位浮腫 1 (1.6) 注射部位変色 1 (1.6) 注射部位落屑 1 (1.6) 発熱 1 (1.6) 疼痛 1 (1.6) 傷害, 中毒および処置合併症 46 (73.0) 挫傷 46 (73.0) 皮膚裂傷 2 (3.2) 擦過傷 1 (1.6) 節足動物咬傷 1 (1.6) 靱帯損傷 1 (1.6) 筋骨格系および結合組織障害 38 (60.3) 四肢痛 36 (57.1) 関節痛 3 (4.8) 頚部痛 3 (4.8) デュプイトラン拘縮 2 (3.2) 関節腫脹 2 (3.2) 腋窩腫瘤 2 (3.2) 鼡径部痛 2 (3.2) 狭窄性腱鞘炎 1 (1.6) 筋骨格硬直 1 (1.6) 筋骨格不快感 1 (1.6) 筋痛 1 (1.6) 筋力低下 1 (1.6) 筋痙縮 1 (1.6) 肩部痛 1 (1.6) 線維筋痛 1 (1.6) 弾発指 1 (1.6) 変形性脊椎炎 1 (1.6) 腱炎 1 (1.6)

140 Page 136 器官別大分類 / 基本語 c) 表 器官別大分類および基本語別の TEAE( 通期 ) a) AA4500 集団 b) (2) AA mg (N = 63) N (%) 皮膚および皮下組織障害 21 (33.3) そう痒症 13 (20.6) 血性水疱 3 (4.8) 紅斑 1 (1.6) 多汗症 1 (1.6) 発疹 1 (1.6) 皮膚剥脱 1 (1.6) 皮膚変色 1 (1.6) 褥瘡性潰瘍 1 (1.6) 神経系障害 17 (27.0) 錯感覚 5 (7.9) 浮動性めまい 5 (7.9) 感覚減退 2 (3.2) 頭痛 2 (3.2) 感覚障害 1 (1.6) 血管迷走神経性失神 1 (1.6) 坐骨神経痛 1 (1.6) 灼熱感 1 (1.6) 手根管症候群 1 (1.6) 振戦 1 (1.6) 注意力障害 1 (1.6) 血液およびリンパ系障害 14 (22.2) リンパ節症 13 (20.6) リンパ節炎 1 (1.6) 感染症および寄生虫症 13 (20.6) 下気道感染 4 (6.3) 上気道感染 4 (6.3) 肺炎 2 (3.2) インフルエンザ 1 (1.6) 陰茎感染 1 (1.6) 耳感染 1 (1.6) 鼻咽頭炎 1 (1.6) 呼吸器, 胸郭および縦隔障害 5 (7.9) 咽喉頭疼痛 2 (3.2) しゃっくり 1 (1.6) 過換気 1 (1.6) 咳嗽 1 (1.6) 臨床検査 5 (7.9) 血圧上昇 2 (3.2) 肝酵素上昇 1 (1.6) 血中カリウム増加 1 (1.6) 血中トリグリセリド増加 1 (1.6) 血中尿素増加 1 (1.6)

141 Page 137 器官別大分類 / 基本語 c) 表 器官別大分類および基本語別の TEAE( 通期 ) a) AA4500 集団 b) (3) AA mg (N = 63) N (%) 胃腸障害 4 (6.3) 悪心 2 (3.2) 下痢 1 (1.6) 歯牙破折 1 (1.6) 上腹部痛 1 (1.6) 嘔吐 1 (1.6) 眼障害 4 (6.3) 結膜炎 2 (3.2) 眼窩嚢胞 1 (1.6) 緑内障 1 (1.6) 血管障害 3 (4.8) レイノー現象 2 (3.2) 末梢循環不良 1 (1.6) 腎および尿路障害 3 (4.8) 血尿 2 (3.2) 腎結石症 1 (1.6) 外科および内科処置 2 (3.2) デュプイトラン拘縮手術 1 (1.6) 腹部ヘルニア修復 1 (1.6) 臍帯ヘルニア修復 1 (1.6) 精神障害 2 (3.2) 易刺激性 1 (1.6) 失見当識 1 (1.6) 免疫系障害 2 (3.2) 過敏症 2 (3.2) 肝胆道系障害 1 (1.6) 胆嚢炎 1 (1.6) 心臓障害 1 (1.6) 心房細動 1 (1.6) 代謝および栄養障害 1 (1.6) インスリン非依存性糖尿病 1 (1.6) 内分泌障害 1 (1.6) 甲状腺機能低下症 1 (1.6) 良性, 悪性および詳細不明の新生物 ( 嚢胞およびポリープを含む ) 1 (1.6) 皮膚癌 1 (1.6) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Table e AA4500: Collagenase clostridium histolyticum a) TEAE( 通期 ):AA mg の初回投与日から試験終了日 ( 二重盲検期および非盲検期 ) に発現した TEAE b) AA4500 集団 : 二重盲検期または非盲検期のいずれかで AA4500 が 1 回以上投与された被験者 c) 事象名 :MedDRA/J (Version 8.0) 同一の被験者で複数の有害事象が発現した場合 器官別大分類 (SOC) または基本語 (PT) が同じものは 1 例として集計した

142 Page 138 [3] 因果関係の否定できない TEAE( 通期 ) 通期 (AA mg の初回投与日から試験終了日 ) に発現した因果関係の否定できない TEAE を器官別大分類および基本語別に表 に示した 試験期間を通して AA4500 集団に発現した因果関係の否定できない TEAE の主な事象 (25% 以上 ) は 末梢性浮腫 (54 例 85.7%) 挫傷(46 例 73.0%) 四肢痛(34 例 54.0%) 注射部位疼痛(28 例 44.4%) 注射部位出血(27 例 42.9%) 注射部位腫脹 (23 例 36.5%) 圧痛(20 例 31.7%) であった 因果関係の否定できない中等度の TEAE を発現した被験者の多くは 処置なく回復した 表 器官別大分類および基本語別の因果関係の否定できない TEAE a) ( 通期 ) b) 器官別大分類 / 基本語 c) AA4500 集団 c) AA mg (N = 63) N (%) 1 件以上の因果関係の否定できない TEAE を発現した被験者数 (%) 63 (100.0) 全身障害および投与局所様態 62 (98.4) 末梢性浮腫 54 (85.7) 注射部位疼痛 28 (44.4) 注射部位出血 27 (42.9) 注射部位腫脹 23 (36.5) 圧痛 20 (31.7) 腋窩痛 7 (11.1) 注射部位小水疱 5 (7.9) 注射部位そう痒感 3 (4.8) 熱感 2 (3.2) 腫脹 1 (1.6) 注射部位結節 1 (1.6) 注射部位刺激感 1 (1.6) 注射部位浮腫 1 (1.6) 注射部位変色 1 (1.6) 注射部位落屑 1 (1.6) 発熱 1 (1.6) 疼痛 1 (1.6) 傷害, 中毒および処置合併症 46 (73.0) 挫傷 46 (73.0) 皮膚裂傷 1 (1.6) 靱帯損傷 1 (1.6)

143 Page 139 表 器官別大分類および基本語別の因果関係の否定できない TEAE a) ( 通期 ) b) 器官別大分類 / 基本語 c) AA4500 集団 c) (2) AA mg (N = 63) N (%) 筋骨格系および結合組織障害 36 (57.1) 四肢痛 34 (54.0) 関節痛 3 (4.8) デュプイトラン拘縮 2 (3.2) 関節腫脹 2 (3.2) 鼡径部痛 2 (3.2) 狭窄性腱鞘炎 1 (1.6) 筋骨格不快感 1 (1.6) 筋力低下 1 (1.6) 筋痙縮 1 (1.6) 頚部痛 1 (1.6) 肩部痛 1 (1.6) 腋窩腫瘤 1 (1.6) 皮膚および皮下組織障害 18 (28.6) そう痒症 13 (20.6) 血性水疱 3 (4.8) 紅斑 1 (1.6) 多汗症 1 (1.6) 皮膚剥脱 1 (1.6) 血液およびリンパ系障害 14 (22.2) リンパ節症 13 (20.6) リンパ節炎 1 (1.6) 神経系障害 9 (14.3) 錯感覚 3 (4.8) 感覚減退 2 (3.2) 浮動性めまい 2 (3.2) 感覚障害 1 (1.6) 血管迷走神経性失神 1 (1.6) 灼熱感 1 (1.6) 振戦 1 (1.6) 頭痛 1 (1.6) 胃腸障害 3 (4.8) 悪心 2 (3.2) 下痢 1 (1.6) 上腹部痛 1 (1.6) 嘔吐 1 (1.6) 血管障害 2 (3.2) レイノー現象 2 (3.2) 呼吸器, 胸郭および縦隔障害 1 (1.6) 過換気 1 (1.6) 腎および尿路障害 1 (1.6) 血尿 1 (1.6) 精神障害 1 (1.6) 易刺激性 1 (1.6)

144 Page 140 表 器官別大分類および基本語別の因果関係の否定できない TEAE a) ( 通期 ) b) 器官別大分類 / 基本語 c) AA4500 集団 c) (3) AA mg (N = 63) N (%) 代謝および栄養障害 1 (1.6) インスリン非依存性糖尿病 1 (1.6) 免疫系障害 1 (1.6) 過敏症 1 (1.6) 臨床検査 1 (1.6) 肝酵素上昇 1 (1.6) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Table e AA4500: Collagenase clostridium histolyticum a) 因果関係の否定できない TEAE( 通期 ):AA mg の初回投与日から試験終了日 ( 二重盲検期および非盲検期 ) に発現した TEAE のうち 試験薬との因果関係判定が 関連あるかもしれない (possible) 多分関連あり (probable) データなし (missing) のいずれかに該当する事象 b) AA4500 集団 : 二重盲検期または非盲検期のいずれかで AA4500 が 1 回以上投与された被験者 c) 事象名 :MedDRA/J (Version 8.0) 同一の被験者で複数の有害事象が発現した場合 器官別大分類 (SOC) または基本語 (PT) が同じものは 1 例として集計した 死亡 本試験では 二重盲検期または非盲検期を通じて死亡例はなかった 重篤な有害事象 二重盲検期二重盲検期には AA4500 群の 1 例で重篤な有害事象が認められた ( 表 4.4-9) プラセボ群では重篤な有害事象はなかった 被験者番号 人種年齢 / 性別 表 重篤な有害事象発現例の一覧表 ( 二重盲検期 ) 有害事象名 [ 基本語 (PT) ] b) / 医師記載名 発現日 / c) 消失日 重症度 / 因果関係 処置 重篤度区分 AA mg 白人 靱帯損傷 71 重度 / その他 その他医学的 61/ 男性 / 左手小指の屈曲滑 /238 a) 車の断裂 多分関連あり に重要 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Table 59 Table および Listing よ り改変 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum a) ARISg データベースに基づく情報 b) MedDRA/J (Version 8.0) c) 初回投与日からの日数 発現日および消失日は投与開始日を 0 日目として起算 二重盲検期に重篤な有害事象を発現した 1 例の詳細を以下に示した AA4500 群 :

145 Page 141 被験者番号 : 靱帯損傷被験者番号 は 61 歳の白人男性であり 靱帯損傷を認めた デュピュイトラン拘縮があり ペイロニー病の既往歴があった スクリーニング時 (2007 年 8 月 24 日 ) 左手小指 PIP 関節に 50 の屈曲拘縮および 75 の屈曲角度が認められた 2007 年 10 月 3 日に AA mg の初回投与が行われた 初回投与 30 日後の評価では PIP 関節に 25 の屈曲拘縮および 95 の完全屈曲が認められた 2007 年 10 月 31 日 ( 初回投与 28 日後 ) に AA mg の 2 回目の投与が行われた 2 回目投与 30 日後の評価では PIP 関節に 30 の屈曲拘縮および 90 の完全屈曲が認められた この時点で 投与するべき触知可能な拘縮索が認められず 罹患関節の残りの拘縮は 軽度の腱の弓づる形成 によるものと判定された 2007 年 12 月 13 日 ( 初回投与 71 日後 ) に被験者は左手小指の悪化に気付いた 投与 90 日後の経過観察のための来院時 (2007 年 12 月 27 日 初回投与 85 日後 ) には左手小指 PIP の屈曲拘縮が増加したものの 90 の完全屈曲はまだ認められた 拘縮の悪化は当該腱の 顕著な弓づる形成 および指のこわばり変形によると考えられた 屈筋滑車の付着部で腱鞘が断裂したと考えられた 2008 年 1 月 9 日 ( 初回投与 98 日後 ) に左手小指 PIP 関節に 80 の屈曲拘縮および 95 の完全屈曲がみられ かなりの機能低下が認められた 被験者は 2007 年 12 月中旬ごろに突然の関節悪化を感じたと報告した 過度の身体活動の報告はなかった 弓づる形成が高度なため 被験者の活動は制限された 2008 年 1 月 8 日 ( 初回投与 97 日後 ) の X 線写真により 関節裂隙減少を伴う PIP 関節の関節炎性変化が明らかになった MRI では 屈筋腱が無傷のまま A2 滑車および A4 滑車の裂傷が確認された AA4500 投与が奏効したように思われたため デュピュイトラン拘縮の残存を示す明らかなエビデンスは認められなかった 神経血管障害はなかった 初回投与が部分的に奏効し 2 回目の投与でより顕著な反応が生じたというのが 整形外科医の印象であった 遅発性 (6 週間後 ) の屈筋滑車裂傷が発現した 被験薬について措置を講じなかった 治験担当医師は本事象を重度と判定し 被験薬と多分関連ありと判定した 屈筋腱は無傷のままで正常に機能しており 当該関節の屈曲拘縮が主な障害であった 2008 年 5 月 28 日 ( 初回投与 238 日 ) に入院し 左手 PIP 関節固定術および腱切り術を受けた結果 本事象は回復した 非盲検期 非盲検期には 重篤な有害事象が 7 例 10 件発現した また 重篤な副作用は 1 例 ( 被験者番号 ) に 2 件発現した ( 表 )

146 Page 142 被験者番号 人種年齢 / 性別 AA mg プラセボ 白人 51 / 男性 白人 63 / 男性白人 63 / 男性白人 62/ 男性 白人 73 / 男性 白人 53/ 女性白人 75/ 男性 表 重篤な有害事象発現例の一覧表 ( 非盲検期 ) 有害事象名 [ 基本語 (PT) ] b) / 医師記載名 デュプイトラン拘縮 / デュピュイトラン拘縮索増殖 ( 左手 ) 感覚障害 / 左手の感覚異常 デュプイトラン拘縮手術 / デュピュイトラン拘縮手術のための入院眼窩嚢胞 / 右側眼窩壁腫瘤の摘除 胆嚢炎 / 胆嚢炎腹部ヘルニア修復 / 上腹壁ヘルニア修復臍帯ヘルニア修復 / 臍帯ヘルニア修復心房細動 / 頻拍性心房細動 発現日 / c) 消失日 182/ 434 a) 182/ 434 a) 重症度 / 因果関係 中等度 / 多分関連あり中等度 / 多分関連あり 314 / 315 軽度 / 関連なし 309/352 重度 / 関連なし 134 /170 中等度 / 関連なし 143 /170 中等度 / 関連なし 143/170 中等度 / 関連なし 93/94 中等度 / 関連なし 肺炎 / 肺炎 262/280 中等度 / 関連なし 鼡径部ヘルニア修復 150/177 中等度 / / 鼡径部ヘルニア修復 関連なし 処置 なし なし なし その他 薬剤投与 / その他その他 薬剤投与 / その他薬剤投与 薬剤投与 薬剤投与 / その他引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Table 60 より改変 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum a) ARISg データベースに基づく情報 b) MedDRA/J (Version 8.0) c) 初回投与日からの日数 発現日および消失日は投与開始日を 0 日目として起算 重篤度区分 その他医学的に重要 その他医学的に重要 入院 入院期間延長 / その他医学的に重要入院 入院期間延長 入院 入院期間延長入院 入院期間延長入院 入院期間延長入院 入院期間延長 入院 入院期間延長入院 入院期間延長 非盲検期に重篤な有害事象を発現した 7 例の詳細を以下に示した AA4500 群 : 被験者番号 : デュプイトラン拘縮および感覚障害被験者番号 はデュピュイトラン拘縮の 51 歳の白人男性であり 試験期間中に 2 件の SAE を認めた 関連する病歴には高コレステロール血症があった 併用薬はアトルバスタチンであった 2007 年 9 月 3 日および 2007 年 10 月 2 日に AA4500 が投与された 2008 年 3 月 3 日 ( 初回投与 182 日後 ) に 被験者は拘縮索がかなり肥厚していると考えた 2008 年 6 月 5 日 ( 初回投与 276 日後 ) に拘縮索は明らかに肥厚しており 注射部位の異常も明らかであった 2008 年 8 月 28 日 ( 初回投与 360 日後 ) にデュピュイトラン拘縮索 ( 左手 ) の増殖 ( 基本語 : デュプイトラン拘縮 ) および左手の感覚異常 ( 基本語 : 感覚障害 )

147 Page 143 と診断された 治験担当医師は 当該事象を中等度 AA4500 投与と多分関連ありと判定した 2008 年 11 月 10 日 ( 初回投与 434 日後 ) に筋膜切除を受け 左手環指に影響するデュピュイトラン拘縮の大きな単一結合組織索が切除された 指神経は確認され 温存されていた 完全な可動域が得られ 被験者は結果に満足した 被験者番号 : デュプイトラン拘縮手術被験者番号 はデュピュイトラン拘縮の 63 歳の白人男性であり 試験期間中に 1 件の SAE を認めた 関連する病歴には 喘息 インスリン依存性糖尿病があった 併用薬は サルブタモール硫酸塩 フルチカゾンプロピオン酸エステル Bi Predonium アトルバスタチンカルシウム ヒトニ相性イソフェンインスリン水性懸濁注射液 プロタミン硫酸塩であった 2007 年 9 月 12 日 2007 年 10 月 16 日 2007 年 11 月 13 日 2007 年 12 月 11 日 2008 年 1 月 17 日 2008 年 2 月 13 日 2008 年 3 月 13 日 2008 年 4 月 9 日に AA4500 が投与された 2008 年 7 月 22 日 ( 初回投与 314 日後 ) に デュピュイトラン拘縮の切除術 ( 基本語 : デュプイトラン拘縮手術 ) のため入院した 本事象は軽度であり 治験担当医師により AA4500 投与と関連なしと判定された 入院期間は 2 日間であった 被験者番号 : 眼窩嚢胞被験者番号 はデュピュイトラン拘縮の 63 歳の白人男性であり 試験期間中に 1 件の SAE を認めた 関連する病歴には 2002 年の結石除去 付き合い飲酒 尿管鏡検査 虫垂切除 関節鏡検査 高血圧があった 併用薬は アテノロール カンデサルタン パラセタモールであった 2007 年 9 月 17 日 2007 年 10 月 15 日 2007 年 11 月 12 日 2007 年 12 月 10 日 2008 年 1 月 7 日 2008 年 2 月 4 日 2008 年 3 月 3 日 2008 年 3 月 31 日に AA4500 が投与された 2008 年 7 月 22 日 ( 初回投与 309 日後 ) に 頭痛の検査中に見つかった右外側眼窩壁腫瘤 ( 基本語 : 眼窩嚢胞 ) 摘除のために入院した 2008 年 7 月 23 日 ( 初回投与 310 日後 ) に手術が施行された 病理組織的検査報告では 本嚢胞が増殖性であるように思われ 通常とは異なる部位にもかかわらず脳髄膜瘤型嚢胞に類似していることが指摘された オキシコドン投与後に頭部ふらふら感および悪心が発現した 被験者は特記事項なく回復し 2008 年 7 月 25 日 ( 初回投与 312 日後 ) に退院した 2008 年 7 月 30 日 ( 初回投与 317 日後 ) にパラセタモール投与を中止した 本事象は重度であり 治験担当医師により AA4500 投与と関連なしと判定された 本事象による入院期間は 4 日間であった 被験者番号 : 胆嚢炎 腹部ヘルニア修復および臍帯ヘルニア修復被験者番号 はデュピュイトラン拘縮の 62 歳の白人男性であり 試験期間中に 3 件の SAE を認めた 関連する病歴には 異脂肪血症 高血圧 高コレステロール血症 心窩部上腹壁ヘルニアおよび右頚静脈狭窄であり 喫煙歴があった 併用薬は アトルバスタチンカルシウム アセチルサリチル酸 カンデサルタンシンレキセチルであった 2007 年 9 月 17 日に AA4500 を投与された 2008 年 1 月 29 日 ( 初回投与 134 日後 ) に腹部および背部へ放散する疼痛が発現し 朝食後に吐気および発汗があった 病院へ向かう途中でモルヒネを服用したところ 疼痛は消失した 検査では 開口部のきわめて大きい上腹壁ヘルニアおよび小さな臍ヘルニアが認められた 担当医は 被験者が抗ホモシステイン因子を有するかどうかという疑問があると指摘した 腹部超音波検査では 胆嚢内に複数の

148 Page 144 胆石が認められた 腹部 X 線写真は 小腸ループの拡大程度からみて 所見が亜急性または部分的遠位小腸閉塞と一致することを示した 臨床検査の結果は 乳酸脱水素酵素 308 U/L 白血球数 /L 好中球 8.5 cells/µl であった 同日 胆嚢炎 ( 基本語 : 胆嚢炎 ) と診断された 本事象は中等度であり AA4500 投与と関連なしと判定された 持続期間は 37 日間であった 2008 年 2 月 7 日 ( 初回投与 143 日後 ) に上腹壁ヘルニア修復 ( 基本語 : 腹部ヘルニア修復 ) および臍ヘルニア修復 ( 基本語 : 臍帯ヘルニア修復 ) を受けた 両事象とも中等度であり 治験担当医師により AA4500 投与と関連なしと判定された 被験者は手術前にアスピリン使用を中止するよう指示された 2008 年 2 月 8 日 ( 初回投与 144 日後 ) に胆嚢切除と上腹壁ヘルニア修復および臍帯ヘルニア修復を同時に受けた 同日の臨床検査では コレステロール 3.6 mg/dl であった 2008 年 2 月 11 日 ( 初回投与 147 日後 ) に胆嚢の組織学的検査報告により慢性胆嚢炎が明らかになった 腹部ヘルニア修復および臍帯ヘルニア修復による入院期間は 28 日間であった 被験者番号 : 心房細動被験者番号 はデュピュイトラン拘縮の 73 歳の白人男性で 試験期間中に 1 件の SAE を認めた 関連する病歴には リウマチ熱 高脂血症 発作性心房細動 痛風があった 併用薬はアトルバスタチンであった 2007 年 9 月 13 日 2007 年 10 月 11 日 2007 年 11 月 8 日および 2007 年 12 月 6 日に AA4500 が投与された 2007 年 12 月 15 日 ( 初回投与 93 日後 ) に動悸が発現した 被験者は胸痛および息切れを否定した 被験者は入院し 急性心房細動 ( 基本語 : 心房細動 ) と診断された 本事象は中等度であり 治験担当医師により AA4500 投与と関連なしと判定された 処置はアミオダロン静注であった アミオダロン静注剤の投与中に 24 時間かけて洞調律に戻った 被験者は回復したため 翌日 ( 初回投与 94 日後 ) にソタロールを処方されて退院した 本事象による入院期間は 2 日間であった プラセボ群 : 被験者番号 : 肺炎被験者番号 はデュピュイトラン拘縮の 53 歳の白人女性であり 試験期間中に 1 件の SAE を認めた 関連する病歴には うつ病 閉経後 血管浮腫 薬物アレルギーがあった 併用薬は エスシタロプラムシュウ酸塩 ユストラジオールジェルであった 2007 年 9 月 5 日 2007 年 10 月 3 日 2007 年 10 月 31 日 2007 年 11 月 28 日に AA4500 が投与された 2008 年 5 月 24 日 ( 初回投与 262 日後 ) に肺炎 ( 基本語 : 肺炎 ) のため入院した 本事象は中等度であり 治験担当医師により AA4500 投与と関連なしと判定された セフトリアキソンの静注を受けた 特殊な血清学的検査を終了した 僧帽弁逸脱による心基底部から生じて腋窩へ放散する収縮期心雑音が認められた 胸部 X 線写真では側面像に右 左下方鈍化が認められた 心エコー検査が予約された 2008 年 5 月 25 日 ( 初回投与 263 日後 ) に行ったマイコプラズマ肺炎抗体検査の結果は<40 であった 2008 年 5 月 27 日 ( 初回投与 265 日後 ) の臨床検査の結果は C- 反応性蛋白 83 mg/l 赤血球数 /L ヘモグロビン 10 6 g/dl 総蛋白 58 g/dl アルブミン 27 g/dl アルカリホスファターゼ 159 IU/L γ-グルタミルトランスフェラーゼ 85 IU/L であった 被験者は良くなったため 経口ドキシ

149 Page 145 サイクリンおよび経口 Panadeine Forte を処方されて 2008 年 5 月 29 日 ( 初回投与 267 日後 ) に退院した 本事象による入院期間は 19 日間であった 被験者番号 : 鼡径部ヘルニア修復被験者番号 はデュピュイトラン拘縮の 75 歳の白人男性であり 試験期間中に 1 件の SAE を認めた 関連する病歴には 心臓発作 逆流性食道炎があった 併用薬は ビタミン E pantoprazole オリーブ葉抽出物 肝油であった 2007 年 9 月 17 日および 2007 年 11 月 13 日に AA4500 が投与された 2007 年 5 月に高度の疼痛発作が発現し その後に重い足取り / しぶり腹を伴う軽度の不快感が発現した 2008 年 1 月 23 日 ( 初回投与 128 日後 ) に被験者は右鼡径部に還納性腫瘤を訴えた 診察の結果 還直接鼡径ヘルニア ( 右側 ) が認められた 2008 年 2 月 14 日 ( 初回投与 150 日後 ) に 鼡径ヘルニア修復 ( 基本語 : 鼡径部ヘルニア修復 ) のため入院した 本事象は中等度であり AA4500 投与と関連なしと判定された 入院期間は 28 日間であった 他の重要な有害事象 本試験では 二重盲検期または非盲検期を通じて中止に至った有害事象はなかった 臨床検査 ベースライン時からの推移二重盲検期では 血液学的および生化学検査項目の臨床検査値 ( 平均値 ) のベースライン時からの変動はわずかであり AA4500 群およびプラセボ群共に臨床的に意味があると考えられる変動はなかった 非盲検期でも同様に 臨床検査値 ( 平均値 ) のベースライン時からの変動はわずかであり 臨床的に意味があると考えられる変動はなかった 治験依頼者が定義した基準に該当する臨床的に重要な臨床検査値異常 本試験では 重要な臨床検査値異常として 治験依頼者が以下の基準を定義した < 臨床的に重要な臨床検査値異常 > 血液学的検査 ヘマトクリット( 0.6 または 0.3) ヘモグロビン( 女性 : 190 g/l または 100 g/l 男性: 200 g/l または 110 g/l) 血小板数( 650 GI/L または 100 GI/L) 生化学的検査 BUN ( 12 mmol/l) クレアチニン ( 300 µmol/l) ALT( 正常範囲上限の 3 倍 ) AST( 正常範囲上限の 3 倍 ) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Table14.3.6a および Table b より改変 [1] 二重盲検期二重盲検期には 臨床的に重要な臨床検査値異常は AA4500 群では 2 例に 3 件認められ プラセボ群では認められなかった AA4500 群で認められた臨床的に重要な臨床検査値異常

150 Page 146 は AST 高値が 1 例 BUN 高値が 1 例 ヘモグロビン低値が 1 例であった これらの被験 者は ベースライン時の臨床検査値が正常範囲外であった これらの臨床検査値異常で有害事象として報告されたものはなかった [2] 非盲検期非盲検期には 臨床的に重要な臨床検査値異常が 3 例に認められた その内訳は BUN 高値が 2 例 ALT 高値が 1 例であった 3 例中 2 例では ベースライン時の臨床検査値が正常範囲外であった これらの臨床的に重要な臨床検査値異常のうち 有害事象として報告されたのは 2 例 ( 被験者番号 :BUN 増加 1 例 被験者番号 : 肝酵素増加 1 例 ) であった バイタルサイン [1] 二重盲検期収縮期血圧 拡張期血圧 脈拍数および呼吸数の平均値の AA4500 投与後 60 分間における経時的推移 ( パターン ) は 3 回の投与後で概ね一致した 収縮期血圧と呼吸数は 初回投与がその後の投与よりも高い傾向であった 二重盲検期では ベースライン時から初回投与 30 および 90 日後のバイタルサインの平均変化量は小さく AA4500 群およびプラセボ群共に臨床的に意味があると考えられる変動はなかった [2] 非盲検期収縮期血圧 拡張期血圧 脈拍数 呼吸数の平均値の AA4500 投与後 60 分間における経時的推移 ( パターン ) は 5 回の投与後で概ね一致した 臨床的に意味のある違いは認められなかった 非盲検期では ベースライン時から初回投与 ヵ月後のバイタルサインの平均変化で 臨床的に意味があると考えられるものはなかった 握力二重盲検期には握力の変動は小さく AA4500 群およびプラセボ群共に臨床的に意味があると考えられる変動はなかった 非盲検期でも同様に 投与 ヵ月後でのベースライン時からの握力の変動が小さく 臨床的に意味があると考えられる変動はなかった 握力のベースライン時からの平均変化量は 主要手掌では 1.7~4.1 kg 副次手掌では 0.9~2.7 kg であった 免疫原性 [1] 二重盲検期抗 AUX-I 抗体および抗 AUX-II 抗体に陽性を示した被験者は AA4500 の初回投与 30 日後は約 90% AA4500 の 3 回目投与後は全例 (100%) であった 抗 AUX-I 抗体価および抗 AUX-II 抗体価の対数平均値は 3 回目投与時には初回投与時の 2 倍以上に増加した ( 図 4.4-1) 多くの被験者が抗 AUX-I 抗体および抗 AUX-II 抗体に陽性を示したが AA4500 に対する全身性の免疫反応の関与が疑われる有害事象は認められなかった ( 表 4.4-4)

151 Page 147 図 抗 AUX 抗体の陽性率および抗体価の対数平均値 二重盲検期 AA4500 投与例 左図 :AUX-I 右図 :AUX-II 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Figure 16 Figure 17, Table および Table AA4500: Collagenase clostridium histolyticum AUX-I: Class I Collagenase clostridium histolyticum AUX-II: Class II Collagenase clostridium histolyticum [2] 非盲検期非盲検期での AA4500 の初回投与 30 日後には 被験者の 97% が抗 AUX-I 抗体および抗 AUX-II 抗体に陽性であった AA4500 の 2 回投与以降は 全例が抗 AUX-I 抗体および抗 AUX-II 抗体に対して陽性であった また 抗 AUX-I 抗体価および抗 AUX-II 抗体価の対数平均値は 投与 2 回目から投与 6 回目までは大きな変化はなかった ( 図 4.4-2) 多くの被験者が抗 AUX-I 抗体および抗 AUX-II 抗体の陽性を示したが AA4500 に対する全身性の免疫反応の関与が疑われる有害事象は認められなかった ( 表 4.4-7) 図 抗 AUX 抗体の陽性率および抗体価の対数平均値 非盲検期 AA4500 投与例左図 :AUX-I 右図:AUX-II 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-859 試験 ( )] の Figure 18 Figure 19 および Table AA4500: Collagenase clostridium histolyticum AUX-I: Class I Collagenase clostridium histolyticum AUX-II: Class II Collagenase clostridium histolyticum

152 Page 結論 本試験の有効性の結果により AA4500 がデュピュイトラン拘縮に対して治療効果を有することが示された 本試験の安全性の結果により 主な有害事象は AA4500 投与とそれに続く伸展処置に関連した事象であり 一過性 非重篤 軽度または中等度で 短期間のうちに回復した 治療後観察期間に発現した副作用はわずかであった 握力 臨床検査値 バイタルサインでは 臨床的に意味がある変動は認められなかった また AA4500 の投与 ( 最大 8 回投与 ) を受けた多くの被験者で AUX-I および AUX-II に対する抗体陽性が認められたが AA4500 に対する全身性の免疫学的反応を示すような有害事象は認められなかった

153 DUPY-303 試験

154 Page DUPY-303 試験 5.1 試験方法 試験方法の概要を表 に示し 試験スケジュールを表 に示した 項目 試験の標題 表 DUPY-303 試験試験方法の概要 内容 残余期デュピュイトラン拘縮患者を対象としたコラゲナーゼの有効性および安全性を検討する二重盲検 無作為化 プラセボ対照試験 (DUPY-303 試験 ) 目的主要目的 : 残余期デュピュイトラン拘縮患者に主要関節の伸展不足角度の減少を指標として コラゲナーゼ ( 以下 AA4500) の有効性および安全性を評価する 主要関節は 中手指節関節 ( 以下 MP 関節 ) または近位指節間関節 ( 以下 PIP 関節 ) のいずれかの関節とする 副次目的 : 残余期デュピュイトラン拘縮患者に 2 次関節および 3 次関節 (MP 関節および / または PIP 関節 ) の伸展不足角度の減少を指標として AA4500 の有効性および安全性を評価する 開発フェーズ試験デザイン試験方法 組み入れ基準 第 3 相 二重盲検 無作為化 プラセボ対照試験 本試験は第 3 相 二重盲検 無作為化 プラセボ対照試験であり 米国 1 施設で実施した 20 以上に屈曲した患指を有する残余期 ( 進行期 ) のデュピュイトラン拘縮患者を登録した 主要関節を AA mg (10,000 U) 群またはプラセボ群に 2:1 の比率で無作為化し 試験薬を MP 関節または PIP 関節の拘縮索に注射した 1 回当たりの投与液量は MP 関節では 0.25 ml PIP 関節では 0.20 ml とした 初回投与において臨床的成功 ( 伸展不足角度の 5 以下への減少 ) に至った場合 2 次 3 次関節に最大 2 回の追加投与を可能とした その際 2 次 3 次関節についても AA mg 群またはプラセボ群に 2:1 の比率で無作為化した 他の関節への投与により 2 次 3 次関節が臨床的成功に至った場合には 可能であれば 別の関節の優先順位を上げて追加投与を行った 本試験は 投与日 ( 投与は最大 3 回まで可 ) 各投与の 1 日後 1 2 週間後および 1 ヵ月後に観察した 追加で初回投与 日後にフォローアップ観察を行った 各来院時に Neutral Zero Method を用いた伸展不足角度 可動域 握力を測定し 有害事象を評価した 初回投与 90 日後の来院時の追跡調査を完了後に 臨床的成功に至らなかった関節または他の未治療の拘縮索を有する被験者は非盲検継続投与試験 (DUPY-404 試験 ) に移行可能とした DUPY-303 試験で効果があり DUPY-404 試験には移行しなかった被験者は 最終投与 ヵ月後に評価した また 拘縮の再発や手術の必要性を判断するために 初回投与 2 から 5 年後まで毎年評価した 残余期デュピュイトラン拘縮患者選択基準以下の基準をすべて満たした患者とした (1) 18 歳以上の男女 人種は問わない (2) 触知可能な拘縮索に起因して 20 以上に屈曲した指を有し 残余期デュピュイトラン拘縮である患者 (3) テーブルトップテスト陽性 ( 患指および手掌をテーブルの上に同時につけることができない ) の患者 (4) 治験審査委員会に承認された同意説明文書に基づき 試験への参加および試験手順の遵守について文書による同意が得られた患者 (5) 通院スケジュール 試験の手順および注意事項を理解して遵守することが可能であり 併

155 Page 150 用薬の使用および有害事象を正確かつ一貫して報告することを了承した患者 (6) 妊娠の可能性がある女性の場合は 許容された避妊法または避妊手術 ( 子宮摘出または卵管結紮 ) による避妊をしている女性 妊娠可能な年齢の女性は Day 0( 投与日 ) の投与前に尿妊娠テストを実施した 被験者数 除外基準以下のいずれかに該当する患者は除外した (1) 授乳中 妊娠中 登録時の妊娠尿テストが陽性の女性 (2) 登録前 30 日以内に他の試験薬が投与された患者 (3) 登録前 30 日以内にデュピュイトラン拘縮に対する外科的手術を受けた患者 (4) AA4500 または AA4500 の他の含有物にアレルギーがあると判明している患者 (5) ドキシサイクリンのアレルギーがあると判明している患者 (6) 登録に不適と考えられる医学的状態にある患者計画被験者数 :116 例主要関節が MP 関節の被験者を 68 例 PIP 関節の被験者を 48 例集積するよう計画した 投与被験者数 :35 例 (AA4500 群 :23 例 プラセボ群 :12 例 ) ( 主要 MP 関節 :21 例 主要 PIP 関節 :14 例 ) 使用薬剤 試験薬治療 ( 投与量および投与方法 / 投与回数等 ) 被験者数設定の根拠 過去の臨床試験の成績に基づき AA ,000 U (0.58 mg) 投与例のうち主要関節が MP 関節の被験者の 90% および主要関節が PIP 関節の被験者の 70% において伸展不足角度が正常範囲 0 から 5 (0 と同等 ) に減少すると推定し プラセボ投与の被験者の 10% において伸展不足角度が正常範囲 0 から 5 (0 と同等 ) に減少すると推定した 上記のとおり推定した臨床的成功率を用いて 統計的な検出力を算出した 有意水準は両側 5% とした MP 関節では AA4500 群およびプラセボ群の差をおよそ 85% で検出するために必要な被験者数は AA4500 群 10 例およびプラセボ群 5 例であった 同様に AA4500 群およびプラセボ群の差をおよそ 85% で検出するために必要な被験者数は PIP 関節では AA4500 群 20 例およびプラセボ群 10 例であると考えた 試験薬剤 AA4500 :1 バイアル中に Clostridium histolyticum 由来コラゲナーゼを含有し コラゲナーゼ 0.7 mg 当たり乳糖一水和物 1.2 mg を含む凍結乾燥製剤プラセボ :1 バイアル中に精製白糖 1 mg を含む凍結乾燥製剤付属溶解液 0.03% 塩化カルシウム水和物 0.9% 塩化ナトリウムを含有する水溶液を 1 バイアルに充填したものである 投与量および投与用法 : AA mg を MP 関節または PIP 関節のデュピュイトラン拘縮索に直接注射し 1 回当たりの投与液量は MP 関節では 0.25 ml PIP 関節では 0.20 ml とする 投与液量の調整または修正はプロトコール違反とした なお 穿刺および投与液の注入法の詳細は 1 項 参照 投与回数本試験では AA mg およびプラセボは最大 3 回まで投与可能とする 1 関節当たり最大 3 回まで投与可能とする 投与間隔は 4~6 週間隔とする 投与関節被験者は母指から小指に MP 関節もしくは PIP 関節のいずれか または MP 関節と PIP 関節の両方に拘縮索を有する 治験担当医師は両手のすべての関節を評価し 投与する関節の優先順位を主要関節 2 次関節 3 次関節として決定する 主要関節には拘縮索がある MP 関節または PIP 関節を選択し 2 次関節には同じ種類の隣接した関節を優先する 同じ指の MP 関節と PIP 関節に拘縮索がある場合 主要関節には MP 関節を優先し 2 次関節として同じ指の PIP 関節を投与対象に選択する

156 Page 151 前治療および併用治療 評価項目および評価基準 ( 有効性 ) 指の伸展処置指の伸展処置 : 投与翌日の来院で 治験担当医師は 拘縮索の破断を促すために投与した指を伸展させる その際 各被験者の痛みに対する忍容性に応じた力を加える 指の伸展処置後のケア : 試験薬の投与翌日 被験者に合わせて副木を調整し 投与 4 ヵ月後まで就寝時には副木を装着するよう指導する 加えて 被験者には 自宅で行う指の曲げ伸ばし運動の方法を指導する 使用された薬剤を症例報告書に記録した 加えて 試験期間中に施行した診断 治療または外科的処置について 日付 適応 処置内容および臨床的所見を症例報告書に記録した 治療期間中 コラゲナーゼ阻害薬として知られているドキシサイクリンおよびドキシサイクリン誘導体は 診断または治療以外の目的での使用を禁止した ペリオスタットあるいはドキシサイクリン誘導体を使用した被験者はそれらの最終投与から 14 日が経過するまで試験薬の投与を禁止した 有効性 : 主要評価項目 : 臨床的成功 : 主要 MP 関節または主要 PIP 関節の投与 30 日後の伸展不足角度の 5 以下への減少 副次評価項目 : 臨床的成功 :2 次および / または 3 次関節の投与 30 日後の伸展不足角度の 5 以下への減少 補助的評価項目 : (1) 伸展不足角度のベースラインからの変化率 (2) 可動域のベースラインからの変化率 (3) 臨床的成功に至るまでに要した投与回数 (4) 臨床的成功までの期間 (5) 罹患関節数 指関節の角度測定法 指関節の伸展不足角度については 可能な限り 0 の方向 ( 最大伸展または正常伸展 ) に 他動的に伸展させてデジタル指角度計により測定した 屈曲角度も同様に 指を他動的に手のひら側に丸めたうえでデジタル指角度計により測定した 本試験での関節の最大伸展および最大屈曲の角度表記は Neutral Zero Method を用いた ( 詳細は 2 項 参照 ) Neutral Zero Method は指の可動域を測定する最も一般的な アメリカ整形外科学会の推奨する方法である この方法に基づき 指角度計を用いて測定する際には 手指を水平にまっすぐ正常に伸展させた解剖学的位置を 0 として 関節の可動方向に角度を加算した 評価項目および評価基準 ( 安全性 ) 定義 臨床的成功 : 投与 30 日後の指関節の角度測定で 伸展不足角度が正常範囲である 5 以下に減少すること指の可動域 : 伸展不足角度と屈曲角度の差を度数 ( ) であらわしたもの臨床的成功の持続期間 : 臨床的成功の持続期間は 臨床的成功に至った日から臨床的成功でなくなった日 ( 伸展不足角度が 5 より大きい ) までの日数とした 安全性 : (1) 有害事象有害事象 : 試験薬との因果関係を問わず 試験薬が投与された被験者に発現したあらゆる好ましくないあるいは意図しない徴候 ( 臨床検査値の異常を含む ) 症状 疾患( 新たな症状の発現あるいは既存の症状の悪化を含む ) を有害事象とした Treatment-emergent Adverse event( 以下 TEAE): 試験薬の初回投与日以降に発現した有害事象

157 Page 152 興味ある TEAE: 投与 30 日以内に発現した有害事象のうち メディカルモニターが投与または投与後の伸展処置との関連があると判定した有害事象 有害事象の程度の評価 有害事象の程度は 軽度 中等度 重度 死亡のおそれの 4 段階で評価した 有害事象の因果関係の評価 有害事象と試験薬との因果関係は 関連なし (not related) 明らかに関連あり (definitely related) 多分関連あり (probably related) 関連あるかもしれない (possibly related) 不明 (unknown) の 5 段階で評価され 明らかに関連あり (definitely related) 多分関連あり (probably related) 関連あるかもしれない (possibly related) 不明 (unknown) と判定された場合に 因果関係が否定できない事象として取り扱った (2) 免疫原性免疫原性検査 ( コラゲナーゼに対する総抗体 ) 測定のための血液検体は 投与 4 時間後 日後 ヵ月後に収集し 凍結保存した (3) バイタルサイン心拍数 血圧 ( 収縮期 / 拡張期 ) 呼吸数 体温 (4) 併用薬 (5) 握力 (6) 理学的検査 / 身体検査解析方法有効性 : (1) 解析対象集団 Intent-to-Treat 解析対象集団 ( 以下 ITT): 無作為化されたすべての被験者とした 有効性およびベースライン時の人口統計学的特性の解析は ITT を主要解析対象集団とした Per-Protocol 解析対象集団 ( 以下 PP): 拘縮索に起因する伸展不足角度が 20 以上であるデュピュイトラン拘縮を有し テーブルトップテストが陽性であり 試験薬が 1 回以上投与され 主要関節の最終投与 30 日後の伸展不足角度のデータがあるすべての無作為化された被験者とした (2) 解析方法 (a) 主要評価項目臨床的成功は投与群別および関節種類別に集計した すべての主要関節 ( 主要 MP 関節および主要 PIP 関節 ) の集計では 関節種類を層とした Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) 検定により群間比較を行った MP 関節および PIP 関節ごとに解析し 投与群の比較には Fisher の直接確率法を用いた 投与 30 日後のデータ欠測は LOCF 法により補完した 本解析には ITT を用いた (b) 副次評価項目 2 次および 3 次関節における臨床的成功は投与群別 関節種類別に集計した すべての主要関節 ( 主要 MP 関節および主要 PIP 関節 ) の集計では 関節種類を層とした Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) 検定により群間比較を行った MP 関節および PIP 関節ごとに解析し 投与群の比較には Fisher の直接確率法を用いた 投与 30 日後のデータ欠測は LOCF 法により補完した 本解析には ITT を用いた (c) 補助的評価項目伸展不足角度および可動域のベースラインからの変化率を関節種類別 投与群別および評価時期別に集計した すべての主要関節 ( 主要 MP 関節および主要 PIP 関節 ) において群間比較は 投与群 ベースライン時の重症度および関節種類を共変量とした共分散分析 (ANCOVA) を用いて行った また 関節種類別において群間比較は 投与群およびベースライン時の重症度を共変量とした共分散分析 (ANCOVA) を用いて行った 臨床的成功までの期間は Kaplan-Meier 法により集計した 群間比較は関節種類で層別し

158 Page 153 log-rank 検定を用いて行った 臨床的成功に至るまでに要した投与回数は関節種類別および投与群別に集計した 罹患関節数は関節種類別および投与群別に集計した 有効性の評価項目は以下のとおり要約した 臨床的成功 [ 関節種類別 投与群別の臨床的成功に至った被験者数およびその割合 ; 臨床的成功関節当たりの投与回数 ( 平均値 中央値 標準偏差 最小値および最大値 )] 臨床的成功までの期間 ( 関節種類別 投与群別の第一四分位点 中央値 第三四分位点 ) 伸展不足角度のベースラインからの変化率 [ 関節種類別 投与群別の要約統計量 ( 被験者数 標準偏差 平均値 中央値 最小値および最大値 )] 可動域のベースラインからの変化率 [ 関節種類別 投与群別の要約統計量 ( 被験者数 標準偏差 平均値 中央値 最小値および最大値 )] 安全性 : (1) 解析対象集団安全性解析対象集団 : 試験薬が 1 回以上投与された無作為化したすべての被験者とした ただし握力については ITT を解析対象集団として解析を行った 治験責任医師実施医療機関 (2) 解析方法安全性の解析 ( 有害事象 バイタルサイン 握力 身体所見 併用薬 ) には安全性解析対象集団を用いた 有害事象を発現した被験者数とその割合を投与群別に示し Fisher の直接確率法により群間比較した 有害事象は 基本語別 器官別大分類別 重症度別 試験薬との因果関係別 重篤度別に表記した 試験薬の投与中止に至った有害事象も同様に示した 同一の有害事象を複数回発現した被験者では 最大の重症度と最も強い因果関係を集計に用いた 有害事象は Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA) version 8.0 を用いて読み替えた 免疫原性は主要評価項目 副次評価項目および免疫反応関与の事象と抗体価との関連の評価を行うこととした バイタルサイン 握力および身体所見は投与群および測定時点ごとに集計した すべての併用薬は WHO Drug Dictionary を用いた the anatomic-therapeutic-class (ATC) システムに基づきコード化し 基本語 ( 一般名 ) 別 薬効分類別 投与群別に要約した and 米国 1 施設 ( ) 治験期間 20 年月日 ( 最初の被験者の登録日 )~20 年月日 ( 最終被験者の 12 ヵ月の追跡調査期間完了日 ) 公表論文 Badalamente MA, Hurst LC. Efficacy and safety of injectable mixed collagenase subtypes in the treatment of Dupuytren's contracture. J Hand Surg Am. 2007; 32 (6):

159 Page 154 来院回数 1 スクリーニング 2 ベースライン時 来院内容来院時期評価 / 検査項目 投与 30 日前から投与前日 ( 投与前 ) 投与 30 日前から投与前日 ( 投与前 ) 表 評価 観察スケジュール 同意説明 病歴, デュピュイトラン拘縮歴の評価, 薬物使用歴 デュピュイトラン拘縮の診断 選択基準/ 除外基準 バイタルサインを含む身体所見, MP 関節および PIP 関節の可動域の測定, 握力 主要関節, 2 次関節, 3 次関節の優先関節決定 被験者の登録および割り付け バイタルサイン, 血液学的検査, 生化学的検査, 心電図, 胸部 X 線, 免疫学的検査, 併用薬, 有害事象 必要な場合, 医学的許可 3 投与日 Day 0 無作為化 伸展不足角度, 指の可動域, 握力の評価 患手の撮影 投与前後および帰宅前のバイタルサイン 尿妊娠検査, 該当する場合 主要関節への初回投与 投与後のガーゼ包帯処置 免疫学的検査 有害事象/ 併用薬の記録 被験者への説明 4 投与 1 日後 5 投与 1 週間後 6 投与 2 週間後 7 投与 1 ヵ月後 Day 1 Day 7 Day 14 Day 30 投与した手掌の診察 指の伸展処置 有害事象/ 併用薬の記録 指関節の角度測定および可動域の測定 バイタルサイン 夜間の副木の固定および調整 被験者に自宅で行う指の曲げ伸ばし運動の方法の指導 伸展不足角度, 指の可動域, 握力の評価 免疫学的検査 バイタルサイン 有害事象/ 併用薬の記録 伸展不足角度, 指の可動域, 握力の評価 バイタルサイン 有害事象/ 併用薬の記録 伸展不足角度, 指の可動域, 握力の評価 患手の撮影 免疫学的検査 バイタルサイン 有害事象/ 併用薬の記録 有効性の評価 次回の治療の決定および投与スケジュールの説明 ( 必要な場合 ) a)

160 Page 155 来院回数 8 投与 2 ヵ月後 9 投与 3 カ月後 10 投与 6 ヵ月後 11 投与 9 ヵ月後 12 投与 1 年後 表 評価 観察スケジュール (2) 来院内容来院時期評価 / 検査項目 年に 1 度の来院 (2 年から 5 年 ) Day 60 伸展不足角度, 指の可動域, 握力の評価 免疫学的検査 バイタルサイン 有害事象/ 併用薬の記録 Day 90 伸展不足角度, 指の可動域, 握力の評価 免疫学的検査 バイタルサイン 有害事象/ 併用薬の記録 6 months 伸展不足角度, 指の可動域, 握力の評価 免疫学的検査 バイタルサイン 9 months 伸展不足角度, 指の可動域, 握力の評価 免疫学的検査 バイタルサイン 12 months 伸展不足角度, 指の可動域, 握力の評価 免疫学的検査 バイタルサイン 伸展不足角度, 指の可動域, 握力の評価 引用 : 総括報告書 [DUPY-303 試験 ( )] の Table 2 a) 追加投与は来院回数 3 から 7 回目における それぞれの手順および評価に従った 各投与回 ( 来院回数 3 から 7 回目 ) は約 1 ヵ月間であり 被験者は本試験薬 (AA mg/ プラセボ薬 ) の投与を 3 回以上受けることはできない 5.2 試験対象 被験者の内訳被験者の内訳を表 に示した Auxilium 社への AA4500 の開発権移行のため 目標とした 116 例の登録前に 本試験の登録は中止されたため 実際には 35 例の被験者が登録された AA mg が投与されたのが 23 例であり プラセボのみが投与されたのは 12 例であった 33 例 (94.3%) の被験者が試験を完了した 以下の理由で AA mg を投与した 2 例の被験者が試験を中止した 被験者番号 は来院スケジュールを遵守できないため治験担当医師により中止された 被験者番号 は手掌の手術予定となったため 試験を中止した 19 例の被験者が非盲検継続投与試験である DUPY-404 試験に登録された これらの被験者は DUPY-404 試験の治験実施計画書に従い 中央値で 142 日 (128 日から 240 日間 ) 追跡された DUPY-404 試験に登録されなかった 16 例の被験者は DUPY-303 試験の治験実施計画書に従い 中央値で 401 日 (246 日から 597 日間 ) 追跡された

161 Page 156 表 被験者の内訳 ITT a) 1 個 (N=16) b) 投与関節数 2 個 (N=7) 3 個以上 (N=12) 計 (N=35) 完了被験者数 (%) 16 (100.0) 7 (100.0) 10 (83.3) 33 (94.3) 中止被験者数 (%) スクリーニング時に脱落治療効果に不満足来院スケジュールを遵守せず有害事象来院せず死亡不明中止の判定者, 被験者数 (%) 治験担当医師被験者治験依頼者その他追跡期間 ( 日 ) c) DUPY-404 試験に登録された被験者 ( 長期追跡なし ) d) 被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 中央値最小値, 最大値 DUPY-404 試験に登録されなかった被験者 ( 長期追跡あり ) d) 被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 中央値最小値, 最大値全ての被験者被験者数平均値 ( 標準偏差 ) 中央値最小値, 最大値 (41.12) , (78.21) , (145.45) , (37.04) , (37.26) , (137.09) , (16.7) (8.3) (8.3) 1 (8.3) 1 (8.3) (9.86) , (127.88) , (127.24) , (5.7) (2.9) (2.9) 1 (2.9) 1 (2.9) (32.13) , (84.53) , (140.21) , 引用 : 総括報告書 [DUPY-303 試験 ( )] の 14 章 Table 2 a) ITT: 無作為化されたすべての被験者とした b) 投与可能な関節数はベースライン時に記録した c) 追跡期間は最終来院日 初回投与日 +1 日 d) DUPY-404 試験は DUPY-303 試験の非盲検継続試験であった DUPY-303 試験で臨床的成功に至らなかった または他に投与可能な拘縮索を有する被験者は追加投与のために非盲検継続試験に登録可能であった 解析したデータセット主要関節に投与を受けた AA mg 群 23 例 (65.7%) プラセボ群 12 例 (34.3%) の 35 例の被験者を ITT とした 2 次関節には AA mg 群 6 例 (66.7%) プラセボ群 3 例 (33.3%) の 9 例の被験者が投与を受けた 3 次関節には AA mg 群 1 例の被験者が投与を受けた

162 Page 被験者背景人口統計学的特性および他の疾患特性を表 に示し 主要関節に関わるデュピュイトラン拘縮の特性を表 に示した 本試験では 多くの被験者 (AA mg 群 :87.0% プラセボ群:66.7%) が男性であり すべての被験者 (100.0%) が白人であった 試験全体では年齢の中央値は 63.0 歳であった 被験者のほぼ半数がデュピュイトラン拘縮の家族歴を有しており 被験者の約 43% がデュピュイトラン拘縮に対する手術歴を有していた 大部分の被験者は 小指もしくは環指にデュピュイトラン拘縮があった ベースライン時の拘縮 ( 屈曲変形 ) の程度と可動域ならびに握力は AA mg 群およびプラセボ群間で有意な差 (p > 0.05) はなかった 主要 MP 関節で投与を受けた被験者は 21 例 (AA mg 群 14 例 プラセボ群 7 例 ) であり 主要 PIP 関節で投与を受けた被験者は 14 例 (AA mg 群 9 例 プラセボ群 5 例 ) であった また ベースライン時の主要 MP 関節あるいは主要 PIP 関節における疾患特性に AA mg 群とプラセボ群で有意な差 (p > 0.05) はなかった 表 人口統計学的特性および他の疾患特性 ITT 背景因子 AA mg プラセボ 計 N=23 N=12 N=35 年齢 ( 歳 ) 被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) 60.1 (7.6) 63.8 (10.0) 61.3 (8.5) 中央値 最小値, 最大値 45, 73 48, 81 45, 81 性別, 被験者数 (%) 男性 20 (87.0) 8 (66.7) 28 (80.0) 女性 3 (13.0) 4 (33.3) 7 (20.0) 人種, 被験者数 (%) 白人 23 (100.0) 12 (100.0) 35 (100.0) 病歴, 被験者数 (%) デュピュイトラン拘縮の家族歴 11 (47.8) 6 (50.0) 17 (48.6) 手の外傷歴 4 (17.4) 1 (8.3) 5 (14.3) ナックルパッド 6 (26.1) 2 (16.7) 8 (22.9) ペイロニー病 4 (17.4) 0 4 (11.4) レダーホーゼ病 7 (30.4) 2 (16.7) 9 (25.7) 糖尿病 3 (13.0) 0 3 (8.6) 喫煙 12 (52.2) 7 (58.3) 19 (54.3) デュピュイトラン拘縮の前治療, 被験者数 (%) 手術 10 (43.5) 5 (41.7) 15 (42.9) 理学療法 4 (17.4) 3 (25.0) 7 (20.0) ステロイド注射 1 (4.3) 0 1 (2.9) その他 2 (8.7) 3 (25.0) 5 (14.3) 試験登録時点の罹病期間 ( 月 ) 被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) (55.2) (96.5) (70.7) 中央値 最小値, 最大値 36.0, , , 360.0

163 Page 158 引用 : 総括報告書 [DUPY-303 試験 ( )] の Table 章 Table 3 Table 5 および Table 6 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum 表 主要関節に関わるデュピュイトラン拘縮の特性 ITT AA mg N=23 プラセボ N=12 投与対象の罹患指, 被験者数 (%) 左小指 5 (21.7) 3 (25.0) 左環指 4 (17.4) 0 左中指 1 (4.3) 1 (8.3) 左示指 0 1 (8.3) 右小指 7 (30.4) 4 (33.3) 右環指 3 (13.0) 2 (16.7) 右中指 1 (4.3) 0 右示指 2 (8.7) 1 (8.3) 拘縮索形状, 被験者数 (%) 直線 21 (91.3) 12 (100.0) Y 字 2 (8.7) 0 p- 値 a) 伸展不足角度 ( 屈曲変形 ) ( ) 平均値 ( 標準偏差 ) 52.0 (13.38) 43.8 (10.90) 中央値 最小値, 最大値 20, 75 30, 70 投与対象の罹患指の可動域 ( ) 平均値 ( 標準偏差 ) 41.7 (14.97) 50.8 (12.76) 中央値 最小値, 最大値 20, 75 25, 70 投与対象の手掌の握力 (lbs) 平均値 ( 標準偏差 ) 37.8 (11.88) 37.8 (15.71) 中央値 最小値, 最大値 20, 72 20, 72 引用 : 総括報告書 [DUPY-303 試験 ( )] の Table 4 および 14.1 章 Table 7.1 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum a) 投与を因子とした一元配置分散分析法 5.3 有効性の結果 主要関節 主要関節 : 臨床的成功投与 30 日後の主要関節の臨床的成功を表 に示した 主要関節に AA mg の最大 3 回投与を受けた被験者において最終投与 30 日後に臨床的成功に至った割合は 91.3%(21/23 例 ) であったのに対して プラセボ投与を受けた 12 例のすべての被験者において臨床的成功には至らなかった (p<0.001) AA mg 群では主要 MP 関節および主要 PIP 関節において 類似した結果が見られた

164 Page 159 主要関節 表 主要関節 : 臨床的成功 a) ( 全体および関節種類別 ) ITT AA mg プラセボ N=23 N=12 初回投与被験者数 臨床的成功に至った被験者数 (%) 16 (69.6) 0.0 p 値 b) < 最終投与被験者数 臨床的成功に至った被験者数 (%) 21 (91.3) 0.0 p 値 b) <0.001 臨床的成功までの平均投与回数 ( 回 ) 平均値 ( 標準偏差 ) 1.4 (0.7) - 最小値, 最大値 1, 3 主要 MP 関節 初回投与被験者数 14 7 臨床的成功に至った被験者数 (%) 10 (71.4) 0.0 p 値 c) 最終投与被験者数 14 7 臨床的成功に至った被験者数 (%) 12 (85.7) 0.0 p 値 c) < 臨床的成功までの平均投与回数 ( 回 ) 平均値 ( 標準偏差 ) 1.3 (0.6) - 最小値, 最大値 1, 3 主要 PIP 関節 初回投与被験者数 9 5 臨床的成功に至った被験者数 (%) 6 (66.7) 0.0 p 値 c) 最終投与被験者数 9 5 臨床的成功に至った被験者数 (%) 9 (100.0) 0.0 p 値 c) < 臨床的成功までの平均投与回数 ( 回 ) 平均値 ( 標準偏差 ) 1.6 (0.9) - 最小値, 最大値 1, 3 引用 : 総括報告書 [DUPY-303 試験 ( )] の Table 章 Table 10 Table 10.1 および Table 10.2 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 a) 臨床的成功 : 投与 30 日後に伸展不足角度が 5 以下に減少すること b) 関節種類を層とした Cochran-Mantel-Haenszel 検定 c) Fisher の直接確率法 主要関節 : 臨床的成功までの期間 主要関節の臨床的成功までの期間を表 に示した AA mg 群の臨床的成功までの期間の中央値は主要 MP 関節および主要 PIP 関節いずれも 8.0 日であった 被験者の 25%( 第

165 Page 160 一四分位点 ) が AA mg の初回投与 1 日後以内に臨床的成功に至り 被験者の 75%( 第 三四分位点 ) が AA mg の初回投与 71 日後以内に臨床的成功に至った 主要 MP 関節 および主要 PIP 関節で類似した結果が見られた 表 主要関節 : 臨床的成功までの期間 ( 全体および関節種類別 ) ITT 臨床的成功までの期間 AA mg プラセボ 主要関節 N=23 N=12 被験者数 第一四分位点 ( 日 ) 1.0 NA 中央値 ( 日 ) 8.0 第三四分位点 ( 日 ) 71.0 p 値 a) <0.001 主要 MP 関節 被験者数 14 7 第一四分位点 ( 日 ) 8.0 NA 中央値 ( 日 ) 8.0 第三四分位点 ( 日 ) 99.0 a) p 値 <0.001 主要 PIP 関節 被験者数 9 5 第一四分位点 ( 日 ) 1.0 NA 中央値 ( 日 ) 8.0 第三四分位点 ( 日 ) 57.0 a) p 値 <0.001 引用 : 総括報告書 [DUPY-303 試験 ( )] の Table 章 Table 18 Table 18.1 および Table 18.2 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum NA: 非該当 MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 a) log-rank 検定 関節種類を因子とした解析 主要関節 : 伸展不足角度変化率主要関節の初回および最終投与 30 日後のベースラインからの伸展不足角度の平均変化率を表 に示した 主要関節の伸展不足角度は AA4500 群ではベースライン時から最終投与 30 日後に 95.6% 減少したが プラセボ群では不変であった このように AA mg が最大 3 回投与された被験者では プラセボが投与された被験者に比べ 伸展不足角度が有意に改善した (p<0.001) AA mg の投与を受けた主要 MP 関節 (p<0.001) および主要 PIP 関節 (p<0.001) において 類似の結果が見られた (AA mg 群の主要 MP 関節 93.2% 主要 PIP 関節 99.2%)

166 Page 161 表 主要関節 : 初回および最終投与 30 日後の伸展不足角度およびそのベースラインからの平均変化率 ( 全体および関節種類別 ) ITT 伸展不足角度 ( ) AA mg プラセボ 主要関節 N=23 N=12 ベースライン時被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) 52.0 (13.4) 43.8 (10.9) 中央値 最小値, 最大値 20.0, , 70.0 初回投与 30 日後被験者数 平均変化率 (%) ( 標準偏差 ) (26.4) 0.0 p 値 a) < 最終投与 30 日後被験者数 平均変化率 (%) ( 標準偏差 ) (13.0) 0.0 p 値 a) < 主要 MP 関節 ベースライン時被験者数 14 7 平均値 ( 標準偏差 ) 53.2 (11.9) 47.1 (12.5) 中央値 最小値, 最大値 35.0, , 70.0 初回投与 30 日後被験者数 14 7 平均変化率 (%) ( 標準偏差 ) (19.4) 0.0 p 値 b) < 最終投与 30 日後被験者数 14 7 平均変化率 (%) ( 標準偏差 ) (16.4) 0.0 p 値 b) < 主要 PIP 関節 ベースライン時被験者数 9 5 平均値 ( 標準偏差 ) 50.0 (16.0) 39.0 (6.5) 中央値 最小値, 最大値 20.0, , 50.0 初回投与 30 日後被験者数 9 5 平均変化率 (%) ( 標準偏差 ) (34.9) 0.0 p 値 b) < 最終投与 30 日後被験者数 9 5 平均変化率 (%) ( 標準偏差 ) (2.4) 0.0 p 値 b) < 引用 : 総括報告書 [DUPY-303 試験 ( )] の Table 章 Table 15 Table 15.1 および Table 15.2 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 a) 投与群 ベースライン時の重症度および関節種類を共変量とした共分散分析 (ANCOVA)

167 Page 162 b) 投与群およびベースライン時の重症度を共変量とした共分散分析 (ANCOVA) 主要関節 : 可動域の変化率主要関節の初回および最終投与 30 日後のベースラインからの可動域の平均変化率を表 に示した AA mg の最大 3 回投与を受けた被験者において 最終投与 30 日後の主要関節の可動域はプラセボを投与された被験者と比較して統計的に有意にベースラインから改善した (AA mg 群 150.4% およびプラセボ群 4.2% p < 0.001) AA mg の投与を受けた主要 MP 関節 (p < 0.001) および主要 PIP 関節 (p < 0.001) は類似の結果が見られた 表 主要関節 : 初回投与および最終投与後の可動域およびそのベースラインからの平均変化率 ( 全体および関節種類別 ) ITT 可動域 ( ) AA mg プラセボ N=23 N=12 主要関節ベースライン時被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) 41.7 (15.0) 50.8 (12.8) 中央値 最小値, 最大値 20.0, , 70.0 初回投与 30 日後被験者数 平均変化率 (%) ( 標準偏差 ) (77.4) 2.8 (9.6) p 値 a) < 最終投与 30 日後被験者数 平均変化率 (%) ( 標準偏差 ) (89.5) 4.2 (10.4) a) p 値 < 主要 MP 関節ベースライン時被験者数 14 7 平均値 ( 標準偏差 ) 37.5 (13.6) 43.6 (11.4) 中央値 最小値, 最大値 20.0, , 55.0 初回投与 30 日後被験者数 14 7 平均変化率 (%) ( 標準偏差 ) (72.3) 4.8 (12.6) b) p 値 < 最終投与 30 日後被験者数 14 7 平均変化率 (%) ( 標準偏差 ) (97.3) 4.8 (12.6) b) p 値 <

168 Page 163 表 主要関節 : 初回投与および最終投与後の可動域およびそのベースラインからの平均変化率 ( 全体および関節種類別 ) ITT (2) 可動域 ( ) AA mg プラセボ N=23 N=12 主要 PIP 関節 ベースライン時被験者数 9 5 平均値 ( 標準偏差 ) 48.3 (15.4) 61.0 (5.5) 中央値 最小値, 最大値 25.0, , 70.0 初回投与 30 日後 被験者数 9 5 平均変化率 (%) ( 標準偏差 ) 93.2 (79.0) 0.0 b) p 値 < 最終投与 30 日後 被験者数 9 5 平均変化率 (%) ( 標準偏差 ) (76.6) 0.0 b) p 値 < 引用 : 総括報告書 [DUPY-303 試験 ( )] の Table 章 Table 16 Table 16.1 および Table 16.2 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 a) 投与群 ベースライン時の重症度および関節種類を共変量とした共分散分析 (ANCOVA) b) 投与群およびベースライン時の重症度を共変量とした共分散分析 (ANCOVA) 非主要関節 非主要関節 : 臨床的成功 AA mg の初回投与もしくは 2 回目投与後に 主要関節が臨床的成功に至った ( 伸展不足角度の 5 以下への減少 )9 例の被験者は追加投与を受けた 2 次関節には 9 個中 6 個が AA mg 群に割り付けられ 3 個はプラセボ群に割り付けられた 3 次関節には AA mg 群に 1 個が割り付けられた AA mg を投与された非主要関節は 1 例の PIP 関節を除き臨床的成功に至り ( 表 5.3-5) 2 次関節および 3 次関節の臨床的成功に至った割合も主要関節と同様に良好であった

169 Page 次関節 表 非主要関節 : 臨床的成功に至った関節 ITT AA mg プラセボ 初回投与被験者数 6 3 臨床的成功に至った被験者数 (%) 5 (83.3) 0.0 a) p 値 最終投与被験者数 6 3 臨床的成功に至った被験者数 (%) 5 (83.3) 0.0 a) p 値 臨床的成功までの投与回数 ( 回 ) 平均値 ( 標準偏差 ) 1.0 (0.0) NA 最小値, 最大値 1, 1 3 次関節 初回投与被験者数 1 0 臨床的成功に至った被験者数 (%) 1 (100.0) p 値 a) NA 引用 : 総括報告書 [DUPY-303 試験 ( )] の Table 章 Table 11 および Table 12 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum NA: 非該当 a) 関節種類を層とした Cochran-Mantel-Haenszel 検定 治療関節 : 臨床的成功の持続期間臨床的成功の継続期間は 21 個の関節 (MP 関節および PIP 関節 ) において少なくとも 90 日であった 21 個中 18 個は 追跡期間に臨床的成功を失うことはなく 最終評価日にデータが打ち切られるまで臨床的成功が維持された 5.4 安全性の結果 治験薬の曝露状況 AA mg を 1 回以上投与された被験者は 23 例であった 投与回数別の被験者数は 1 回が 11 例 2 回が 6 例 3 回が 6 例であった 被験者当たりの AA mg の投与回数の平均値 ± 標準偏差は 1.8 ± 0.85 回であった プラセボを 1 回以上投与された被験者は 15 例であった 投与回数別の被験者数は 2 回が 3 例 3 回が 12 例であった 被験者当たりのプラセボの投与回数の平均値 ± 標準偏差は 2.8 ± 0.41 回であった 有害事象 有害事象の要約本試験で発現した有害事象の要約を表 に示した 有害事象発現率および因果関係の否定できない有害事象発現率は プラセボ群に比べて AA mg 群で高かった 重篤な有害事象は AA mg 群で 2 例 プラセボ群で 1

170 Page 165 例に認められたが いずれの事象も 試験薬と関連なしと判定された 死亡または中止に至った有害事象は認められなかった 表 有害事象の要約 全投与例 AA mg プラセボ N=23 N=15 有害事象を発現した被験者数 (%) 23 (100.0) 12 (80.0) 因果関係の否定できない有害事象を発現した被験者数 (%) 23 (100.0) 8 (53.3) 興味ある TEAE a) を発現した被験者数 (%) 23 (100.0) NA 重篤な有害事象を発現した被験者数 (%) 2 (8.7) b) 1 (8.3) b) 重篤な副作用を発現した被験者数 (%) 0 0 中止に至った有害事象を発現した被験者数 (%) 0 0 引用 : 総括報告書 [DUPY-303 試験 ( )] の Table 章 Table 19.3 Table 20.4 Table 20.3 Table 21.1 Table 21.2 および Table 22.1 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum NA: 非該当 a) 興味ある TEAE とは 投与 30 日以内に起こった有害事象のうち メディカルモニターが投与また は投与後の伸展処置との関連があると判定した有害事象 b) 有害事象を発現した被験者を分母として算出 有害事象本試験で発現した有害事象を器官別大分類および基本語別に表 に示した 試験薬投与後 AA mg 群では 23 例中 23 例 (100.0%) プラセボ群では 15 例中 12 例 (80.0%) の被験者に有害事象が発現した 有害事象の発現が多く見られた器官別大分類は 全身障害および投与局所様態 皮膚および皮下組織障害 および 血液およびリンパ系障害 であった AA mg 群で多く発現した有害事象は 末梢性浮腫 (23 例 100.0%) と注射部位疼痛 (23 例 100.0%) であった AA mg 群の被験者は プラセボ群の被験者に比べて投与またはそれに続く指の伸展処置に関連する事象の発現が高かった すべての有害事象のうち 重度である AA mg 群の 1 例 ( 脳血管発作 ) およびプラセボ群の 1 例 ( 心房細動および関節痛 ) を除いて 重症度は軽度または中等度であった 器官別大分類 / 基本語 表 器官別大分類および基本語別の有害事象 a) 安全性解析対象集団 AA mg (N = 23) プラセボ (N = 15) 合計 (N = 35) 1 件以上の有害事象を発現した被験者数 (%) 23 (100.0) 12 (80.0) 33 (94.3) 全身障害および投与局所様態 23 (100.0) 7 (46.7) 29 (82.9) 注射部位疼痛 23 (100.0) 7 (46.7) 29 (82.9) 末梢性浮腫 23 (100.0) 1 (6.7) 24 (68.6) 圧痛 3 (13.0) 0 3 (8.6) 注射部位そう痒感 1 (4.3) 0 1 (2.9) 注射部位知覚消失 1 (4.3) 0 1 (2.9) 疼痛 1 (4.3) 0 1 (2.9)

171 Page 166 表 器官別大分類および基本語別の有害事象 a) 安全性解析対象集団 (2) 器官別大分類 / 基本語 AA mg (N = 23) プラセボ (N = 15) 合計 (N = 35) 皮膚および皮下組織障害 18 (78.3) 0 18 (51.4) 斑状出血 12 (52.2) 0 12 (34.3) 血性水疱 10 (43.5) 0 10 (28.6) そう痒症 7 (30.4) 0 7 (20.0) 紅斑 1 (4.3) 0 1 (2.9) 全身性皮疹 1 (4.3) 0 1 (2.9) 発疹 1 (4.3) 0 1 (2.9) 感染症および寄生虫症 8 (34.8) 4 (26.7) 12 (34.3) 上気道感染 2 (8.7) 3 (20.0) 5 (14.3) 鼻咽頭炎 1 (4.3) 2 (13.3) 3 (8.6) 副鼻腔炎 1 (4.3) 1 (6.7) 2 (5.7) ウイルス性胃腸炎 1 (4.3) 0 1 (2.9) 歯膿瘍 1 (4.3) 0 1 (2.9) 単純ヘルペス 1 (4.3) 0 1 (2.9) 尿路感染 1 (4.3) 0 1 (2.9) 扁桃炎 1 (4.3) 0 1 (2.9) 血液およびリンパ系障害 10 (43.5) 0 10 (28.6) リンパ節症 10 (43.5) 0 10 (28.6) 筋骨格系および結合組織障害 6 (26.1) 3 (20.0) 9 (25.7) 四肢痛 3 (13.0) 0 3 (8.6) 弾発指 2 (8.7) 0 2 (5.7) 関節痛 0 1 (6.7) 1 (2.9) 筋痛 1 (4.3) 0 1 (2.9) 骨関節炎 0 1 (6.7) 1 (2.9) 背部痛 0 1 (6.7) 1 (2.9) 肋骨骨折 0 1 (6.7) 1 (2.9) 傷害, 中毒および処置合併症 5 (21.7) 1 (6.7) 6 (17.1) 皮膚裂傷 3 (13.0) 0 3 (8.6) 四肢圧挫損傷 0 1 (6.7) 1 (2.9) 四肢損傷 1 (4.3) 0 1 (2.9) 足骨折 1 (4.3) 0 1 (2.9) 神経系障害 4 (17.4) 2 (13.3) 6 (17.1) 頭痛 2 (8.7) 0 2 (5.7) 脳血管発作 2 (8.7) 0 2 (5.7) 錯感覚 0 1 (6.7) 1 (2.9) 手根管症候群 0 1 (6.7) 1 (2.9) 血管障害 1 (4.3) 2 (13.3) 3 (8.6) 高血圧 1 (4.3) 2 (13.3) 3 (8.6) 臨床検査 2 (8.7) 1 (6.7) 3 (8.6) 体温上昇 2 (8.7) 0 2 (5.7) 血圧上昇 0 1 (6.7) 1 (2.9) 胃腸障害 1 (4.3) 0 1 (2.9) 歯痛 1 (4.3) 0 1 (2.9) 眼障害 1 (4.3) 0 1 (2.9) 眼乾燥 1 (4.3) 0 1 (2.9) 呼吸器, 胸郭および縦隔障害 1 (4.3) 0 1 (2.9) 喘息 1 (4.3) 0 1 (2.9)

172 Page 167 表 器官別大分類および基本語別の有害事象 a) 安全性解析対象集団 (3) 器官別大分類 / 基本語 AA mg (N = 23) プラセボ (N = 15) 合計 (N = 35) 心臓障害 0 1 (6.7) 1 (2.9) 心房細動 0 1 (6.7) 1 (2.9) 免疫系障害 1 (4.3) 0 1 (2.9) 季節性アレルギー 1 (4.3) 0 1 (2.9) 良性, 悪性および詳細不明の新生物 ( 嚢胞およびポリープ 0 1 (6.7) 1 (2.9) を含む ) 基底細胞癌 0 1 (6.7) 1 (2.9) 引用 : 総括報告書 [DUPY-303 試験 ( )] の 14 章 Table 19.3 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum a) 有害事象は MedDRA/J (Version 8.0) を用いて読み替えた 複数の関節に AA4500 およびプラセボの 両方を投与された場合は AA4500 群 1 例 プラセボ群 1 例 合計 1 例とした 有害事象は発現す る直前の投与群でカウントした 因果関係の否定できない有害事象本試験で発現した因果関係の否定できない有害事象を 器官別大分類および基本語別に表 に示した 因果関係の否定できない有害事象が AA mg 群では 23 例中 23 例 (100.0%) プラセボ群では 15 例中 8 例 (53.3%) に発現した AA mg 群で多く (40% 以上 ) 認められた有害事象は 注射部位疼痛 (23 例 100.0%) 末梢性浮腫 (23 例 100.0%) 斑状出血(12 例 52.2%) 血性水疱(10 例 43.5%) およびリンパ節症 (10 例 43.5%) であった 多くの因果関係の否定できない有害事象は 投与またはそれに続く指の伸展処置に関連する事象であった 因果関係の否定できない有害事象の程度は すべてが軽度または中等度であり 重篤な事象はなかった 表 器官別大分類および基本語別因果関係の否定できない有害事象 a) 安全性解析対象集団 器官別大分類 / 基本語 1 件以上の因果関係の否定できない有害事象を発現した被験者数 (%) AA mg (N = 23) プラセボ (N = 15) 合計 (N = 35) 23 (100.0) 8 (53.3) 30 (85.7) 全身障害および投与局所様態 23 (100.0) 7 (46.7) 29 (82.9) 注射部位疼痛 23 (100.0) 7 (46.7) 29 (82.9) 末梢性浮腫 23 (100.0) 1 (6.7) 24 (68.6) 圧痛 2 (8.7) 0 2 (5.7) 注射部位そう痒感 1 (4.3) 0 1 (2.9) 注射部位知覚消失 1 (4.3) 0 1 (2.9) 疼痛 1 (4.3) 0 1 (2.9) 皮膚および皮下組織障害 18 (78.3) 0 18 (51.4) 斑状出血 12 (52.2) 0 12 (34.3) 血性水疱 10 (43.5) 0 10 (28.6) そう痒症 7 (30.4) 0 7 (20.0) 発疹 1 (4.3) 0 1 (2.9)

173 Page 168 表 器官別大分類および基本語別因果関係の否定できない有害事象 a) 安全性解析対象集団 (2) 器官別大分類 / 基本語 AA mg (N = 23) プラセボ (N = 15) 合計 (N = 35) 血液およびリンパ系障害 10 (43.5) 0 10 (28.6) リンパ節症 10 (43.5) 0 10 (28.6) 傷害, 中毒および処置合併症 3 (13.0) 0 3 (8.6) 皮膚裂傷 3 (13.0) 0 3 (8.6) 神経系障害 1 (4.3) 1 (6.7) 2 (5.7) 錯感覚 0 1 (6.7) 1 (2.9) 頭痛 1 (4.3) 0 1 (2.9) 臨床検査 2 (8.7) 0 2 (5.7) 体温上昇 2 (8.7) 0 2 (5.7) 胃腸障害 1 (4.3) 0 1 (2.9) 歯痛 1 (4.3) 0 1 (2.9) 血管障害 0 1 (6.7) 1 (2.9) 高血圧 0 1 (6.7) 1 (2.9) 引用 : 総括報告書 [DUPY-303 試験 ( )] の 14 章 Table 20.4 AA4500: Collagenase clostridium histolyticum a) 有害事象は MedDRA/J (Version 8.0) を用いて読み替えた 複数の関節に AA4500 およびプラセボの 両方を投与された場合は AA4500 群 1 例 プラセボ群 1 例 合計 1 例とした 有害事象は発現す る直前の投与群でカウントした 注 ) 試験薬との因果関係の判定が 明らかに関連あり (definitely related) 多分関連あり (probably related) 関連あるかもしれない (possibly related) 不明 (unknown) のいずれかに該当する事象を本集計に含めた 死亡 本試験では死亡例はなかった 重篤な有害事象重篤な有害事象の一覧を表 に示した AA mg 群では 2 例 プラセボ群では 1 例の被験者が重篤な有害事象を発現した 試験薬と関係ありと判定された事象はなかった 群 被験者番号 人種年齢 / 性別 AA 白人 64/ 男性 白人 61/ 男性 表 重篤な有害事象 安全性解析対象集団 a) 発現までの試験薬有害事象名 [ 基 投与回数 投与量 (U) 本語 (PT) b) ] / 医師記載名 1 10,000 脳血管発作 / 脳卒中 2 10,000 脳血管発作 / 脳卒中 発現日 / 消失日 c) 368/ - 385/ - 転帰 重症度重篤度試験薬の処置 後遺症を重度 重篤 処置 伴う回復 なし 不明 中等度重篤 処置 なし 治療 因果関係 その他関連なし その他関連なし

174 Page 169 群 被験者番号 人種年齢 / 性別 プラセボ 白人 68/ 女性 表 重篤な有害事象 安全性解析対象集団 a) (2) 発現までの試験薬有害事象名 [ 基 投与回数 投与量 (U) 本語 (PT) b) ] / 医師記載名 2 0 骨関節炎 / 左腰変性 発現日 / 消失日 c) 67/ 67 転帰 重症度重篤度試験薬の処置 回復 重度 重篤 処置 なし AA4500: Collagenase clostridium histolyticum 10,000U は 0.58 mg に相当 a) 試験薬が 1 回以上投与され 無作為化されたすべての被験者 b) 基本語 (PT) は MedDRA/J (Version 8.0) を用いて読み替えた c) 初回投与日からの日数 発現日は投与開始日を 1 日目として起算 治療 因果関係 外科的関連なし 重篤な有害事象を発現した 3 例の詳細を以下に示した AA4500 群 : 被験者番号 1-102: 脳血管発作被験者番号 は 64 歳の白人男性であり 既往歴は心房細動および高脂血症であり 2003 年 7 月 21 日に AA4500 の投与を受けた AA4500 投与 1 年後の 2004 年 7 月 22 日 ( 初回投与 367 日後 ) に 被験者は 重度の脳血管発作を発現した 本被験者は後遺症を伴い回復したが 日付は不明であった 本事象は試験薬と関連なしと判定された 被験者番号 1-132: 脳血管発作被験者番号 は 61 歳の白人男性であり 既往歴は II 型糖尿病 高血圧 高脂血症であり 2003 年 11 月 24 日および 2004 年 1 月 5 日に AA4500 の投与を受けた AA4500 の最終投与日から 11 ヵ月経過後の 2004 年 12 月 12 日 ( 初回投与 384 日後 ) に 中等度の脳血管発作を発現した 転帰日は不明であった 本事象は試験薬と関連なしと判定された プラセボ群 : 被験者番号 1-106: 骨関節炎被験者 は 68 歳の白人女性であり 既往歴は高脂血症 高血圧 甲状腺機能低下症および変形性関節症であった 2003 年 8 月 4 日 2003 年 9 月 22 日 2003 年 11 月 10 日にプラセボの投与を受けた プラセボの 2 回目投与 17 日後の 2003 年 10 月 9 日 ( 初回投与 66 日後 ) に 重度の変形性関節症 ( 左腰変性 ) の手術を受けた 本事象は同日に回復し 試験薬と関連なしと判定された 他の重要な有害事象 有害事象により中止に至った被験者はいなかった バイタルサイン 投与回数および関節種類別にて評価すると いずれの時点においてもバイタルサインに明らかな傾向や投与群間の差はみられなかった 6 例の被験者において初回あるいは 3 回目投与後

175 Page 170 に TEAE と判断されたバイタルサインの変動がみられた ( 高血圧 :AA4500 群 1 例 プラセボ 群 2 例 体温上昇 :AA4500 群 2 例 血圧上昇 : プラセボ群 1 例 ) 握力 AA mg またはプラセボを最大 3 回投与された主要関節では 投与 30 日後の握力は 初回投与 30 日後の握力とほぼ同様であった 握力のベースラインからの変化率に群間別で統計学的に有意な差はみられなかった (p > 0.005) 5.5 結論 AA mg を最大 3 回投与された被験者の 91%(21 例 /23 例中 ) が臨床的成功に至ったのに対して プラセボ群では 12 例すべての被験者が臨床的成功に至らなかった (p <0.001) 被験者の 69.6%(16/23 例 ) が AA mg の 1 回投与で主要関節の正常伸展が得られた 伸展不足角度 ( 屈曲変形 ) のベースラインからの変化率および可動域のベースラインからの変化率はプラセボ群と比較して AA mg 群が有意に高かった (p < 0.001) AA mg 群の 23 例のすべての被験者が軽度または中等度の試験薬との因果関係の否定できない有害事象を発現した 比較的よく認められた有害事象は 投与またはそれに続く指の伸展処置に関連する事象であった 本試験中に試験薬と因果関係の否定できない重篤な有害事象は発現しなかった AA mg 最大 3 回の投与は MP 関節および PIP 関節の可動域を増加させ 伸展不足角度を減少させて正常な伸展状態とし デュピュイトラン拘縮患者にとって 安全かつ有効な非外科的治療法の 1 つとなり得ると考えられる

176 AUX-CC-851/852 試験

177 Page AUX-CC-851/852 試験 6.1 試験方法 試験方法の概要を表 に示し 試験スケジュールを表 および表 に示した 表 AUX-CC-851/852 試験 / 試験方法の概要 項目 試験の標題 目的 内容 デュピュイトラン拘縮患者を対象とした AA4500 の有効性および安全性の第 3 相 無作為化 プラセボ対照 二重盲検試験 (AUX-CC-851 試験 ) およびそれに続く AA4500 の有効性および安全性の第 3 相非盲検継続試験 (AUX-CC-852 試験 ) 二重盲検 無作為化 プラセボ対照試験 (AUX-CC-851 試験 ) の目的を以下に示す 主要目的 : デュピュイトラン拘縮患者に AA4500 を最大 3 回投与した際の主要関節の伸展不足角度の減少を指標として プラセボに対する AA4500 の有効性および安全性を評価する 主要関節は 中手指節関節 ( 以下 MP 関節 ) または近位指節間関節 ( 以下 PIP 関節 ) のいずれかの関節とする 副次目的 : デュピュイトラン拘縮患者に AA4500 を最大 3 回投与した際の治療関節 (MP 関節および PIP 関節 ) の伸展不足角度の減少を指標として プラセボに対する AA4500 の有効性および安全性を評価する 開発フェーズ 非盲検継続試験 (AUX-CC-852 試験 ) の目的を以下に示す 主要目的 : デュピュイトラン拘縮患者の MP 関節または PIP 関節の伸展不足角度の減少を指標として AA4500 の有効性および安全性を評価する 副次目的 : AUX-CC-851 試験で AA4500 を投与され臨床的成功 ( 伸展不足角度が正常範囲である 5 以下に減少すること ) に至った主要 MP 関節あるいは主要 PIP 関節における再発率を評価する 第 3 相 試験デザイン多施設共同 二重盲検 無作為化 プラセボ対照試験 (AUX-CC-851 試験 ) 多施設共同 非盲検継続試験 (AUX-CC-852 試験 ) 試験方法 組み入れ基準 本試験は デュピュイトラン拘縮患者に対する以下の 2 試験からなる 12 ヵ月の試験とした 二重盲検試験:90 日間 無作為化 プラセボ対照 二重盲検試験 (AUX-CC-851 試験 ) 非盲検試験:9 ヵ月間 非盲検継続試験 (AUX-CC-852 試験 ) 二重盲検試験の投与に先立ち 適格例は主要関節の種類 (MP 関節 PIP 関節 ) および拘縮程度 (MP 関節 :50 以上または 50 未満 PIP 関節 :40 以上または 40 未満 ) で層化され AA mg またはプラセボに 2:1 の比率で無作為化された 二重盲検試験終了時 ( 初回投与 90 日後 ) には 全例が 9 ヵ月の非盲検試験に移行した 二重盲検試験で臨床的成功に至らず追加投与が必要な被験者 ( 主要関節の拘縮索にプラセボが投与された被験者 主要関節以外の拘縮索への AA mg 投与が 3 回未満の被験者 ) または他に投与可能な拘縮索を有する被験者は 二重盲検試験と非盲検試験の合計で AA mg を 1 関節当たり最大 3 回として 非盲検試験で 5 回まで投与可能とした しかし 製造上の理由で AUX-CC-851 試験は 20 年月日に試験中止となった 二重盲検試験期間中 被験者は有効性および安全性を追跡調査するために各投与 日後に来院した デュピュイトラン拘縮患者選択基準二重盲検試験に 以下の基準を満たした患者を組み入れた (1) 18 歳以上の男女 人種は問わない

178 Page 172 項目 内容 (2) 触知可能な拘縮索に起因する屈曲した指を有し デュピュイトラン拘縮と診断された患者 屈曲は MP 関節では 20 以上 100 以下 PIP 関節では 20 以上 80 以下とする (3) テーブルトップテスト陽性 ( 患指および手掌をテーブルの上に同時につけることができない ) の患者 (4) 病歴 身体検査および臨床検査結果に基づき 良好な健康状態にあると判断される患者 (5) IRB/IEC に承認された同意説明文書を用いて 自由意思による文書同意が得られた患者 (6) 閉経後女性 (1 年以上月経なし ) 妊娠の可能性がある女性の場合は 許容された避妊法または避妊手術による避妊をしている女性 妊娠テストは試験開始前に実施する また AUX-CC-851 試験における最終投与 30 日後の来院が完了し 初回投与後 90 日が経過した被験者を非盲検継続試験に組み入れ可能とした 除外基準二重盲検試験で 以下のいずれかの基準に該当する患者は除外した (1) 授乳中または妊娠中 治療期間中に妊娠を希望している患者 (2) 初回投与前 30 日以内に 他の試験薬が投与された患者 (3) 初回投与前 90 日以内に 主要関節に対して 外科的手術 ( 腱膜切開術または腱膜切除術 ) 針による腱膜切開 筋膜切開 ベラパミル インターフェロン注射等のデュピュイトラン拘縮治療を受けた患者 (4) コラゲナーゼまたは AA4500 の他の添加物にアレルギーがある患者 (5) 初回投与前 14 日以内に ドキシサイクリンまたはドキシサイクリン誘導体が投与された患者 (6) 初回投与前 30 日以内に コラゲナーゼ薬を投与された患者 (7) 81 mg/ 日のアスピリンを除く抗凝固薬を投与中の患者または本試験組み入れ前 7 日以内に投与された患者 (8) 最近 脳卒中 出血 または治験担当医師が不適と考える疾患を罹患した患者被験者数二重盲検試験 : 計画被験者数 :216 例 ( 主要 MP 関節 :144 例 主要 PIP 関節 :72 例 ) 投与被験者数 :7 例 ( 主要 MP 関節 :5 例 主要 PIP 関節 :2 例 ) (AA mg 群 :5 例 プラセボ群 :2 例 ) 非盲検試験 :AUX-CC-851 試験における初回投与 90 日後の来院を完了した全ての被験者を組み入れ可能とし 2 例が組み入れられた 被験者数設定の根拠 過去の臨床試験の成績に基づき AA mg 投与により主要関節の伸展不足角度が最終投与 30 日後に正常範囲である 0 から 5 に減少する割合を MP 関節では 80% PIP 関節では 70% と推定し プラセボ投与により伸展不足角度が正常範囲である 0 から 5 に減少する被験者の割合は 10% と推定した したがって 下表に示す反応率の群間差を 有意水準を両側 5% 検出力を 80% として検出するのに必要な被験者数は関節種類別にそれぞれ以下のとおりである 関節反応率被検者数 実薬 vs プラセボ 実薬 / プラセボ MP 80% vs 10% 14/7 PIP 70% vs 10% 18/9 MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 安全性に関する事項を十分に評価可能とするために AUX-CC-851 試験の被験者数は投与例として 216 例と設定した さらに関節種類別に主要 MP 関節 144 例 主要 PIP 関節 72 例とした 被験者は関節種類別 / ベースライン時の重症度を層化因子とした音声自動応答システム (IVRS) により AA mg 群またはプラセボ群に 2:1 の比で無作為化された 伸展不足

179 Page 173 項目 使用薬剤 試験薬治療 ( 投与量および投与方法 / 投与回数等 ) 内容 角度が 5 以下に減少する割合は AA4500 群で高く プラセボ群では低いと想定したことから 均等割付けは必要ないと考えた また プラセボ群への等比割付けは被験者登録を厳しく制限するものと考えた しかし 製造上の理由により AUX-CC-851 試験は 7 例の被験者に試験薬が 1 回投与された後 20 年月日に試験中止となった 試験薬剤 AA4500:1 バイアル中に Collagenase Clostridium histolyticum(aux-i および AUX-II の混合 1:1) を 0.9 mg 含有し 精製白糖およびトロメタモールを含む凍結乾燥製剤プラセボ :1 バイアル中に精製白糖およびトロメタモールを含む凍結乾燥製剤付属溶解液 0.03% 塩化カルシウム水和物 0.9% 塩化ナトリウムを含有する水溶液をバイアルに充填したものである 投与量および投与用法二重盲検試験では AA mg またはプラセボを MP 関節または PIP 関節のデュピュイトラン拘縮索に直接注射する 非盲検試験では AA mg を MP 関節または PIP 関節のデュピュイトラン拘縮索に直接注射する いずれの試験も 試験薬を付属の溶解液で溶解し 1 回当たりの投与液量は MP 関節では 0.25 ml PIP 関節では 0.20 ml とする なお 穿刺および投与液の注入法の詳細は 1 項 参照 投与回数二重盲検試験では 被験者には同一試験内で主要関節のみ または複数関節 ( 最大 3 関節 ) へ最大 3 回まで投与可能とする 主要関節は最大 3 回 2 次関節は最大 2 回 3 次関節には 1 回を投与可能とする 投与間隔は 4 週間とする 二重盲検試験で臨床的成功に至らず追加投与が必要な被験者 ( 主要関節の拘縮索にプラセボが投与された被験者 臨床的成功に至った主要関節以外の拘縮索への AA mg 投与が 3 回未満の被験者 ) または他に投与可能な拘縮索を有する被験者は 二重盲検試験と非盲検試験の合計で AA mg を 1 関節当たり最大 3 回として 非盲検試験で 5 回まで投与可能とする 投与関節初回投与前に 治験担当医師は両手の全指の関節を評価し 投与する関節の優先順位を以下のように決定する (1) 投与する手を選択 (2) 投与する手で 最初に投与する関節 ( 主要関節 ) その次に投与する関節 (2 次関節 ) 3 つ目に投与する関節 (3 次関節 ) を選択する 主要関節が存在する指に MP 関節または PIP 関節どちらかのみに拘縮がある場合 2 次関節は同じ種類の関節を選択する 同じ指の MP 関節と PIP 関節に拘縮索がある場合 主要関節には MP 関節を選択し PIP 関節は 2 次関節とする (3) 被験者は無作為化され AA mg またはプラセボが投与される (4) 1 回の投与で成功しなかった場合 ( 伸展不足角度が 5 より大きい ) は 同じ関節に初回投与時と同じ治療が受けられる (1 関節当たり最大 3 回 ) 指の伸展処置指の伸展処置 : 投与の約 24 時間後に 被験者は施設を再び訪れ 治験担当医師は 拘縮索の破断を促すために投与した指を伸展させる その際 各被験者の痛みに対する忍容性に応じた力を加える 指の伸展処置は 3 回までとする 指の伸展処置後のケア : 伸展処置後 被験者に合わせて副木を調整し 4 ヵ月後まで就寝時には副木を装着するよう指導する 加えて 被験者には 自宅で行う指の曲げ伸ばし運動の方法を指導すると共に 通常の生活に戻るよう伝える

180 Page 174 項目 前治療および併用治療 評価項目および評価基準 ( 有効性 ) 内容併用禁止薬剤 : 各投与 14 日前から ドキシサイクリンおよびドキシサイクリン誘導体の使用を禁止する 各投与 7 日前から 7 日後まで 81 mg/ 日のアスピリンを除く抗凝固薬の使用を禁止する また 試験組み入れ前 30 日以内のコラゲナーゼ製剤の使用を禁止した 有効性 : (1) 臨床的成功主要評価項目は最終投与後の主要関節の臨床的成功とした (2) 臨床的改善 (3) 伸展不足角度のベースラインからの変化率 (4) 可動域のベースラインからの変化量 (5) 臨床的成功までの期間 (6) 再発 (7) 再発までの期間 指関節の角度測定法 指関節の伸展不足角度については 可能な限り 0 の方向 ( 最大伸展または正常伸展 ) に 他動的に伸展させてデジタル指角度計により測定した 屈曲角度も同様に 指を他動的に手のひら側に丸めたうえでデジタル指角度計により測定した 本試験での関節の最大伸展および最大屈曲の角度表記は Neutral Zero Method を用いた ( 詳細は 2 項 参照 ) この方法に基づき 指角度計を用いて測定する際には 手指を水平にまっすぐ正常に伸展させた解剖学的位置を 0 として 関節の可動方向に角度を加算した 定義 臨床的成功 : 投与 30 日後の指関節の角度測定で 伸展不足角度が正常範囲である 5 以下に減少すること 各投与の投与 30 日後のデータが欠測の場合 投与後の最終評価時 ( 投与 1 日後または投与 7 日後 ) のデータを用いて臨床的成功を判断する 臨床的改善 : 投与後の関節の伸展不足角度がベースライン時から 50% 以上減少すること指の可動域 : 伸展不足角度と屈曲角度の差を度数 ( ) であらわしたもの臨床的成功までの期間 : ベースライン時 ( 初回投与日 ) から 臨床的成功しかつ投与 30 日後まで維持した最初の観察日までの日数再発 : 再発は 12 ヵ月の試験期間中に 臨床的成功 ( 投与 30 日後の指関節の角度測定で 伸展不足角度が正常範囲である 5 以下に減少すること ) に至った関節のみで評価する 再発の定義は 臨床的成功した関節の伸展不足角度が 20 以上となった場合とする 再発までの期間 : 再発が認められた関節への初回投与日から最初に再発を観察した日までの日数 (8) 医師による全般評価拘縮重症度 : 被験者の拘縮の重症度を医師が 4 段階 [1. 正常 ( 拘縮なし ) 2. 軽度 3. 中等度 4. 重度 ] で判定する 拘縮改善度 : 被験者の拘縮重症度の改善の程度を医師が 7 段階 (1. 著明に改善 2. 大きく改善 3. わずかに改善 4. 不変 5. わずかに悪化 6. 大きく悪化 7. 著明に悪化 ) で判定する (9) 被験者による全般評価拘縮重症度 : デュピュイトラン拘縮の重症度を被験者が 4 段階 (1. 正常 2. 軽度 3. 中等度 4. 重度 ) で回答する 拘縮改善率 : ベースライン時 ( 初回投与直前 ) と比較した改善率を被験者が 0~100% の範囲 (10% 単位 ) で回答する 被験者の満足度 : 治療に対する満足度を被験者が 5 段階 (1. 非常に満足 2. やや満足 3. 満足でも不満足でもない 4. やや不満 5. 非常に不満 ) で回答する 評価項目およ安全性 :

181 Page 175 項目 び評価基準 ( 安全性 ) 内容 (1) 有害事象有害事象 : 試験薬との因果関係を問わず 試験薬が投与された被験者に発現したあらゆる好ましくないあるいは意図しない徴候 ( 臨床検査値の異常を含む ) 症状 疾患を有害事象とした 既存の症状または疾患が悪化した場合も有害事象とした 臨床検査値の異常およびバイタルサインの変化については それによって試験が中止される場合 治療に医学的介入が必要な場合 治験担当医師が有害事象と判断する場合に限り有害事象とした 有害事象の程度の評価 有害事象の程度は 軽度 中等度 重度の 3 段階で評価した 有害事象の因果関係の評価 有害事象と試験薬との因果関係は 関連あるかもしれない (possible) 多分関連あり (probable) 関連なし (not related) の 3 段階で評価され 関連あるかもしれない (possible) 多分関連あり (probable) データなし (missing) と判定された場合に 因果関係が否定できない事象として取り扱った Treatment-emergent Adverse event( 以下 TEAE): 試験薬の初回投与日以降に発現した有害事象興味ある TEAE: 投与 30 日以内に発現した有害事象のうち メディカルモニターが投与または投与後の伸展処置との関連があると判定した有害事象 (2) バイタルサイン血圧 ( 収縮期 / 拡張期 ) 呼吸数 橈骨動脈脈拍 体温 (3) 臨床検査血液学的検査 : ヘマトクリット ヘモグロビン 赤血球数 白血球数 好中球 リンパ球 単球 好塩基球 好酸球 血小板数 ( 推定値不可 ) 生化学的検査 : 血中尿素窒素 (BUN) クレアチニン 総ビリルビン 血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ (SGPT)/ アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) 血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ (SGOT)/ アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) アルカリホスファターゼ (ALP) ナトリウム カリウム カルシウム リン 尿酸 総コレステロール 総タンパク 糖 トリグリセリド アルブミン尿検査 : 比重 ケトン体 ph タンパク 潜血 糖 (4) 握力 (5) 免疫原性解析方法有効性 : (1) 解析対象集団 Intent-to-treat( 以下 ITT) は無作為化され 試験薬が 1 回以上投与された全ての被験者とした 全ての有効性 安全性の解析は ITT を対象とした 有効性および安全性の解析は AUX-CC-851 試験に組み入れられた全ての被験者が 最終投与 30 日後の来院を完了し 初回投与から 90 日後が経過した場合に行った (2) 解析方法二重盲検試験は早期に中止となったため 仮説を検証するのに十分な検出力が得られなかった 関節種類 (MP 関節 PIP 関節 MP+PIP 関節 ) 別 投与群別に以下の項目について要約した 臨床的成功( 臨床的成功に至った被験者数およびその割合 臨床的成功に至らなかった被験者数およびその割合 ) 臨床的改善( 臨床的改善に至った被験者数およびその割合 臨床的改善に至らなかった被験者数およびその割合 ) 伸展不足角度のベースラインからの変化率( 被験者数 平均値 中央値 標準偏差 最小値および最大値 ) 可動域のベースラインからの変化量( 被験者数 平均値 中央値 標準偏差 最小値および最大値 )

182 Page 176 項目 内容 再発した関節は全て一覧にした 一覧には再発した関節の詳細として 再発した関節に対して行われた全ての投与および測定 伸展不足角度のベースラインからの変化率 臨床的成功に至った日および再発が認められた日を含めた 安全性 : (1) 解析対象集団 AUX-CC-851 試験および AUX-CC-852 試験の併合解析に対する安全性の評価は AUX-CC-852 試験で追跡あるいは治療を継続したかどうかにかかわらず AUX-CC-851 試験の被験者における全ての安全性情報を含めた (2) 解析方法 TEAE を集計し TEAE 以外の有害事象を確認のために一覧にした 興味ある TEAE は 投与群別 発現日別 投与回数別に要約した 興味ある TEAE の持続期間は記述統計量 ( 被験者数 平均値 中央値 標準偏差 最小値および最大値 ) を用いて要約した バイタルサインは 実測値およびベースラインからの変化の記述統計量 ( 被験者数 平均値 中央値 標準偏差 最小値および最大値 ) を投与群別に示した 投与日に測定されたバイタルサインは それぞれの投与回別 測定時点別に投与直前からの変化を要約し 投与日の値は投与直前の値 またベースライン時の値はスクリーニング時の値とした 臨床検査データ ( 生化学的 血液学的 ) は 投与 日後および非盲検試験 9 ヵ月に測定し 実測値およびベースラインからの変化の記述統計量 ( 被験者数 平均値 中央値 標準偏差 最小値および最大値 ) を投与群別に要約した 第 1 治療手の握力はベースラインからの変化量 ( 被験者数 平均値 中央値 標準偏差 最小値および最大値 ) を投与群別に要約した 治験責任医師他 2 名実施医療機関米国 3 施設治験期間 20 年月日 ( 最初の被験者の登録日 )~20 年月日 ( 最終被験者の完了日 ) 公表論文なし

183 Page 177 手順 文書同意取得 病歴 身体所見 体重および身長 表 評価 観察スケジュール 二重盲検試験 スクリーニング期 初回投与前 60 日以内 X X X X a) 投与日 b) 各投与後の日数 各投与前各投与後 投与 90 c) 日後 バイタルサイン X X X d) X X X X 指角度計による測定 X X X X X X 可動域 X X X X X X 握力 X X X X X 臨床検査 X X X 血清妊娠テスト ( 該当する場合のみ ) 尿妊娠テスト ( 該当する場合のみ ) 12 誘導心電図 X e) 抗体測定用採血 X X X X X 有害事象 X X X X X 前治療薬 X 併用薬 X X X X X X 試験薬の投与 医師による全般評価 X f) X 被験者による全般評価 X f) X 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-851/852 試験 ( )] の Table 2 a) 被験者は最大 3 回まで投与を受けることができる ( 初回投与日および初回投与 日後 ) b) 各投与の翌日 7 および 30 日後の評価は 投与 ( 最大 3 回 ) ごとに繰り返し実施する c) 全ての被験者は初回投与 90 日後に来院する d) 各投与回ごとに 投与直後から帰宅前まで 5 分ごとに 2 回ずつ および 30 分ごとに測定する e) 抗体測定用に 10 ml を採血する f) 初回投与前のみ X X 手順 表 評価 観察スケジュール 非盲検試験 a) 3ヵ月 b) 6ヵ月 バイタルサイン X X X 指角度計による測定 X X X 可動域 X X X 握力 X X X 臨床検査 d) 抗体測定用採血 有害事象 X X X 併用薬 X X X 医師による全般評価 被験者による全般評価引用 : 総括報告書 [AUX-CC-851/852 試験 ( )] の Table 3 a) 二重盲検試験初回投与 6 ヵ月後 b) 二重盲検試験初回投与 9 ヵ月後 c) 9ヵ月 X X X X

184 Page 178 c) 二重盲検試験初回投与 12 ヵ月後 d) 抗体測定用に 10 ml を採血する 6.2 試験対象 被験者の内訳本試験では 無作為化され 試験薬を少なくとも 1 回投与された 7 例を ITT に含めた 5 例に AA mg 2 例にプラセボが投与された ( 表 6.2-1) AA mg を投与された 1 例 ( 被験者番号 ) のみが AUX-CC-852 試験の 9 ヵ月の来院を完了した プラセボ群では 被験者番号 が同意撤回 被験者番号 が他の理由により試験を中止した AA mg 群では 被験者番号 および被験者番号 が同意撤回 被験者番号 が管理上の理由 被験者番号 が因果関係の否定できる有害事象である前立腺癌および転移性前立腺癌のため試験を中止した 表 被験者の内訳 ITT a) AA mg プラセボ 計 N=5 N=2 N=7 b) 完了被験者数 (%) 1 (20.0) 0 (0.0) 1 (14.3) 中止被験者数 (%) 4 (80.0) 2 (100.0) 6 (85.7) 同意撤回 2 (40.0) 1 (50.0) 3 (42.9) 有害事象 1 (20.0) 0 (0.0) 1 (14.3) 管理上の理由 1 (20.0) 0 (0.0) 1 (14.3) その他 0 (0.0) 1 (50.0) 1 (14.3) 投与回数, 被験者数 (%) 1 回 5 (100.0) 2 (100.0) 7 (100.0) 2 回 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 回 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 投与関節数, 被験者数 (%) 主要 5 (100.0) 2 (100.0) 7 (100.0) 主要および 2 次 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 主要, 2 次, 3 次 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 投与関節数の総計 試験日数 ( 日 ) c) 被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) (139.77) (149.20) (132.31) 中央値 最小値, 最大値 32, , , 381 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-851/852 試験 ( )] の Table 9 および Table AA4500: Collagenase Clostridium histolyticum a) 無作為化され 試験薬を 1 回以上投与された全ての被験者 b) AUX-CC-852 試験の 9 ヵ月の来院を完了 c) ( 最終観察日 ) ( 初回投与日 ) 解析したデータセット 試験薬を少なくとも 1 回投与された全ての被験者を ITT に含めた 全ての有効性および安全 性の解析対象は ITT とした 解析から除外された被験者はいなかった

185 Page 被験者背景人口統計学的特性および他の疾患特性を表 に示し 病歴およびデュピュイトラン拘縮に関連する危険因子を表 に示した 多くの被験者 (71.4%) が男性であり 全ての被験者が白人であった また 試験全体で年齢の中央値は 63 歳であった 評価例数が少なく比較は困難であるものの 罹患関節数 罹患関節種類に両群間で大きな違いはなかった このように 人口統計学的特性および疾患特性は 両群間で同様であった 全被験者の 43% がデュピュイトラン拘縮の家族歴を有していた 初発症状は 多くの被験者 (86%) で指の屈曲または結節であり 1 例 (14.3%) で痛みであった 初発症状の発現から治療開始までの期間の中央値は 24 ヵ月であった 本試験の組み入れ前にデュピュイトラン拘縮に対する前治療を受けた被験者はいなかった 評価例数が少なく比較は困難であるものの 症状発現から投与開始までの期間 の平均値は両群間で差が見られた ただし 全体として デュピュイトラン拘縮の危険因子は両群間で大きな違いはなかった 表 人口統計学的特性および他の疾患特性 ITT AA mg プラセボ 計 N=5 N=2 N=7 年齢 ( 歳 ) 平均値 ( 標準偏差 ) 59.8 (8.01) 64.5 (9.19) 61.1 (7.88) 中央値 最小値, 最大値 46, 66 58, 71 46, 71 性別, 被験者数 (%) 男性 4 (80.0) 1 (50.0) 5 (71.4) 女性 1 (20.0) 1 (50.0) 2 (28.6) 人種, 被験者数 (%) 白人 5 (100.0) 2 (100.0) 7 (100.0) a) 伸展不足角度の総計平均値 ( 標準偏差 ) (59.07) (326.68) (171.66) 中央値 最小値, 最大値 20, , , 532 拘縮を有する患手, 被験者数 (%) 左 0 (0.0) 1 (50.0) 1 (14.3) 右 4 (80.0) 0 (0.0) 4 (57.1) 両方 1 (20.0) 1 (50.0) 2 (28.6) b) 被験者当たりの罹患関節数平均値 ( 標準偏差 ) 2.4 (0.89) 4.5 (4.95) 3.0 (2.38) 最小値, 最大値 1, 3 1, 8 1, 8 b) 被験者当たりの罹患 MP 関節数平均値 ( 標準偏差 ) 2.0 (1.22) 3.5 (4.95) 2.4 (2.37) 最小値, 最大値 0, 3 0, 7 0, 7 b) 被験者当たりの罹患 PIP 関節数平均値 ( 標準偏差 ) 0.4 (0.55) 1.0 (0.00) 0.6 (0.53) 最小値, 最大値 0, 1 1, 1 0, 1 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-851/852 試験 ( )] の Table10 Table および Table AA4500: Collagenase Clostridium histolyticum MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 a) スクリーニング時に測定した 16 関節の伸展不足角度 ( デュピュイトラン拘縮索に起因した 20 以 上の伸展不足角度 ) の総計

186 Page 180 b) スクリーニング時 デュピュイトラン拘縮索に起因した 20 以上の伸展不足角度を有する関節数 表 病歴およびデュピュイトラン拘縮に関連する危険因子 ITT AA mg プラセボ 計 N=5 N=2 N=7 デュピュイトラン拘縮の家族歴, 被験者数 (%) あり 2 (40.0) 1 (50.0) 3 (42.9) なし 3 (60.0) 1 (50.0) 4 (57.1) 振動曝露歴, 被験者数 (%) なし 5 (100.0) 2 (100.0) 7 (100.0) 手の外傷歴, 被験者数 (%) あり 1 (20.0) 0 (0.0) 1 (14.3) なし 4 (80.0) 2 (100.0) 6 (85.7) 以下の病歴, 被験者数 (%) ナックルパッド 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ペイロニー病 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) レダーホーゼ病 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 糖尿病 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) てんかん 1 (20.0) 0 (0.0) 1 (14.3) 飲酒 あり 5 (100.0) 2 (100.0) 7 (100.0) 喫煙 なし 2 (40.0) 1 (50.0) 3 (42.9) 過去にあり 3 (60.0) 1 (50.0) 4 (57.1) 診断時の年齢 ( 歳 ) 平均値 ( 標準偏差 ) 56.0 (7.78) 54.5 (4.95) 55.6 (6.70) 中央値 最小値, 最大値 46, 65 51, 58 46, 65 初発症状, 被験者数 (%) 指の屈曲 1 (20.0) 1 (50.0) 2 (28.6) 結節 3 (60.0) 1 (50.0) 4 (57.1) 痛み 1 (20.0) 0 (0.0) 1 (14.3) 症状発現から投与開始までの期間 ( 月 ) 平均値 ( 標準偏差 ) 24.0 (14.70) (152.74) 54.9 (82.52) 中央値 最小値, 最大値 12, 48 24, , 240 デュピュイトラン拘縮の前治療, 被験者数 (%) なし 5 (100.0) 2 (100.0) 7 (100.0) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-851/852 試験 ( )] の Table 11 Table および Table AA4500: Collagenase Clostridium histolyticum a) 症例報告書の病歴ページ 6.3 有効性の結果 主要関節 : 臨床的成功最終投与 30 日後に主要関節が臨床的成功に至った被験者の割合を表 に示した AA mg が投与された 5 例中 1 例が最終投与 30 日後に臨床的成功に至った 一方 プラセボを投与された 2 例はいずれも臨床的成功に至らなかった

187 Page 181 AA mg 投与後に 主要 PIP 関節の 1 例が臨床的成功に至り 主要 MP 関節では臨床 的成功に至った被験者はいなかった 主要関節 表 主要関節 : 臨床的成功に至った被験者の割合 ITT AA mg プラセボ N=5 N=2 最終投与 被験者数 5 2 a) 臨床的成功 に至った被験者数 (%) 1 (20.0) 0 (0.0) 投与回数被験者数 5 2 平均値 ( 標準偏差 ) 1.0 (0.00) 1.0 (0.00) 最小値, 最大値 1, 1 1, 1 臨床的成功に至るまでに要した投与回数 ( 回 ) 被験者数 1 NA 平均値 ( 標準偏差 ) 1.0 (NA) 最小値, 最大値 1, 1 主要 MP 関節 最終投与 被験者数 4 1 a) 臨床的成功 に至った被験者数 (%) 0 (0.0) 0 (0.0) 投与回数被験者数 4 1 平均値 ( 標準偏差 ) 1.0 (0.00) 1.0 (NA) 最小値, 最大値 1, 1 1, 1 臨床的成功に至るまでに要した投与回数 ( 回 ) 被験者数 NA NA 平均値 ( 標準偏差 ) 最小値, 最大値 主要 PIP 関節 最終投与 被験者数 1 1 a) 臨床的成功 に至った被験者数 (%) 1 (100.0) 0 (0.0) 投与回数被験者数 1 1 平均値 ( 標準偏差 ) 1.0 (NA) 1.0 (NA) 最小値, 最大値 1, 1 1, 1 臨床的成功に至るまでに要した投与回数 ( 回 ) 被験者数 1 NA 平均値 ( 標準偏差 ) 1.0 (NA) 最小値, 最大値 1, 1 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-851/852 試験 ( )] の Table 12 Table Table お よび Table AA4500: Collagenase Clostridium histolyticum MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 NA: 非該当 a) 臨床的成功 : 投与 30 日後に伸展不足角度が 5 以下に減少すること

188 Page 主要関節 : 他の有効性評価項目 [1] 主要関節 : 臨床的改善最終投与 30 日後に主要関節が臨床的改善に至った被験者の割合を表 に示した AA mg を投与された 5 例中 2 例 (40%) が最終投与 30 日後に臨床的改善に至ったが プラセボを投与された 2 例のうち 最終投与 30 日後に臨床的改善に至ったのは 0 例 (0%) であった 主要 MP 関節の 1 例 主要 PIP 関節の 1 例が臨床的改善に至った 表 主要関節 : 臨床的改善に至った被験者の割合 ( 全体 関節種類別 ) ITT 主要関節 AA mg プラセボ N=5 N=2 最終投与 被験者数 5 2 a) 臨床的改善 に至った被験者数 (%) 2 (40.0) 0 (0.0) 主要 MP 関節 最終投与 被験者数 4 1 a) 臨床的改善 に至った被験者数 (%) 1 (25.0) 0 (0.0) 主要 PIP 関節 最終投与被験者数 1 1 a) 臨床的改善 に至った被験者数 (%) 1 (100.0) 0 (0.0) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-851/852 試験 ( )] の Table 13 Table a Table a および Table a AA4500: Collagenase Clostridium histolyticum MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 a) 臨床的改善 : 投与 30 日後に伸展不足角度がベースライン時から 50% 以上減少すること [2] 主要関節 : 伸展不足角度変化率最終投与 30 日後の伸展不足角度およびそのベースラインからの変化率を表 に示した ベースライン時から最終投与 30 日後の伸展不足角度の平均変化率は プラセボ群では 0.0% であったのに対して AA mg 群では 54.3% と高かった

189 Page 183 表 最終投与後の伸展不足角度およびそのベースラインからの変化率 (%) ( 全体 関節種類別 ) ITT AA mg プラセボ 伸展不足角度 ( ) N=5 N=2 主要関節 a) ベースライン時被験者数 5 2 平均値 ( 標準偏差 ) 40.8 (22.83) 74.0 (0.0) 中央値 最小値, 最大値 22, 80 74, 74 最終投与 30 日後被験者数 5 2 平均値 ( 標準偏差 ) 18.2 (12.50) 74.0 (5.66) 中央値 最小値, 最大値 0, 35 70, 78 b) 変化率被験者数 5 2 平均値 ( 標準偏差 ) 54.3 (33.93) 0.0 (7.64) 中央値 最小値, 最大値 13, 100-5, 5 主要 MP 関節 a) ベースライン時被験者数 4 1 平均値 ( 標準偏差 ) 45.5 (23.40) 74.0 (NA) 中央値 最小値, 最大値 30, 80 74, 74 最終投与 30 日後被験者数 4 1 平均値 ( 標準偏差 ) 22.8 (8.38) 70.0 (NA) 中央値 最小値, 最大値 16, 35 70, 70 b) 変化率被験者数 4 1 平均値 ( 標準偏差 ) 42.9 (25.81) 5.4 (NA) 中央値 最小値, 最大値 13, 75 5, 5

190 Page 184 表 最終投与後の伸展不足角度およびそのベースラインからの変化率 (%) ( 全体 関節種類別 ) ITT (2) AA mg プラセボ 伸展不足角度 ( ) N=5 N=2 主要 PIP 関節 a) ベースライン時被験者数 1 1 平均値 ( 標準偏差 ) 22.0 (NA) 74.0 (NA) 中央値 最小値, 最大値 22, 22 74, 74 最終投与 30 日後被験者数 1 1 平均値 ( 標準偏差 ) 0.0 (NA) 78.0 (NA) 中央値 最小値, 最大値 0, 0 78, 78 b) 変化率被験者数 1 1 平均値 ( 標準偏差 ) (NA) -5.4 (NA) 中央値 最小値, 最大値 100, 100-5, -5 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-851/852 試験 ( )] の Table 14 Table Table Table および Table AA4500: Collagenase Clostridium histolyticum MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 NA: 非該当 a) ベースライン時 : 初回投与直前に測定された伸展不足角度 b) 100 ( ベースライン時の伸展不足角度 次回投与前最終評価時の伸展不足角度 ) ベースライン 時の伸展不足角度 [3] 主要関節 : 可動域の変化量ベースライン時から最終投与 30 日後の可動域の変化量は AA mg 群では 20.8 プラセボ群では 3.5 であり AA mg 群はプラセボ群と比較して改善 ( 増加 ) した 再発 本試験では いずれの群でも再発した被験者はいなかった 6.4 安全性の結果 試験薬の曝露状況本試験では 全ての被験者が試験薬を 1 回のみ投与された 二重盲検期における被験者の試験参加期間は 32 日から 100 日であった 非盲検継続試験に組み入れられたのは 2 例 ( 被験者番号 および被験者番号 ) のみであり それら 2 例の試験参加期間は 297 日および 381 日であった TEAE [1] TEAE の要約本試験で発現した TEAE の要約を表 に示した

191 Page 185 AA mg またはプラセボを投与された全ての被験者 (100%) が試験期間中に 1 件 以上の有害事象を発現した 表 TEAE の要約 ITT AA mg プラセボ N=5 N=2 総投与回数 5 2 TEAE を発現した被験者数 (%) 5 (100.0) 2 (100.0) 因果関係の否定できない TEAE a) を発現した被験者数 (%) 4 (80.0) 1 (50.0) 興味ある TEAE b) を発現した被験者数 (%) 4 (80.0) 2 (100.0) 重篤な有害事象を発現した被験者数 (%) 1 (20.0) 0 (0.0) 重篤な副作用を発現した被験者数 (%) 0 (0.0) 0 (0.0) 中止に至った TEAE を発現した被験者数 (%) 1 (20.0) 0 (0.0) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-851/852 試験 ( )] の Table 22 Table および Table AA4500: Collagenase Clostridium histolyticum a) 試験薬との因果関係判定が 関連あるかもしれない (possible) 多分関連あり (probable) データなし (missing) のいずれかに該当する有害事象 b) 投与 30 日以内に発現した有害事象のうち メディカルモニターが投与または投与後の伸展処置と の関連があると判定した有害事象 [2] TEAE TEAE を器官別大分類および基本語別に表 に示した 器官別に見ると 最も多かったのは 全身障害および投与局所様態 [AA mg 群 4 例 (80.0%) プラセボ群 0 例 ] および 筋骨格系および結合組織障害 [AA mg 群 3 例 (60.0%) プラセボ群 1 例 (50.0%)] であった AA4500 群で 2 例以上に発現し プラセボ群と比べて AA mg 群に多く発現した TEAE は 末梢性浮腫 (3 例 60.0%) 注射部位疼痛(2 例 40.0%) 四肢痛(2 例 40.0%) 斑状出血 (2 例 40.0%) および鼻咽頭炎(2 例 40.0%) であった TEAE の多くは軽度あるいは中等度であった 器官別大分類 / c) 基本語 表 器官別大分類および基本語別の TEAE a) ITT b) AA mg プラセボ (N = 5) (N = 2) N (%) N (%) 1 件以上の TEAE を発現した被験者数 (%) 5 (100.0) 2 (100.0) 全身障害および投与局所様態 4 (80.0) 0 (0.0) 末梢性浮腫 3 (60.0) 0 (0.0) 注射部位疼痛 2 (40.0) 0 (0.0) 注射部位炎症 1 (20.0) 0 (0.0) 腋窩痛 1 (20.0) 0 (0.0) 筋骨格系および結合組織障害 3 (60.0) 1 (50.0) 四肢痛 2 (40.0) 1 (50.0) 関節痛 1 (20.0) 0 (0.0) 皮膚および皮下組織障害 3 (60.0) 0 (0.0) 斑状出血 2 (40.0) 0 (0.0) 皮膚変色 1 (20.0) 0 (0.0)

192 Page 186 器官別大分類 / c) 基本語 表 器官別大分類および基本語別の TEAE a) ITT b) (2) AA mg プラセボ (N = 5) (N = 2) N (%) N (%) 感染症および寄生虫症 2 (40.0) 1 (50.0) 鼻咽頭炎 2 (40.0) 0 (0.0) 副鼻腔炎 0 (0.0) 1 (50.0) 傷害, 中毒および処置合併症 2 (40.0) 0 (0.0) 挫傷 1 (20.0) 0 (0.0) 皮膚裂傷 1 (20.0) 0 (0.0) 胃腸障害 1 (20.0) 0 (0.0) 胃不快感 1 (20.0) 0 (0.0) 血液およびリンパ系障害 1 (20.0) 0 (0.0) リンパ節症 1 (20.0) 0 (0.0) 神経系障害 1 (20.0) 0 (0.0) パーキンソン病 1 (20.0) 0 (0.0) 良性, 悪性および詳細不明の新生物 ( 嚢胞およびポリープを含む ) 1 (20.0) 0 (0.0) 前立腺癌 1 (20.0) 0 (0.0) 転移性前立腺癌 1 (20.0) 0 (0.0) 血管障害 0 (0.0) 1 (50.0) 高血圧 0 (0.0) 1 (50.0) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-851/852 試験 ( )] の Table AA4500: Collagenase Clostridium histolyticum a) 初回投与日以降に発現した有害事象 b) 無作為化され 試験薬を 1 回以上投与された全ての被験者 c) 器官別大分類 (SOC) および基本語 (PT) は MedDRA/J (Version 8.0) を用いて読み替えた 同一の 被験者で同一の SOC あるいは PT の有害事象が複数発現した場合は 1 例として集計した [3] 因果関係の否定できない TEAE 因果関係の否定できない TEAE を器官別大分類および基本語別に表 に示した AA4500 群で 2 例以上に発現し プラセボ群に比べて AA mg 群に多く発現した因果関係の否定できない TEAE は 末梢性浮腫 (3 例 60.0%) 四肢痛(2 例 40.0%) 斑状出血 (2 例 40.0%) および注射部位疼痛(2 例 40.0%) であった 因果関係の否定できない TEAE の重症度は全て軽度あるいは中等度であった 表 器官別大分類および基本語別因果関係の否定できない TEAE a) ITT b) 器官別大分類 / C) 基本語 AA mg プラセボ (N = 5) (N = 2) N (%) N (%) 1 件以上の因果関係の否定できない TEAE を発現した被験者数 (%) 4 (80.0) 1 (50.0) 全身障害および投与局所様態 4 (80.0) 0 (0.0) 末梢性浮腫 3 (60.0) 0 (0.0) 注射部位疼痛 2 (40.0) 0 (0.0) 注射部位炎症 1 (20.0) 0 (0.0) 腋窩痛 1 (20.0) 0 (0.0) 筋骨格系および結合組織障害 3 (60.0) 1 (50.0) 四肢痛 2 (40.0) 1 (50.0) 関節痛 1 (20.0) 0 (0.0)

193 Page 187 表 器官別大分類および基本語別因果関係の否定できない TEAE a) ITT b) (2) 器官別大分類 / C) 基本語 AA mg プラセボ (N = 5) (N = 2) N (%) N (%) 皮膚および皮下組織障害 3 (60.0) 0 (0.0) 斑状出血 2 (40.0) 0 (0.0) 皮膚変色 1 (20.0) 0 (0.0) 傷害, 中毒および処置合併症 2 (40.0) 0 (0.0) 挫傷 1 (20.0) 0 (0.0) 皮膚裂傷 1 (20.0) 0 (0.0) 血液およびリンパ系障害 1 (20.0) 0 (0.0) リンパ節症 1 (20.0) 0 (0.0) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-851/852 試験 ( )] の Table AA4500: Collagenase Clostridium histolyticum a) 試験薬との因果関係判定が 関連あるかもしれない (possible) 多分関連あり (probable) データなし (missing) のいずれかに該当する有害事象 b) 無作為化され 試験薬を 1 回以上投与された全ての被験者 c) 器官別大分類 (SOC) および基本語 (PT) は MedDRA/J (Version 8.0) を用いて読み替えた 同一の被験者で同一の SOC あるいは PT の有害事象が複数発現した場合は 1 例として集計した 死亡 本試験では死亡した被験者はいなかった 重篤な有害事象 本試験中 AA mg 群で 1 例 2 件の因果関係の否定できる重篤な有害事象が発現した ( 表 6.4-4) 被験者番号 人種年齢 / 性別 AA mg 白人 66/ 男性 表 重篤な有害事象発現例の一覧表 有害事象名 [ 基本語 (PT)]/ 医師記載名 前立腺癌 / 前立腺癌転移性前立腺癌 / 転移性前立腺癌 a) 発現日 / 消失日 42/ b) 継続中 42/ b) 継続中 重症度 / 因果関係 重度 / 関連なし重度 / 関連なし 治療 薬剤投与 薬剤投与 試験薬の処置 投与中止 投与中止 重篤度区分 その他医学的に重要その他医学的に重要 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-851/852 試験 ( )] の Table 28 Table および Appendix 16.2 Listing AA4500: Collagenase Clostridium histolyticum a) 初回投与からの日数 発現日は投与開始日を 1 日目として起算 b) 試験終了時に継続中 重篤な有害事象を発現した 1 例 2 件の詳細を以下に示した 被験者番号 : 前立腺癌および転移性前立腺癌

194 Page 188 被験者番号 はデュピュイトラン拘縮の 66 歳の白人男性で 20 年 1 月 8 日 ( 初回投与 42 日後 ) に 2 件の重篤な有害事象を発現した ( 基本語 : 前立腺癌および転移性前立腺癌 ) 本事象は重度であり 治験担当医師により AA4500 投与と関連なしと判定された 本被験者は有害事象に対して薬剤投与を受け 試験薬は中止することとした 他の重要な有害事象 被験者番号 は 因果関係の否定できる重篤な有害事象である前立腺癌および転移 性前立腺癌のため投与を中止することとした 中止に至った非重篤な有害事象はなかった 臨床検査 臨床検査値の推移血液学的および生化学検査項目の臨床検査値 ( 平均値 ) のベースライン時から投与 日後の変動はわずかであり AA mg 群およびプラセボ群共に臨床的に意味があると考えられる変動はなかった 個々の臨床的に重要な臨床検査値異常 本試験では 重要な臨床検査値異常として 治験依頼者が以下の基準を定義した < 臨床的に重要な臨床検査値異常 > 血液学的検査 ヘマトクリット ( 0.6 または 0.3) ヘモグロビン ( 女性 : 190 g/l または 100 g/l 男性: 200 g/l または 110 g/l) 血小板数 ( 650 GI/L または 100 GI/L) 生化学的検査 BUN ( 12 mmol/l) クレアチニン ( 300 µmol/l) ALT ( 正常範囲上限の 3 倍 ) AST ( 正常範囲上限の 3 倍 ) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-851/852 試験 ( )] の Table より改変 治験依頼者が定義した臨床的に重要な臨床検査値異常は認められなかった バイタルサイン [1] 二重盲検試験のベースライン時からのバイタルサインの推移バイタルサイン ( 収縮期および拡張期血圧 脈拍数 体温および呼吸数 ) のベースライン時から投与 日後の変動はわずかであり AA mg 群およびプラセボ群共に臨床的に意味があると考えられる変動はなかった [2] 二重盲検試験の投与日における測定時点別のベースライン時からのバイタルサインの推移バイタルサイン ( 収縮期および拡張期血圧 脈拍数 体温および呼吸数 ) の投与後 180 分間における経時的推移に AA mg 群およびプラセボ群のいずれも臨床的に意味があると考えられる変動はなかった

195 Page 握力各評価時期でのベースラインからの握力の変動は小さく AA mg 群およびプラセボ群共に臨床的に意味があると考えられる変動はなかった 有害な傾向は いずれの群でも認められなかった 免疫原性本試験の全ての被験者である 7 例の検体を採取したが AUX-CC-851/852 試験の早期中止後に非盲検試験である AUX-CC-856 試験に移行した 4 例 (AA mg 群 2 例 プラセボ群 2 例 ) のみが解析された これら 4 例は 投与前は抗 AUX-I 抗体および抗 AUX-II 抗体に陰性であったが 1 例 ( 被験者番号 ) は AA mg 1 回投与後に抗 AUX-I 抗体および抗 AUX-II 抗体に陽性となった 4 例の抗体価は AUX-CC-856 試験で追跡した 6.5 結論本報告書では AUX-CC-851 試験および AUX-CC-852 試験の併合解析の結果を示した 二重盲検試験 (AUX-CC-851 試験 ) は製造上の理由により 20 年月日に試験中止となったため 被験者は 7 例のみであった 全ての被験者が試験薬を 1 回のみ投与された 7 例のうち 1 例のみが非盲検継続試験である AUX-CC-852 試験の 9 ヵ月の来院を完了した AA mg 群 5 例中 1 例 (PIP 関節 ) が臨床的成功に至ったが プラセボ群の 2 例は臨床的成功に至らなかった 投与 30 日後の伸展不足角度および可動域についても プラセボ群に対し AA mg 群で改善が見られた 本試験の有効性の結果より AA mg がプラセボと比較して デュピュイトラン拘縮に対して治療効果を有することが示された 本試験の安全性の結果より 有害事象の多くは AA mg の局所投与とそれに続く伸展処置に関連した事象であり 重症度は軽度または中等度であった これらの局所的な事象は AA4500 が全身への曝露が無いことを示しており AA4500 は投与局所にとどまるという前試験の結果を支持している

196 Page 190

197 AUX-CC-853 試験

198 Page AUX-CC-853 試験 7.1 試験方法試験方法の概要を表 に示し 二重盲検期の試験スケジュールを表 に示し 非盲検期の試験スケジュールを表 に示した 項目 表 AUX-CC-853 試験 / 試験方法の概要 内容 試験の標題デュピュイトラン拘縮患者を対象とした AA4500 の有効性および安全性を検討する第 3 相 無作為化 プラセボ対照 二重盲検比較試験およびそれに引き続く非盲検継続試験 目的主要目的 : デュピュイトラン拘縮患者を対象として AA4500 を最大 3 回投与した際の主要関節の伸展不足角度の減少を指標として プラセボに対する AA4500 の有効性および安全性を評価する 主要関節は 中手指節関節 ( 以下 MP 関節 ) とする 副次目的 : デュピュイトラン拘縮患者に AA4500 を最大 3 回投与した際の全関節 [MP 関節および近位指節間関節 ( 以下 PIP 関節 )] の伸展不足角度の減少を指標として プラセボに対する AA4500 の有効性および安全性を評価する 三次目的 : 二重盲検期において主要 MP 関節が臨床的成功 ( 伸展不足角度が 5 以下に減少すること ) に至った被験者の再発率 ( 伸展不足角度が 20 以上となる ) を評価する 開発フェーズ 第 3 相 試験デザイン 2 期からなる 12 ヵ月の試験 : 二重盲検期 ( 多施設共同 無作為化 二重盲検 プラセボ対照試験 90 日間 ) 非盲検期 ( 多施設共同 非盲検試験 9 ヵ月間 ) 試験方法 組み入れ基準 本試験は以下の 2 期からなる 12 ヵ月の試験とした 二重盲検期 :90 日間の二重盲検 無作為化 プラセボ対照試験 非盲検期 : 非盲検での継続 9 ヵ月二重盲検期の投与に先立ち 適格例を主要 MP 関節の伸展不足角度の重症度 (50 以下もしくは 50 超 ) で層化し AA4500 群またはプラセボ群に 3:1 の比率で無作為化した 二重盲検期の終了時 ( 初回投与 90 日後の評価 ) には 全例が 9 ヵ月の非盲検期に移行した 二重盲検期に臨床的成功に至らず追加投与が必要な被験者 ( 主要関節に投与されたが効果が見られなかった被験者 または主要関節以外の拘縮索への AA mg の投与が 3 回未満の被験者 ) または他の未治療の拘縮索を有する被験者は 継続した非盲検期に AA mg を最大 5 回まで投与可能とした いずれの期でも各投与の 日後に有効性および安全性を評価した 製造上の理由により 本試験は 20 年月日に二重盲検期を終了した 20 年月日以降に被験者は非盲検期に移行した デュピュイトラン拘縮患者 選択基準以下の基準を全て満たした患者を組み入れた (1) 18 歳以上の男女 人種は問わない (2) デュピュイトラン拘縮と診断され MP 関節の触知可能な拘縮索に起因した屈曲が 20 以上 100 以下であること (3) テーブルトップテスト陽性 ( 患指および手掌をテーブルの上に同時につけることができない ) の患者 (4) 病歴 身体検査および臨床検査結果に基づき 良好な健康状態にあると判断される患者 (5) IRB/IEC に承認された同意説明文書を用いて 自由意志による文書同意が得られた患者 (6) 閉経後女性 (1 年以上月経なし ) 妊娠の可能性がある女性の場合は 許容された避妊法

199 Page 192 項目 内容 または避妊手術による避妊をしている女性 妊娠検査は試験開始前に実施する 非盲検期への移行については 最終投与 30 日後の来院が完了し 初回投与 90 日が経過した被験者を組み入れた 被験者数 除外基準以下のいずれかの基準に該当する患者は除外した (1) 授乳中または妊娠中 治療期間中に妊娠を希望している患者 (2) 初回投与前 30 日以内に 他の試験薬が投与された患者 (3) 初回投与前 90 日以内に 主要関節に対して 外科的手術 ( 腱膜切開術または腱膜切除術 ) 針による腱膜切開 筋膜切開 ベラパミル インターフェロン注射等のデュピュイトラン拘縮治療を受けた患者 (4) コラゲナーゼまたは AA4500 の他の添加物にアレルギーがある患者 (5) 初回投与前 14 日以内に ドキシサイクリンまたはドキシサイクリン誘導体が投与された患者 (6) 初回投与前 30 日以内に コラゲナーゼ薬を投与された患者 (7) 75 mg もしくは 100 mg/ 日のアスピリンを除く抗凝固薬を 投与中の患者または本試験組み入れ前 7 日以内に投与された患者 (8) 最近 脳卒中 出血 または治験担当医師が登録に不適と考える疾患を罹患した患者二重盲検期計画被験者数 :48 例 (AA mg 群 :36 例 プラセボ群 :12 例 ) 投与被験者数 :23 例 (AA mg 群 :17 例 プラセボ群 :6 例 ) 非盲検期計画被験者数 :90 日間の二重盲検期を終了した全被験者投与被験者数 :21 例 (AA mg 群 :17 例 プラセボ群 :4 例 ) 使用薬剤 試験薬治療 ( 投与量および投与方法 / 投与回数等 ) 被験者数設定の根拠 過去の臨床試験の成績に基づき AA mg 投与により最終投与 30 日後に主要関節の伸展不足角度が 5 以下に減少する割合は MP 関節で 80% と推定し プラセボ投与により伸展不足角度が 5 以下に減少する割合は 10% と推定した したがって 下表に示す反応率を 有意水準を両側 5% 検出力を 80% として検出した 関節反応率被験者数実薬 vs プラセボ実薬 / プラセボ MP 80% vs 10% 21/7 安全性について十分に評価するために 本試験の被験者数は 48 例と設定した 試験薬剤 AA4500 :1 バイアル中に Collagenase Clostridium histolyticum(aux-i および AUX-II の混合 1:1) を 0.9 mg 含有し 精製白糖およびトロメタモールを含む非経口凍結乾燥製剤プラセボ :1 バイアル中に精製白糖およびトロメタモールを含む凍結乾燥製剤付属溶解液 0.03% 塩化カルシウム水和物 0.9% 塩化ナトリウムを含有する水溶液を 1 バイアルに充填したものである 投与量および投与用法 AA mg またはプラセボを付属溶解液で溶解し 1 回当たりの投与液量を MP 関節では 0.25 ml PIP 関節では 0.20 ml として デュピュイトラン拘縮索に直接注射する なお 穿刺および投与液の注入法の詳細は 1 項 参照 投与回数二重盲検期 ( 投与日から投与 90 日後 )

200 Page 193 項目 内容 二重盲検期では被験者には最大 3 回 ( 投与日 投与 日後 ) まで投与可能とする 主要 MP 関節は最大 3 回 2 次関節は最大 2 回 3 次関節は 1 回投与可能とする 非盲検期 ( 投与 90 日後から投与 12 ヵ月 ) 二重盲検期に臨床的成功に至らず追加投与が必要な被験者 ( 主要関節に投与されたが効果が見られなかった被験者 または主要関節以外の拘縮索への AA mg の投与が 3 回未満の被験者 ) または他の未治療の拘縮索を有する被験者は 継続した非盲検期に AA mg を最大 5 回まで投与可能とする 各投与の間隔は 30 日間隔とし 1 関節当たりは AA mg を最大 3 回まで投与可能とする 投与関節二重盲検期 ( 投与日から投与 90 日後 ) 初回投与前に 治験担当医師は両手の全指の関節を評価し 投与する関節の優先順位 ( 主要関節 2 次関節 3 次関節 ) を選択する 主要関節は MP 関節を選択しなければならない 同じ指の MP 関節と PIP 関節に拘縮がある場合 主要関節には MP 関節を選択し PIP 関節を 2 次関節とする 前治療および併用治療 評価項目および評価基準 ( 有効性 ) 指の伸展処置指の伸展処置 : 投与の約 24 時間後に被験者は再来院し 必要に応じて 治験担当医師は標準化された手順により拘縮索の伸展処置を行う 各被験者の痛みに対する忍容性に応じた力を加える 1 回目の伸展処置で拘縮索が破断されなかった場合 合わせて 3 回まで伸展処置を行うことができる 各伸展処置は 5~10 分の間隔をおいて行う 指の伸展処置後のケア : 伸展処置後 ハンドセラピストなどが被験者に合わせて副木を調整し 4 ヵ月後まで就寝時には副木を装着するよう指導する 加えて 被験者には 自宅で行う指の曲げ伸ばし運動の方法を指導すると共に 通常の生活に戻るよう伝える 併用禁止薬剤 : 投与 14 日前から ドキシサイクリンおよびドキシサイクリン誘導体の使用を禁止する 各投与 7 日前から 7 日後まで 抗凝固薬 (75 mg もしくは 100 mg/ 日のアスピリンを除く ) の使用を禁止する 有効性 : (1) 臨床的成功 (2) 臨床的改善 (3) 伸展不足角度のベースラインからの変化率 (4) 可動域のベースラインからの変化量 (5) 臨床的成功までの期間 (6) 指の伸展処置数 (7) 再発 (8) 再発までの期間 指関節の角度測定法 指関節の伸展不足角度については 可能な限り 0 の方向 ( 最大伸展または正常伸展 ) に 他動的に伸展させて指角度計により測定した 屈曲角度も同様に 指を他動的に手のひら側に丸めた上で指角度計により測定した 本試験での関節の最大伸展および最大屈曲の角度表記は Neutral Zero Method を用いた ( 詳細は 2 項 参照 ) 本試験で用いた Neutral Zero Method は アメリカ整形外科学会の推奨する方法である この方法に基づき 指角度計を用いて測定する際には 手指を水平にまっすぐ正常に伸展させた解剖学的位置を 180 ではなく 0 として 関節の可動方向に角度を加算した 定義 臨床的成功 : 投与 30 日後の指関節の角度測定で 伸展不足角度が 5 以下に減少する

201 Page 194 項目 内容 こと臨床的改善 : 最終投与 30 日後の指関節の伸展不足角度がベースライン時から 50% 以上減少すること伸展不足角度のベースラインからの変化率 :100 ( ベースライン時の伸展不足角度 投与後の伸展不足角度 ) ベースライン時の伸展不足角度指の可動域 : 伸展不足角度と屈曲角度の差を度数 ( ) であらわしたもの可動域のベースラインからの変化量 : 投与後の可動域 ベースライン時の可動域治療手掌の握力のベースラインからの変化量 : 投与後の握力 ベースライン時の握力臨床的成功までの期間 : 初回投与の投与日 ( 初回投与日 ) から 臨床的成功に至り かつ投与 30 日後まで維持した最初の観察日までの日数再発 : 再発は 12 ヵ月の試験期間中に臨床的成功 ( 投与 30 日後の伸展不足角度が 5 以下に減少すること ) に至った関節のみで評価する 再発の定義は 臨床的成功に至った関節の伸展不足角度が 20 以上となった場合とする 再発までの期間 : 再発が認められた関節への初回投与日から最初に再発を観察した日までの日数 評価項目および評価基準 ( 安全性 ) (9) 医師による全般評価拘縮重症度 : 被験者の拘縮の重症度を医師が 4 段階 [1. 正常 ( 拘縮なし ) 2. 軽度 3. 中等度 4. 重度 ] で判定する 拘縮改善度 : 被験者の拘縮重症度の改善の程度を医師が 7 段階 (1. 著明に改善 2. 大きく改善 3. わずかに改善 4. 不変 5. わずかに悪化 6. 大きく悪化 7. 著明に悪化 ) で判定する (10) 被験者による全般評価拘縮重症度 : デュピュイトラン拘縮の重症度を被験者が 4 段階 (1. 正常 2. 軽度 3. 中等度 4. 重度 ) で回答する 拘縮改善率 : ベースライン時 ( 初回投与直前 ) と比較した改善率を被験者が 0~100% の範囲 (10% 単位 ) で回答する 被験者の満足度 : 治療に対する満足度を被験者が 5 段階 (1. 非常に満足 2. やや満足 3. 満足でも不満足でもない 4. やや不満 5. 非常に不満 ) で回答する 安全性 : (1) 有害事象有害事象 : 試験薬との因果関係を問わず 試験薬が投与された被験者に発現したあらゆる好ましくないあるいは意図しない徴候 ( 臨床検査値の異常を含む ) 症状 疾患を有害事象とした 臨床検査値の異常およびバイタルサインの変化については それによって試験が中止される場合 治療に医学的介入が必要な場合 治験担当医師が有害事象と判断する場合に限り有害事象とした Treatment-emergent Adverse event( 以下 TEAE): 試験薬の初回投与日以降に発現した有害事象興味ある TEAE: 投与 30 日以内に発現した有害事象のうち メディカルモニターが投与または投与後の伸展処置との関連があると判定した有害事象 有害事象の程度の評価 有害事象の程度は 軽度 中等度 重度の 3 段階で評価した 有害事象の因果関係の評価 有害事象と試験薬との因果関係は 関連あるかもしれない (possible) 多分関連あり (probable) 関連なし (not related) の 3 段階で評価され 関連あるかもしれない (possible) 多分関連あり (probable) データなし (missing) と判定された場合に 因果関係が否定できない事象として取り扱った (2) バイタルサイン血圧 ( 収縮期 / 拡張期 ) 呼吸数 橈骨動脈脈拍 体温 (3) 臨床検査

202 Page 195 項目 内容 血液学的検査 : ヘマトクリット ヘモグロビン 赤血球数 白血球数 好中球 リンパ球 単球 好塩基球 好酸球 血小板数 ( 推定値不可 ) 生化学的検査 : 血中尿素窒素 (BUN) クレアチニン 総ビリルビン アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) アルカリホスファターゼ (ALP) ナトリウム カリウム カルシウム 無機リン 尿酸 コレステロール 総タンパク 糖 トリグリセリド アルブミン尿検査 : 比重 ケトン体 ph タンパク 潜血 糖 (4) 前治療薬 / 併用薬 (5) 握力 (6) 免疫原性 解析方法有効性 : (1) 解析対象集団 Intent-to-treat 解析対象集団 ( 以下 ITT): 試験薬が 1 回以上投与され 無作為化されたすべての被験者を ITT とした すべての有効性の解析は この解析対象集団にて実施した (2) 解析方法本試験は中止されたため 仮説検定をするには十分でなかった 探索的目的で 主要関節の初回および最終投与後の評価に対して検定を実施した 主要関節および各投与関節 ( 主要 2 次 ) について 投与回数および投与群別に要約した 初回投与および最終投与後において 臨床的成功および臨床的改善に至った被験者の割合の AA mg 群およびプラセボ群の群間比較には Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) 検定を用いた 伸展不足角度の減少率および可動域の変化量は 投与群およびベースライン時の重症度を共変量とした共分散分析 (ANOVA) を用いて行った 最終投与後の臨床的成功までの期間は 生存曲線 (Kaplan-Meier) を投与群別に示した 最終投与後に臨床的成功に至らない場合は 臨床的成功までの期間の評価は最終投与後の最終評価時で打ち切りとした 二重盲検期および非盲検期共に 有効性の評価項目は以下のとおり要約した 臨床的成功 ( 臨床的成功に至った被験者数およびその割合 臨床的成功に至らなかった被験者数およびその割合 ) 臨床的改善 ( 臨床的改善に至った被験者数およびその割合 臨床的改善に至らなかった被験者数およびその割合 ) 伸展不足角度のベースラインからの変化率 ( 被験者数 平均値 中央値 標準偏差 最小値および最大値 ) 可動域のベースラインからの変化量 ( 被験者数 平均値 中央値 標準偏差 最小値および最大値 ) 臨床的成功までの期間 [ 投与群別の要約統計量 ( 臨床的成功に至った被験者数 打ち切り被験者数 第一四分位点 中央値 第三四分位点 )] 再発した関節は全て一覧にした 一覧には再発した関節の詳細として 再発した関節に対して行われたすべての投与および測定 伸展不足角度のベースラインからの変化率 臨床的成功に至った日および再発が認められた日を含めた 安全性 : (1) 解析対象集団 ITT: 試験薬が 1 回以上投与され 無作為化されたすべての被験者を ITT とした すべての安全性の解析は この解析対象集団にて実施した (2) 解析方法 TEAE および因果関係の否定できない TEAE は 全体および投与回数別に要約した また TEAE および因果関係の否定できない TEAE の発現率を Fisher の直接確率法により比較した

203 Page 196 項目 内容 興味ある TEAE は 発現日別 [Day 0( 投与日 ) Day 1( 指の伸展処置実施日 ) Day 1 以降 ( 伸展処置日以降 )] および投与回数別に要約した 興味ある TEAE の期間もまた 投与回数別に要約した 投与群にかかわらず 同一の有害事象を複数回発現した被験者では 最大の重症度および最も因果関係の強い事象で 1 例とカウントした バイタルサインは 実測値およびベースラインからの変化の記述統計量 ( 被験者数 平均値 中央値 標準偏差 最小値および最大値 ) を以下のように示した 投与日に測定されたバイタルサインは それぞれの投与回別 測定時点別に投与直前からの変化を要約し 投与日の値は投与直前の値 またベースライン時の値はスクリーニング時の値とした 臨床検査データ ( 生化学的 血液学的 ) は 投与 日後および非盲検期最終時に測定し 実測値およびベースラインからの変化の記述統計量 ( 被験者数 平均値 中央値 標準偏差 最小値および最大値 ) を投与群別に示した 尿検査データは要約しなかった 主要手掌の握力のベースラインからの変化量 ( 被験者数 平均値 中央値 標準偏差 最小値および最大値 ) を投与回数別および投与群別に要約した 治験責任医師, 実施医療機関オーストラリア 2 施設治験期間 20 年月日 ( 最初の被験者の登録日 )~20 年月日 ( 最終被験者の完了日 ) 公表論文なし

204 Page 197 手順 表 評価 観察スケジュール 二重盲検期 スクリーニング期初回投与前 60 日以内 X X 各投与前 投与日 a) 各投与後 各投与後の日数 b) 投与 90 c) 日後 文書同意取得 デュピュイトラン拘縮を含 む病歴 身体所見 X 体重および身長 X バイタルサイン X X X d) X X X X X デジタル指角度計による測 X X X X X X X 定 可動域 X X X X X X X 握力 X X X X X X X 臨床検査 X X X 血清妊娠検査 ( 該当する場 X 合のみ ) 尿妊娠検査 ( 該当する場合 X X のみ ) 12 誘導心電図 X e) 抗体測定用採血 X X X X X X 有害事象 X X X X X X 前治療薬 X 併用薬 X X X X X X X 試験薬投与 X 医師による全般評価 X f) X 被験者による全般評価 X f) X 引用 : 治験実施計画書 [AUX-CC-853 試験 ( )] の Table 2 a) 被験者は 3 回まで投与を受けることができる ( 初回投与日 投与 日後 ) b) 各投与の および 30 日後の評価は 投与 ( 最大 3 回 ) ごとに繰り返し実施する c) すべての被験者は投与 90 日後に来院する 投与 90 日後は 二重盲検期終了時かつ非盲検期開始 時とする d) 投与直後 30 分ごとに投与 3 時間後までおよび帰宅前に ( 投与 4 時間後まで ) 測定する e) 抗体測定用に 10 ml を採血する f) 初回投与前のみ

205 Page 198 手順 表 評価 観察スケジュール 非盲検期 各投与前 a) 投与日 各投与後 各投与後の日数 b) 追跡期間 c) ヵ月 9 ヵ月 12 ヵ月 バイタルサイン X X d) X X X X X X X デジタル指角度計によ X X X X X X X X る測定 可動域 X X X X X X X X 握力 X X X X X X X X 臨床検査 X 尿妊娠検査 ( 該当する X X 場合のみ ) 抗体測定用採血 e) X X X X X X X X 有害事象 X X X X X X X X X 併用薬 X X X X X X X X X 医師による全般評価 X f) 被験者による全般評価 X f) 引用 : 治験実施計画書 [AUX-CC-853 試験 ( )] の Table 3 a) 被験者は 5 回まで投与を受けることができる ( 投与 90 日後 [ 二重盲検期終了時かつ非盲検期開始 日 ] 投与 および 7 ヵ月後 ) b) 各投与の および 30 日後の評価は 投与 ( 最大 5 回 ) ごとに繰り返し実施する c) すべての被験者は投与 6 9 および 12 ヵ月後に来院する d) 投与直後 30 分ごとに投与 3 時間後までおよび帰宅前に ( 投与 4 時間後まで ) 測定する e) 抗体測定用に 10 ml を採血する f) 投与 12 ヵ月後の評価に加えて 被験者の最終投与 90 日後に医師および被験者による全般評価を 行う 7.2 試験対象 被験者の内訳本試験では無作為化され 試験薬を少なくとも 1 回投与された 23 例を ITT に含めた 17 例に AA mg および 6 例にプラセボが投与された ( 表 7.2-1) 21 例が二重盲検期を完了して非盲検期に移行し そのうち 16 例 (AA mg 群 15 例 プラセボ群 1 例 ) が 12 ヵ月の来院を完了した 7 例 (AA mg 群 2 例およびプラセボ群 5 例 ) は試験を中止した 試験の中止の理由は AA mg 群の被験者番号 および被験者番号 は AUX-CC-854 試験に登録したためであり プラセボ群の被験者番号 および被験者番号 は同意撤回のため 被験者番号 被験者番号 および被験者番号 の 3 例は AUX-CC-854 試験に登録したためであった

206 Page 199 a) スクリーニングを実施した被験者 表 被験者の内訳 ITT AA mg プラセボ 計 N=17 N=6 N=23 NA NA 41 ITT b), 被験者数 (%) 17 (100.0) 6 (100.0) 23 (100.0) 非盲検期 c), 被験者数 (%) 17 (100.0) 4 (66.7) 21 (91.3) 二重盲検期の完了被験者数 d) (%) 17 (100.0) 4 (66.7) 21 (91.3) 非盲検期の完了被験者数 e) (%) 15 (88.2) 1 (16.7) 16 (69.6) 中止被験者数 (%): 同意撤回その他 f) 2 (11.8) 0 (0.0) 2 (11.8) 5 (83.3) 2 (33.3) 3 (50.0) 7 (30.4) 2 (8.7) 5 (21.7) 投与回数, 被験者数 (%): 1 14 (82.4) 5 (83.3) 19 (82.6) 2 3 (17.6) 1 (16.7) 4 (17.4) 3 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 投与関節, 被験者数 (%): 主要のみ 16 (94.1) 6 (100.0) 22 (95.7) 主要および 2 次 1 (5.9) 0 (0.0) 1 (4.3) 主要, 2 次, 3 次 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 投与関節数の総計, 関節数 試験日数 ( 日 ) g) 被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) (22.53) (174.01) (105.96) 中央値 最小値, 最大値 333, 417 2, 360 2, 417 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-853 試験 ( )] の Table 7 および Table AA4500: Collagenase Clostridium histolyticum NA: 非該当 a) スクリーニングされた被験者数は臨床チームからの報告に基づく b) 無作為化され 試験薬を 1 回以上投与されたすべての被験者 c) 二重盲検期を完了し 非盲検期に有効性あるいは安全性の評価を 1 回以上受けたすべての被験者 d) 二重盲検期の完了とは 二重盲検期の投与 90 日後の来院の完了とした e) 非盲検期の完了とは 12 ヵ月の評価の完了とした f) AUX-CC-854 試験に参加した被験者 g) 最終来院日 初回投与日 + 1 日 解析したデータセット 試験薬を 1 回以上投与されたすべての被験者を ITT とした すべての有効性および安全性の解析対象は ITT とし 解析から除外された被験者はいなかった 被験者背景人口統計学的特性および他の疾患特性を表 に示し 病歴およびデュピュイトラン拘縮に関連する危険因子を表 に示した 人口統計学的特性は ベースライン時に両群間で同様であった 多くの被験者 (78.3%) が男性であり ほとんどの被験者 (95.7%) が白人であった また 試験全体で年齢の中央値は 63 歳であった 伸展不足角度の総計の中央値 罹患関節数および罹患 PIP 関節数は AA mg 群に比べてプラセボ群で高かった

207 Page 200 デュピュイトラン拘縮の危険因子では 両群間で大きな違いはなかった ( 表 7.2-3) 全被験者の約 35% がデュピュイトラン拘縮の家族歴を有していた 初発症状は 多くの被験者 (91.3%) でデュピュイトラン拘縮による指の屈曲または結節であり 2 例 (8.7%) の被験者は痛みであった 初発症状の発現から治療開始までの期間の中央値は 30 ヵ月であった 多くの被験者 (56.5%) が以前にデュピュイトラン拘縮に対していかなる前治療も受けていなかった 表 人口統計学的特性および他の疾患特性 ITT AA mg プラセボ 計 N=17 N=6 N=23 年齢 ( 歳 ) 平均値 ( 標準偏差 ) 62.7 (5.41) 63.0 (14.32) 62.8 (8.24) 中央値 最小値, 最大値 53, 73 50, 85 50, 85 性別, 被験者数 (%) 男性 15 (88.2) 3 (50.0) 18 (78.3) 女性 2 (11.8) 3 (50.0) 5 (21.7) 人種, 被験者数 (%) 白人 16 (94.1) 6 (100.0) 22 (95.7) その他 1 (5.9) 0 (0.0) 1 (4.3) 伸展不足角度の総計 a) 平均値 ( 標準偏差 ) (89.30) (104.96) (91.96) 中央値 最小値, 最大値 25, , , 299 拘縮を有する患手, 被験者数 (%) 左 5 (29.4) 1 (16.7) 6 (26.1) 右 8 (47.1) 2 (33.3) 10 (43.5) 両方 4 (23.5) 3 (50.0) 7 (30.4) b) 被験者当たりの罹患関節数平均値 ( 標準偏差 ) 2.4 (1.50) 3.2 (2.32) 2.6 (1.73) 最小値, 最大値 1, 5 1, 6 1, 6 b) 被験者当たりの罹患 MP 関節数平均値 ( 標準偏差 ) 1.6 (1.11) 1.5 (0.55) 1.6 (0.99) 最小値, 最大値 1, 5 1, 2 1, 5 b) 被験者当たりの罹患 PIP 関節数平均値 ( 標準偏差 ) 0.7 (1.10) 1.7 (1.97) 1.0 (1.40) 最小値, 最大値 0, 4 0, 4 0, 4 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-853 試験 ( )] の Table 8 Table および Table AA4500: Collagenase Clostridium histolyticum MP: 中手指節 PIP: 近位指節間 a) スクリーニング時に測定したすべての関節の伸展不足角度の総計 b) スクリーニング時 デュピュイトラン拘縮索に起因した 20 以上の伸展不足角度を有する関節数

208 Page 201 表 病歴およびデュピュイトラン拘縮に関連する危険因子 ITT AA mg プラセボ 計 N=17 N=6 N=23 デュピュイトラン拘縮の家族歴, 被験者数 (%) あり 7 (41.2) 1 (16.7) 8 (34.8) なし 10 (58.8) 5 (83.3) 15 (65.2) 振動曝露歴, 被験者数 (%) あり 9 (52.9) 0 (0.0) 9 (39.1) なし 8 (47.1) 6 (100.0) 14 (60.9) 手の外傷歴, 被験者数 (%) あり 2 (11.8) 1 (16.7) 3 (13.0) なし 15 (88.2) 5 (83.3) 20 (87.0) 病歴 a), 被験者数 (%) ナックルパッド 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ペイロニー病 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) レダーホーゼ病 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 糖尿病 1 (5.9) 1 (16.7) 2 (8.7) てんかん 1 (5.9) 0 (0.0) 1 (4.3) 飲酒 あり 15 (88.2) 6 (100.0) 21 (91.3) なし 2 (11.8) 0 (0.0) 2 (8.7) 喫煙あり 5 (29.4) 1 (16.7) 6 (26.1) なし 5 (29.4) 3 (50.0) 8 (34.8) 過去にあり 7 (41.2) 2 (33.3) 9 (39.1) 診断時の年齢 ( 歳 ) 平均値 ( 標準偏差 ) 51.5 (11.75) 52.5 (13.94) 51.8 (12.03) 中央値 最小値, 最大値 29, 66 42, 80 29, 80 初発症状, 被験者数 (%) 指の屈曲 5 (29.4) 3 (50.0) 8 (34.8) 結節 10 (58.8) 3 (50.0) 13 (56.5) 痛み 2 (11.8) 0 (0.0) 2 (8.7) 初発症状から投与開始までの期間 ( 月 ) 被験者数 平均値 ( 標準偏差 ) 83.6 (131.82) 70.2 (131.22) 79.6 (128.30) 中央値 最小値, 最大値 6, 456 1, 336 1, 456 デュピュイトラン拘縮の前治療, 被験者数 (%) なし 10 (58.8) 3 (50.0) 13 (56.5) 手術 7 (41.2) 3 (50.0) 10 (43.5) 理学療法 2 (11.8) 1 (16.7) 3 (13.0) 注射 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) その他 2 (11.8) 0 (0.0) 2 (8.7) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-853 試験 ( )] の Table 9 Table および Table AA4500: Collagenase Clostridium histolyticum a) 症例報告書の病歴ページ

209 Page 有効性の結果 主要関節 主要関節 : 臨床的成功主要関節が臨床的成功に至った被験者の割合について表 に示した 最終投与 30 日後に主要関節が臨床的成功に至った被験者の割合は AA mg 群がプラセボ群に比べて有意に高かった (76.5% 対 0.0%; p=0.001) また 初回投与後でも同様に 主要関節が臨床的成功に至った被験者の割合は AA mg 群がプラセボ群に比べて高かった (70.6% 対 0.0%; p=0.003) 主要関節 表 主要関節 : 臨床的成功 ITT AA mg プラセボ N=17 N=6 初回投与被験者数 17 6 臨床的成功に至った被験者数 (%) a) 12 (70.6) 0 (0.0) b) p 値 NA 最終投与被験者数 17 6 臨床的成功に至った被験者数 (%) a) 13 (76.5) 0 (0.0) b) p 値 NA 投与回数被験者数 17 6 平均値 ( 標準偏差 ) 1.1 (0.33) 1.2 (0.41) 最小値, 最大値 1, 2 1, 2 臨床的成功までに要した投与回数被験者数 13 0 平均値 ( 標準偏差 ) 1.1 (0.28) 最小値, 最大値 1, 2 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-853 試験 ( )] の Table 10 および Table AA4500: Collagenase Clostridium histolyticum NA: 非該当 a) 臨床的成功 : 投与 30 日後に伸展不足角度が 5 以下に減少すること b) ベースライン時の重症度を層とした Cochran-Mantel-Haenszel 検定 主要関節 : 臨床的成功までの期間主要関節が臨床的成功に至った被験者で ベースライン時 ( 初回投与日 ) から最初に臨床的成功に至った観察日までの日数を表 に示した 初回投与の投与 14 日後までに 主要関節が臨床的成功に至り 臨床的成功を維持した被験者は AA mg 群では多くの被験者 (64.7%) であったのに対し プラセボ群では最終投与 30 日後に臨床的成功に至った被験者はいなかった

210 Page 203 表 主要関節 : 臨床的成功までの期間区分 ITT 臨床的成功までの期間 AA mg プラセボ N=17 N=6 n (%) n (%) 初回投与, 投与 1 日後 1 (5.9) 0 (0.0) 初回投与, 投与 7 日後 6 (35.3) 0 (0.0) 初回投与, 投与 14 日後 4 (23.5) 0 (0.0) 初回投与, 投与 30 日後 1 (5.9) 0 (0.0) 2 回目投与, 投与日 0 (0.0) 0 (0.0) 2 回目投与, 投与 1 日後 0 (0.0) 0 (0.0) 2 回目投与, 投与 7 日後 1 (5.9) 0 (0.0) 2 回目投与, 投与 14 日後 0 (0.0) 0 (0.0) 2 回目投与, 投与 30 日後 0 (0.0) 0 (0.0) 最終投与 30 日後に臨床的成功に至らず 4 (23.5) 6 (100.0) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-853 試験 ( )] の Table 11 および Table AA4500: Collagenase Clostridium histolyticum 主要関節 : ベースライン時の重症度別による臨床的成功主要 MP 関節に AA mg を最大 2 回投与された被験者において 臨床的成功に至った被験者は 17 例中 13 例 (76.5%) であったのに対して プラセボを投与されたすべての被験者 (0/6 例 ) は臨床的成功には至らなかった 臨床的成功に至った 13 例のうち 2 例が重度の拘縮 ( 伸展不足角度 50 超 ) であったのに対し 11 例は重度の拘縮ではなかった ( 伸展不足角度 50 以下 ) 主要関節 : 臨床的改善 AA mg を最大 2 回投与された被験者において 最終投与 30 日後に伸展不足角度が 50% 以上減少し 臨床的改善に至った被験者は 17 例中 15 例 (88.2%) であったのに対して プラセボが投与された被験者ではいなかった (p < 0.001)( 表 7.3-3) また 初回投与後に AA mg 群の被験者の 17 例中 14 例 (82.4%) に臨床的改善が認められた 表 主要関節 : 臨床的改善に至った被験者の割合 ITT AA mg プラセボ 投与回数 N=17 N=6 初回投与被験者数 17 6 臨床的改善に至った被験者数 (%) 14 (82.4) 0 (0.0) b) p 値 <0.001 NA 2 回目投与 被験者数 2 1 臨床的改善に至った被験者数 (%) 1 (50.0) 0 (0.0) 最終投与 被験者数 17 6 臨床的改善に至った被験者数 (%) 15 (88.2) 0 (0.0) b) p 値 <0.001 NA 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-853 試験 ( )] の Table 12 および Table

211 Page 204 AA4500: Collagenase Clostridium histolyticum NA: 非該当 a) 臨床的改善とは 最終投与 30 日後の伸展不足角度がベースライン時から 50% 以上減少すること b) ベースライン時の重症度を層とした Cochran-Mantel-Haenszel 検定 主要関節 : 伸展不足角度変化率各投与 30 日後の伸展不足角度およびそのベースラインからの変化率を表 に示した AA mg を最大 2 回投与された被験者において最終投与 30 日後の伸展不足角度は プラセボを投与された被験者に比べてベースライン時から有意な減少を示した (83.4% 対 20.1%) 初回投与後の主要関節の伸展不足角度の変化率の平均値は AA mg 群は 78.6% であったが プラセボ群は 20.1% であった 表 主要関節 : 伸展不足角度のベースラインからの変化率 ITT AA mg プラセボ 伸展不足角度 ( ) N=17 N=6 パラメーター a) p 値 初回投与 ベースライン時 b) 被験者数 17 6 平均値 ( 標準偏差 ) 37.8 (20.86) 40.0 (11.83) 中央値 最小値, 最大値 20, 85 25, 60 初回投与 30 日後被験者数 17 6 平均値 ( 標準偏差 ) 12.4 (26.46) 32.5 (12.55) 中央値 最小値, 最大値 -15, 90 15, 45 変化率 c) 被験者数 17 6 平均値 ( 標準偏差 ) 78.6 (40.01) 20.1 (18.99) TRT 中央値 SEV 最小値, 最大値 -6, 143 0, 43 TRT*SEV 回目投与 ベースライン時 b) 被験者数 2 1 平均値 ( 標準偏差 ) 58.0 (25.46) 35.0 (NA) 中央値 最小値, 最大値 40, 76 35, 35 2 回目投与 30 日後被験者数 2 1 平均値 ( 標準偏差 ) 35.0 (42.43) 35.0 (NA) 中央値 最小値, 最大値 5, 65 35, 35 変化率 c) 被験者数 2 1 平均値 ( 標準偏差 ) 51.0 (51.64) 0.0 (NA) 中央値 最小値, 最大値 14, 88 0, 0

212 Page 205 表 主要関節 : 伸展不足角度のベースラインからの変化率 ITT (2) AA mg プラセボ 伸展不足角度 ( ) N=17 N=6 パラメーター a) p 値 最終投与 ベースライン時 b) 被験者数 17 6 平均値 ( 標準偏差 ) 37.8 (20.86) 40.0 (11.83) 中央値 最小値, 最大値 20, 85 25, 60 最終投与 30 日後被験者数 17 6 平均値 ( 標準偏差 ) 10.6 (26.15) 32.5 (12.55) 中央値 最小値, 最大値 -15, 90 15, 45 変化率 c) 被験者数 17 6 平均値 ( 標準偏差 ) 83.4 (35.29) 20.1 (18.99) TRT 中央値 SEV 最小値, 最大値 -6, 143 0, 43 TRT*SEV 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-853 試験 ( )] の Table 13 Table および Table AA4500: Collagenase Clostridium histolyticum NA: 非該当 TRT: 投与群 SEV: ベースライン時 の重症度 a) 投与群 (TRT) およびベースライン時の重症度 (SEV) を因子とした分散分析 (ANOVA) b) ベースライン時は 投与直前に測定された伸展不足角度とした c) 100 ( ベースライン時の伸展不足角度 次回投与前の最終評価時の伸展不足角度 ) ベースライ ン時の伸展不足角度 注 ) 被験者番号 は初回投与 投与 30 日後において 15 の伸展不足角度の報告があった この負の値により 変化率が 100% を超えた 主要関節 : 可動域の変化量 AA mg を最大 2 回投与された被験者の最終投与 30 日後の可動域のベースライン時からの変化量は プラセボを投与された被験者に比べて改善 ( 増加 ) した (25.5 対 8.2 ) が 統計的に有意な差は認められなかった 初回投与後の主要関節の可動域の平均値は AA mg 群は 24.4 であり プラセボ群は 8.2 であった 再発 AA mg の投与により臨床的成功に至った 13 例の被験者のうち 2 例 (15.4%)( 被験者番号 および被験者番号 ) では 伸展不足角度が 20 以上となり 再発が認められた 被験者番号 では 2 次関節への初回投与 7 日後に臨床的成功に至った (5 ) が 非盲検期の 12 ヵ月の評価では再発が認められた (30 ) 被験者番号 では 主要関節への初回投与 14 日後に臨床的成功に至った (5 ) が 非盲検期の 12 ヵ月の評価では再発が認められた (30 )

213 Page 安全性の結果 治験薬の曝露状況 AA mg を投与された 17 例の被験者の投与回数は 1 回が 14 例 (82.4%) 2 回が 3 例 (17.6%) であった プラセボを投与された 6 例の被験者の投与回数は 1 回が 5 例 (83.3%) であり 2 回が 1 例 (16.7%) であった 被験者の試験参加期間は AA mg を投与された被験者は 333 日から 417 日であり プラセボを投与された被験者は 2 日から 360 日であった TEAE 二重盲検期 [1] TEAE の要約二重盲検期に発現した TEAE の要約を表 に示した 本試験では AA mg 群のすべての被験者 (100%) およびプラセボ群の 66.7% の被験者に TEAE が発現した 二重盲検期では TEAE および因果関係の否定できない TEAE 興味ある TEAE の発現率は いずれも AA mg 群がプラセボ群より高かった また 中止に至った TEAE は認められなかった 表 TEAE の要約 ( 二重盲検期 ) ITT AA mg N=17 プラセボ N=6 総投与回数 20 7 TEAE を発現した被験者数 (%) 17 (100.0) 4 (66.7) 因果関係の否定できない TEAE a) を発現した被験者数 (%) 17 (100.0) 4 (66.7) 興味ある TEAE b) を発現した被験者数 (%) 17 (100.0) 4 (66.7) 重篤な有害事象を発現した被験者数 (%) 1 (5.9) 0 (0.0) 重篤な副作用を発現した被験者数 (%) 0 (0.0) 0 (0.0) 中止に至った TEAE を発現した被験者数 (%) 0 (0.0) 0 (0.0) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-853 試験 ( )] の Table 21 Table および Table AA4500: Collagenase Clostridium histolyticum TEAE: Treatment-emergent adverse event a) 因果関係の否定できない TEAE: 試験薬との因果関係判定が 関連あるかもしれない (possible) 多分関連あり (probable) データなし (missing) のいずれかに該当する有害事象 b) 興味ある TEAE: 投与 30 日以内に発現した有害事象のうち メディカルモニターが投与または投 与後の伸展処置との関連があると判定した有害事象 [2] TEAE 二重盲検期に発現した TEAE を器官別大分類および基本語別に表 に示した 二重盲検期には AA mg 群では 17 例中 17 例 (100.0%) およびプラセボ群では 6 例中 4 例 (66.7%) に TEAE が発現した AA mg 群の主な TEAE( 発現頻度 25% 以上 ) は 四肢痛 (13 例 76.5%) 挫傷 (12 例 70.6%) 注射部位疼痛(10 例 58.8%) 末梢性浮腫(9 例 52.9%) および注射部位出血 (5 例 29.4%) であった プラセボ群では四肢痛 (2 例 33.3%) 注射部位疼痛 (2 例 33.3%) であった

214 Page 207 器官別にみると 全身障害および投与局所様態 および 筋骨格系および結合組織障害 が AA mg 群 15 例 (88.2%) およびプラセボ群 2 例 (33.3%) と最も多く 次いで 傷害 中毒および処置合併症 が AA mg 群 13 例 (76.5%) およびプラセボ群 2 例 (33.3%) であった AA mg 群ではプラセボ群に比べて TEAE が多く見られたが 統計的に有意な差はなかった ほとんどの TEAE が軽度または中等度であり 処置なく回復した 器官別大分類 / 基本語 c) 表 器官別大分類および基本語別の TEAE a) ( 二重盲検期 ) ITT b) AA mg (N = 17) n (%) プラセボ (N = 6) n (%) p 値 d) 1 件以上の TEAE を発現した被験者数 (%) 17 (100.0) 4 (66.7) 筋骨格系および結合組織障害 15 (88.2) 2 (33.3) 四肢痛 13 (76.5) 2 (33.3) 関節痛 1 (5.9) 0 (0.0) 筋骨格硬直 1 (5.9) 0 (0.0) 四肢不快感 1 (5.9) 0 (0.0) 全身障害および投与局所様態 15 (88.2) 2 (33.3) 注射部位疼痛 10 (58.8) 2 (33.3) 末梢性浮腫 9 (52.9) 1 (16.7) 注射部位出血 5 (29.4) 1 (16.7) 注射部位腫脹 3 (17.6) 0 (0.0) 腫脹 2 (11.8) 0 (0.0) 注射部位そう痒感 2 (11.8) 0 (0.0) 注射部位紅斑 2 (11.8) 0 (0.0) 発熱 1 (5.9) 0 (0.0) 疲労 1 (5.9) 0 (0.0) 腋窩痛 1 (5.9) 0 (0.0) 傷害, 中毒および処置合併症 13 (76.5) 2 (33.3) 挫傷 12 (70.6) 1 (16.7) 皮膚裂傷 2 (11.8) 0 (0.0) 関節損傷 0 (0.0) 1 (16.7) 胃腸障害 3 (17.6) 1 (16.7) 悪心 2 (11.8) 0 (0.0) 便秘 1 (5.9) 0 (0.0) 嘔吐 1 (5.9) 0 (0.0) 腸出血 0 (0.0) 1 (16.7) 皮膚および皮下組織障害 3 (17.6) 0 (0.0) そう痒症 1 (5.9) 0 (0.0) 顔面腫脹 1 (5.9) 0 (0.0) 紅斑 1 (5.9) 0 (0.0) 多汗症 1 (5.9) 0 (0.0) 外科および内科処置 2 (11.8) 0 (0.0) 抜歯 1 (5.9) 0 (0.0) 鼡径部ヘルニア修復 1 (5.9) 0 (0.0) 感染症および寄生虫症 2 (11.8) 0 (0.0) 歯感染 1 (5.9) 0 (0.0) 尿路感染 1 (5.9) 0 (0.0) 1.000

215 Page 208 器官別大分類 / 基本語 c) 表 器官別大分類および基本語別の TEAE a) ( 二重盲検期 ) ITT b) (2) AA mg (N = 17) n (%) プラセボ (N = 6) n (%) p 値 d) 神経系障害 2 (11.8) 2 (33.3) 浮動性めまい 2 (11.8) 0 (0.0) 錯感覚 0 (0.0) 1 (16.7) 頭痛 0 (0.0) 1 (16.7) 臨床検査 2 (11.8) 0 (0.0) 血圧上昇 1 (5.9) 0 (0.0) 生検 1 (5.9) 0 (0.0) 血液およびリンパ系障害 1 (5.9) 0 (0.0) リンパ節症 1 (5.9) 0 (0.0) 呼吸器, 胸郭および縦隔障害 1 (5.9) 0 (0.0) 慢性閉塞性気道疾患増悪 1 (5.9) 0 (0.0) 代謝および栄養障害 1 (5.9) 0 (0.0) 痛風 1 (5.9) 0 (0.0) 免疫系障害 1 (5.9) 0 (0.0) 過敏症 1 (5.9) 0 (0.0) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-853 試験 ( )] の Table AA4500: Collagenase Clostridium histolyticum a) TEAE( 二重盲検期 ): 初回投与日から初回投与 90 日後に発現した有害事象 b) ITT: 無作為化され 試験薬を 1 回以上投与されたすべての被験者 c) 事象名 :MedDRA/J (Version 8.0) 同一の被験者で複数の有害事象が発現した場合 器官別大分類 (SOC) または基本語 (PT) が同じものは 1 例として集計した d) Fisher の直接確率法 [3] 因果関係の否定できない TEAE 二重盲検期に発現した因果関係の否定できない TEAE を 器官別大分類および基本語別に表 に示した 因果関係の否定できない TEAE の発現率は プラセボ群と比べて AA mg 群が高かったが 統計的に有意な差はなかった 二重盲検期には AA mg 群では 17 例中 17 例 (100.0%) プラセボ群では 6 例中 4 例 (66.7%) に因果関係の否定できない TEAE が発現した AA mg 群で認められた因果関係の否定できない TEAE の主な事象は 四肢痛 (13 例 76.5%) 挫傷(12 例 70.6%) 注射部位疼痛(10 例 58.8%) 末梢性浮腫(9 例 52.9%) および注射部位出血 (5 例 29.4%) であった プラセボ群では四肢痛 (2 例 33.3%) および注射部位疼痛 (2 例 33.3%) であった 因果関係の否定できない TEAE の多くは 軽度あるいは中等度であった

216 Page 209 表 器官別大分類および基本語別の因果関係の否定できない TEAE a) ( 二重盲検期 ) ITT b) 器官別大分類 / 基本語 c) AA mg (N = 17) n (%) プラセボ (N = 6) n (%) 1 件以上の因果関係の否定できない TEAE を発現した被験者数 (%) 17 (100.0) 4 (66.7) d) p 値 筋骨格系および結合組織障害 15 (88.2) 2 (33.3) 四肢痛 13 (76.5) 2 (33.3) 関節痛 1 (5.9) 0 (0.0) 筋骨格硬直 1 (5.9) 0 (0.0) 四肢不快感 1 (5.9) 0 (0.0) 全身障害および投与局所様態 15 (88.2) 2 (33.3) 注射部位疼痛 10 (58.8) 2 (33.3) 末梢性浮腫 9 (52.9) 1 (16.7) 注射部位出血 5 (29.4) 1 (16.7) 注射部位腫脹 3 (17.6) 0 (0.0) 腫脹 2 (11.8) 0 (0.0) 注射部位そう痒感 2 (11.8) 0 (0.0) 注射部位紅斑 2 (11.8) 0 (0.0) 発熱 1 (5.9) 0 (0.0) 疲労 1 (5.9) 0 (0.0) 腋窩痛 1 (5.9) 0 (0.0) 傷害, 中毒および処置合併症 13 (76.5) 1 (16.7) 挫傷 12 (70.6) 1 (16.7) 皮膚裂傷 2 (11.8) 0 (0.0) 胃腸障害 2 (11.8) 0 (0.0) 悪心 2 (11.8) 0 (0.0) 嘔吐 1 (5.9) 0 (0.0) 神経系障害 2 (11.8) 2 (33.3) 浮動性めまい 2 (11.8) 0 (0.0) 錯感覚 0 (0.0) 1 (16.7) 頭痛 0 (0.0) 1 (16.7) 皮膚および皮下組織障害 2 (11.8) 0 (0.0) そう痒症 1 (5.9) 0 (0.0) 紅斑 1 (5.9) 0 (0.0) 多汗症 1 (5.9) 0 (0.0) 血液およびリンパ系障害 1 (5.9) 0 (0.0) リンパ節症 1 (5.9) 0 (0.0) 免疫系障害 1 (5.9) 0 (0.0) 過敏症 1 (5.9) 0 (0.0) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-853 試験 ( )] の Table AA4500: Collagenase Clostridium histolyticum a) 因果関係の否定できない TEAE: 試験薬との因果関係判定が 関連あるかもしれない (possible) 多分関連あり (probable) データなし (missing) のいずれかに該当する有害事象 b) ITT: 無作為化され 試験薬を 1 回以上投与されたすべての被験者 c) 事象名 :MedDRA/J (Version 8.0) 同一の被験者で複数の有害事象が発現した場合 器官別大分類 (SOC) または基本語 (PT) が同じものは 1 例として集計した d) Fisher の直接確率法

217 Page 非盲検期非盲検期では TEAE の発現率はいずれの投与群でもほぼ同様であり 中止に至った TEAE は発現しなかったが 重篤な有害事象が 4 例認められた 非盲検期には AA mg 群では 17 例中 8 例 (47.1%) およびプラセボ群では 4 例中 2 例 (50.0%) の被験者に TEAE が発現した いずれかの投与群で 2 例以上の被験者に発現した TEAE は鼻出血のみであり AA mg 群の 2 例 (11.8%) で発現した 多くの被験者の TEAE は処置なく回復した 非盲検期では AA mg 群の被験者において発現した 3 例 3 件の TEAE を除いて すべての TEAE は軽度および中等度であった 死亡 本試験では死亡例はなかった 重篤な有害事象試験期間中に重篤な有害事象が AA mg 群の 4 例 10 件で認められた ( 表 7.4-4) 鼡径部ヘルニア修復を除くすべての重篤な有害事象は 非盲検期で発現した 試験薬と関連ありと判定された事象はなかった 被験者番号 表 重篤な有害事象発現例の一覧表 ( 二重盲検期または非盲検期 ) 人種年齢 / 性別 AA mg 白人 / 男性 白人 60/ 男性 白人 68/ 男性 有害事象名 [ 基本語 (PT) a) ]/ 医師記載名 萎縮性胃炎 / 委縮性胃炎胸痛 / 胸痛鼻出血 / 鼻出血頭痛 / 頭痛頚部痛 / 頚部痛足首手術 / ピンの除去のための右足首手術鼡径部ヘルニア修復 / 右鼡径ヘルニア修復生検 / 咽喉生検気管切開 / 気管切開鼻出血 / 鼻出血 発現日 / b) 消失日 258/ / / / / / / 35 56/ / / 218 重症度 / 因果関係 重度 / 関連なし中等度 / 関連なし中等度 / 関連なし中等度 / 関連なし中等度 / 関連なし 中等度 / 関連なし 重度 / 関連なし軽度 / 関連なし重度 / 関連なし重度 / 関連なし 処置 薬剤投与 / その他 薬剤投与 その他 薬剤投与 / その他 処置なし 薬剤投与 / その他 その他 その他 その他 重篤度区分 入院 入院期間延長入院 入院期間延長入院 入院期間延長入院 入院期間延長入院 入院期間延長 入院 入院期間延長 入院 入院期間延長入院 入院期間延長入院 入院期間延長入院 入院期間延長 白人薬剤投与 / 63/ 女性その他引用 : 総括報告書 [AUX-CC-853 試験 ( )] の Table 29 Table Appendix16.2 およ

218 Page 211 び Listing より改変 AA4500: Collagenase Clostridium histolyticum a) MedDRA/J (Version 8.0) b) 初回投与日からの日数 試験期間中に重篤な有害事象を発現した 4 例の詳細を以下に示した AA4500 群 : 被験者番号 : 委縮性胃炎 胸痛 鼻出血 頭痛および頸部痛被験者番号 はデュピュイトラン拘縮の 66 歳の白人男性であり 試験期間中に 5 件の重篤な有害事象を発現した 20 年 7 月 11 日 ( 初回投与 258 日後 ) に重篤な有害事象である委縮性胃炎 ( 基本語 : 委縮性胃炎 ) が発現した 本事象は重度であり AA4500 投与と関連なしと判定された 被験者は入院し 薬剤投与を受けた 本事象による入院期間は 3 日間であった 同年 * 9 月 17 日 ( 初回投与 326 日後 ) に重篤な有害事象である胸痛 鼻出血 頭痛 頸部痛 ( 基本語 : 胸痛 鼻出血 頭痛 頸部痛 ) が発現した 本事象は中等度であり AA4500 投与と関連なしと判定された 被験者は胸痛 鼻出血 頭痛および頚部痛のために入院し 胸痛 頭痛に対して薬剤投与を受けた これら 4 事象による入院期間は 1 日であった 被験者番号 : 足首手術被験者番号 はデュピュイトラン拘縮の 60 歳の白人男性であり 試験期間中に 1 件の重篤な有害事象を発現した 20 年 11 月 15 日 ( 初回投与 384 日後 ) に入院し ピンの除去のために右足首手術 ( 基本語 : 足首手術 ) を受けた 本事象は中等度であり AA4500 投与と関連なしと判定され 入院期間は 4 日間であった 被験者番号 : 鼡径部ヘルニア修復 生検および気管切開被験者番号 はデュピュイトラン拘縮の 68 歳の白人男性であり 試験期間中に 3 件の重篤な有害事象を発現した 20 年 11 月 29 日 ( 初回投与 34 日後 ) に重篤な有害事象である右鼡径ヘルニア修復 ( 基本語 : 鼡径部ヘルニア修復 ) を発現した 本事象は重度であり AA4500 投与と関連なしと判定された 本事象による入院期間は 1 日であった 同年 * 12 月 21 日 ( 初回投与 56 日後 ) に咽喉生検 ( 基本語 : 生検 ) のために入院した 本事象は軽度であり AA4500 投与と関連なしと判定され 入院期間は 1 日であった 翌年 * 6 月 4 日 ( 初回投与 221 日後 ) に気管切開 ( 基本語 : 気管切開 ) の手術を受けた 本事象は重度であり AA4500 投与と関連なしと判定された 本事象による入院期間は 4 日間であった 被験者番号 : 鼻出血被験者番号 はデュピュイトラン拘縮の 63 歳の白人女性であり 試験期間中に 1 件の重篤な有害事象を発現した 20 年 6 月 12 日 ( 初回投与 216 日後 ) に重篤な有害事象である鼻出血 ( 基本語 : 鼻出血 ) が発現した 本事象は重度であり AA4500 投与と関連なしと判定された 被験者は入院し 薬剤投与を受けた 本事象による入院期間は 2 日間であった * 新薬承認情報提供時に置き換え

219 Page 他の重要な有害事象 有害事象により中止に至った被験者はなかった 臨床検査 ベースライン時からの推移二重盲検期では 血液学的および生化学検査項目の臨床検査値 ( 平均値 ) のベースライン時から投与 30 および 90 日後の変動はわずかであり AA mg 群およびプラセボ群共に臨床的に意味があると考えられる変動はなかった 非盲検期でも同様に 血液学的および生化学検査項目の臨床検査値 ( 平均値 ) のベースライン時から非盲検期終了時までの変動はわずかであり AA mg 群およびプラセボ群共に臨床的に意味があると考えられる変動はなかった 治験依頼者が定義した基準に該当する臨床的に重要な臨床検査値異常 本試験では 重要な臨床検査値異常として 治験依頼者が以下の基準を定義した < 臨床的に重要な臨床検査値異常 > 血液学的検査 ヘマトクリット( 0.6 または 0.3) ヘモグロビン( 女性 : 190 g/l または 100 g/l 男性: 200 g/l または 110 g/l) 血小板数( 650 GI/L または 100 GI/L) 生化学的検査 クレアチニン ( 300 µmol/l) ALT( 正常範囲上限の 3 倍 ) AST( 正常範囲上限の 3 倍 ) 引用 : 総括報告書 [AUX-CC-853 試験 ( )] の Table より改変 治験依頼者が定義した臨床的に重要な臨床検査値異常は AA mg 群では 1 例 1 件に認められ プラセボ群では認められなかった AA mg 群で 1 例に認められた臨床的に重要な臨床検査値異常は 血小板数減少 ( スクリーニング時 :139 GI/L 投与 90 日後 :98 GI/L) であった 本事象は有害事象として報告されなかった バイタルサイン ベースライン時からのバイタルサインの変化 [1] 二重盲検期二重盲検期では ベースライン時から初回投与 30 および 90 日後のバイタルサイン ( 収縮期血圧 拡張期血圧 橈骨動脈脈拍 体温および呼吸数 ) の平均値の変動はわずかであり AA mg 群およびプラセボ群共に臨床的に意味があると考えられる変動はなかった

220 Page 213 [2] 非盲検期非盲検期でも同様に ベースライン時から非盲検期の終了時のバイタルサイン ( 収縮期血圧 拡張期血圧 橈骨動脈脈拍 体温および呼吸数 ) の平均変化量は小さく AA mg 群およびプラセボ群共に臨床的に意味があると考えられる変動はなかった 握力二重盲検期では 各評価時期でのベースライン時からの握力の変動は小さく AA mg 群およびプラセボ群共に臨床的に意味があると考えられる変動はなかった 有害な傾向は いずれの群でも認められなかった 非盲検期でも同様に 各評価時期でのベースライン時からの握力の変動は小さく 臨床的に意味があると考えられる変動はなかった 有害な傾向は認められなかった 免疫原性免疫原性の評価のために 本試験の全 23 例の被験者の血液検体を採血した 非盲検試験である AUX-CC-854 試験に移行した 12 例の被験者 (AA mg 群 7 例 プラセボ群 5 例 ) の血液検体のみが分析された 12 例の被験者は治療前には抗 AUX-I 抗体および抗 AUX-II 抗体の両方が陰性であった AA mg 群の被験者の 7 例のうち 6 例は 初回投与 30 日後に抗 AUX-I 抗体および抗 AUX-II 抗体の両方が陽性であった これら 12 例の被験者の抗体価は AUX-CC-854 試験で追跡調査する 7.5 結論主要関節が臨床的成功に至った被験者は プラセボ群では 6 例のうち 0 例だったのに対して AA mg 群では 17 例のうち 13 例であった 最終投与 30 日後までに ベースライン時からの伸展不足角度および可動域の変化量が プラセボ群に比べて AA4500 群において改善された AA mg の投与後に臨床的成功に至った 13 例のうち再発したのは 2 例であり AA mg の効果は最終投与後も長く続くことが示唆された これらの有効性の結果より プラセボと比べ AA mg がデュピュイトラン拘縮に対して治療効果を有することが示された 本試験で発現した主な TEAE はデュピュイトラン拘縮への AA mg 投与とそれに続く伸展処置に関連した局所的な事象であり 多くは軽度あるいは中等度であった これらの局所的事象は AA4500 が全身への曝露が無いことを示しており AA4500 は投与局所にとどまるという前試験の結果を支持している

221 Page 214

222 AK160-III-1 試験

223 Page AK160-III-1 試験 8.1 試験方法 試験方法の概要を表 に示し 試験スケジュールを表 に示した 項目 試験の標題 表 AK160-III-1 試験 / 試験方法の概要 内容 デュピュイトラン拘縮患者を対象とした AK160 の第 III 相試験 目的デュピュイトラン拘縮患者の主要関節 [ 中手指節 (MP) 関節または近位指節間 (PIP) 関節 ] に AK160 を 0.58 mg の用量で最大 3 回投与した時の関節の伸展不足角度の減少における有効性を検討する また 最大 5 回まで投与した時の安全性についても検討する デュピュイトラン拘縮患者に AK160 を 0.58 mg の用量で単回投与した時の薬物動態を検討する 開発フェーズ 試験デザイン 試験方法 組み入れ基準 第 3 相 多施設共同 非盲検 非対照試験 本試験は スクリーニング期 治療期およびフォローアップ期の 3 期からなる非盲検 非対照試験 (360 日間 ) である スクリーニング期間に被験者の適格性を確認した後 投与すべき関節の優先順に従って AK160 を最大 5 回 (1 関節当たり最大 3 回 ) まで 30 日間隔で投与可能とした 各投与日および各投与 日後には 有効性および安全性を評価するための調査 観察を行った 加えて 初回投与から 日後には 再発および長期安全性を評価するための調査 観察を行った 薬物動態測定が可能な一部施設では 初回投与日およびその翌日に血漿中薬物濃度を測定するための採血を実施した なお 本試験は段階的に実施し ステップ 1 で限定した医療機関で 6 例への投与が行われた後 ステップ 2 にて全ての医療機関で治療を開始し 目標被験者数である 69 例を集積することとした ステップ 1 および 2 で目標投与関節数を満たせない場合には ステップ 3 にてさらに症例を集積することとした デュピュイトラン拘縮患者選択基準以下の基準を全て満たした日本人患者 (1) 同意取得時の年齢が 20 歳以上の患者 (2) デュピュイトラン拘縮と診断され触知可能な拘縮索による屈曲拘縮が 母指を除く 1 指以上に認められた患者 (MP 関節については 20 以上 100 以下 PIP 関節については 20 以上 80 以下 ) (3) Tabletop テスト 陽性 ( 患指および手掌をテーブルの上に同時に付けることができない ) の患者 (4) 本人の自由意思により文書による同意が得られた患者 除外基準以下のいずれかの基準に該当する患者は除外した (1) 妊娠または妊娠している可能性のある患者 試験期間中に妊娠を希望する患者または妊娠の可能性のある患者 [ 許容できる避妊法をとる場合 避妊手術を受けている場合 または閉経後である場合 ( 別の医学的理由を伴わずに月経の無い状態が 12 ヵ月以上にわたる場合 ) を除く ] 授乳中の患者 (2) 評価に影響を及ぼす手の慢性疾患 ( 筋性疾患 神経疾患 神経筋疾患 ) を合併している患者 (3) 試験薬の初回投与前 30 日以内に 他の試験薬の投与を受けた患者 (4) 試験薬の初回投与前 90 日以内に 主要関節に対し腱膜切除術 腱膜切開術 針による腱膜切開 筋膜切開 ベラパミル インターフェロン注射などのデュピュイトラン拘縮治療を受けている患者

224 Page 216 項目 内容 (5) コラゲナーゼまたは AK160 の添加物 *1 にアレルギーのある患者 (6) 試験薬の初回投与前 14 日以内に ミノサイクリン ドキシサイクリンなどのテトラサイクリン誘導体が投与された患者 (7) 試験薬の初回投与前 30 日以内に コラゲナーゼ薬の投与を受けた患者 (8) 抗凝固薬 抗血小板薬 (150 mg/ 日以下のアスピリンを除く ) を投与中の患者 または試験薬の初回投与前 7 日以内に投与された患者 (9) 最近 脳卒中 出血または手に影響する疾患を罹患した患者 (10) 試験に不適な重篤疾患を有する患者 ( 医薬品の副作用の重篤度分類基準について ( 厚生省薬務局通知平成 4 年 6 月 29 日薬安発第 80 号 ) のグレード 3 を参考に重篤と医師により判断される ) (11) 悪性腫瘍のための治療を受けている患者 (12) 過去 5 年以内に薬物またはアルコール中毒歴を有する患者 あるいはこの 1 年以内に薬物またはアルコール乱用歴がある患者 (13) 以前に AK160 AA4500 XIAFLEX XIAPEX を投与されたことがある患者 (14) その他 治験責任 ( 分担 ) 医師により被験者として不適当と判断された患者 *1 添加物は以下のとおり粉末 : 精製白糖 トロメタモール 塩酸 (ph 調整のため適量 ) 被験者数計画被験者数 :69 例 ( 主要 MP 関節 :46 例 主要 PIP 関節 :23 例 ) うち血漿中薬物濃度測定被験者数 :6 例 ( 主要 MP 関節 :1 例以上 主要 PIP 関節 :1 例以上 ) 目標投与関節数 主要関節と非主要関節を合わせて MP 関節 PIP 関節共に 50 関節以上 ( ただし 各被験者でカウントできる投与関節数は MP 関節で 1 関節 PIP 関節で 1 関節までとした ) ステップ 1 6 例 ( うち 主要 MP 関節または主要 PIP 関節を各 2 例以上集積することとした なお ステップ 1 を実施する 4 医療機関で少なくとも 1 例以上集積することとした ) ステップ 2 63 例 ( ステップ 1 の結果と合わせ主要 MP 関節を 46 例 主要 PIP 関節を 23 例になるように集積することとした ) ステップ 3 関節種類別の投与関節数において 目標投与関節数 50 関節とステップ 2 登録締め切り後の投与実績数との差を追加目標被験者数とした 投与被験者数 :102 例 ( 主要 MP 関節 :56 例 主要 PIP 関節 :46 例 ) 被験者数設定の根拠 外国の主たるプラセボ対照比較試験である AUX-CC-857 試験において 主要関節における臨床的成功率とその 95% 信頼区間は AA4500 群 64.0%(57.0%~70.6%) プラセボ群 6.8% (2.8%~13.5%) であり デュピュイトラン拘縮に対して プラセボと実薬の臨床的成功率の差は明らかである そこで AK160 の治療効果とプラセボ効果の分離の観点から 本試験における検証すべき目標達成率および被験者数を以下のように設定した AK160 の治療効果とプラセボ効果の分離に基づく目標達成率は 最小のプラセボ効果を想定すると AUX-CC-857 試験の両群の臨床的成功率の差の中間値である 28.6% が目安となる 一方 最大のプラセボ効果を想定すると AUX-CC-857 試験のプラセボ群の信頼区間の上限値 (13.5%) の 2 倍である 27% が目標達成率の目安となる これらを踏まえ 目標達成率を 30% と設定し 本試験において AK160 の主要関節における臨床的成功率の信頼区間の下限値が 目標達成率 (30%) を上回ることが確認できれば AK160 の有効性を検証することが可能と考えられた AK160 群の主要関節における臨床的成功率を 50% と想定し 95% 信頼下限値が目標達成率 30% を上回る確率 ( 検出力 ) を 90% とするために必要な被験者数は 61 例と算出される 以上より 中止脱落を考慮して本試験の目標被験者数を 69 例と設定した なお AK160 の治療

225 Page 217 項目 使用薬剤 試験薬治療 ( 投与量および投与方法 / 投与回数等 ) 内容 効果は 関節の種類に影響されることがわかっているため AUX-CC-857 試験に準じ 主要関節が MP 関節 PIP 関節の被験者を 2:1 すなわち それぞれ 46 例と 23 例を目標に集積することとした また 外国臨床試験において AK160 に特徴的な有害事象の大半は投与部位における局所的な事象であり それらの発現率は 5% 以上であった 発現率 5% の有害事象を少なくとも 1 例以上観察する確率は 被験者数を 69 例とした場合に 97% 被験者数を 50 例とした場合に 92% となる 以上より 上記目標被験者数により AK160 に特徴的で比較的多く認められる有害事象の発現傾向を確認することができることから 安全性の評価の観点からも妥当な被験者数と考えられた なお 薬物動態の測定被験者数は 評価する上で十分な被験者数である 6 例を設定した 試験薬剤 AK160 :1 バイアル中に Clostridium histolyticum 由来コラゲナーゼを 0.9 mg 含有し 精製白糖 トロメタモールおよび塩酸 (ph 調整のため適量 ) を含む凍結乾燥製剤 AK160 付属溶解液 0.03% 塩化カルシウム水和物 0.9% 塩化ナトリウムを含有する水溶液を 1 バイアルに充填したものである投与量および投与用法試験薬を AK160 溶解液で溶解した後 MP 関節または PIP 関節のデュピュイトラン拘縮索に直接注射する 溶解液量は MP 関節では 0.39 ml PIP 関節では 0.31 ml とし 1 回当たりの投与液量は MP 関節では 0.25 ml PIP 関節では 0.20 ml とする 拘縮索への穿刺方法 (1) 拘縮索が生じた指を他動的に伸展させ 拘縮索を伸長させながら 患側手を固定する (2) 治療する拘縮索中央に針を穿刺する なお 皮下 2~3 mm を超えて深く穿刺しない (3) 穿刺中は注射針が拘縮索内にあることに留意し 拘縮索を突き抜けることのないよう細心の注意を払う 拘縮索へ適切に穿刺がなされた場合 ざらざらとした感触と軟骨質の硬さを感じる (4) 穿刺場所が不明確な場合は 患者に PIP または DIP 関節を僅かに伸展運動させる等 針が屈筋腱に到達していないことを確かめる (5) 穿刺時に手の感覚異常や腱内への到達が疑われる場合は 一旦 皮膚より針を完全に引き抜き 再穿刺する 投与液の注入法 (1) 針を拘縮索の中央に挿入後 投与液量の約 1/3 を注入する (2) 拘縮索から針を引き (1) にて挿入した拘縮索部位から約 2~3 mm 遠位の拘縮索中央に再挿入後 投与液量の約 1/3 を注入する (3) 最後に (1) にて挿入した拘縮索部位から約 2~3 mm 近位に挿入し 残りの投与液量を注入する 投与回数投与間隔は 30 日とし 1 関節当たり最大 3 回まで また 1 被験者当たり最大 5 回まで投与可能とする 投与関節試験薬の投与に先立ち 治験責任 ( 分担 ) 医師が両手の母指を除く全指の MP 関節と PIP 関節を評価し 投与すべき関節の優先順位を以下のように決定する (1) 被験者の患側手 ( 片手もしくは両手 ) におけるすべての MP 関節と PIP 関節の伸展不足角度を測定し 選択基準に合致する拘縮した関節を特定する (2) 選択基準に合致した関節が両手に認められる場合は 治験責任 ( 分担 ) 医師の判断で最初に投与する手を選択する

226 Page 218 項目 内容 (3) 選択した手において複数の指に選択基準に合致した関節が認められる場合は 治験責任 ( 分担 ) 医師の判断で最初に投与する指を選択する (4) 選択した指において MP 関節と PIP 関節の両方が選択基準に合致している場合は 最初に投与すべき関節 ( 主要関節 ) として MP 関節を選択する MP 関節もしくは PIP 関節の一方しか選択基準に合致していない場合は 選択基準に合致している方の関節を主要関節として最初に投与を行う (5) 投与した関節において臨床的成功に至った場合 当該関節に 3 回投与しても臨床的成功に至らなかった場合もしくは投与部位の拘縮索が触知できなくなった場合に限り 他に選択基準に合致した関節があれば次の関節への投与に移行することを可能とする (6) 次に投与する関節を選択する場合の優先順位は以下のとおりとする 1 番目 : 投与していた手の別の関節選択基準に合致する他の拘縮が存在する場合は 原則として次に投与する関節を自由に選択できることとする ただし 同じ指の MP 関節と PIP 関節に選択基準に合致する拘縮がある場合には MP 関節を先に選択する 2 番目 : 別の手の指の関節最初に選択した手の全ての関節で臨床的成功に至った場合か 投与対象となる関節が無くなった場合に限り 別の手への治療に移行することとする 前治療および併用治療 指の伸展処置指の伸展処置 : 治験責任 ( 分担 ) 医師は 試験薬投与から約 24 時間後に拘縮索を破断するため 必要に応じて投与した指に伸展処置を施す また必要に応じて 処置する手に局所麻酔を行う なお 原則として伸展処置を施行する医師は前日に投与した医師と同一医師とし 指を伸展させるために加える力の大きさは 被験者に過度の苦痛を与えないようにする 指の伸展処置は 3 回まで可能とする 指の伸展処置後のケア : 治験責任 ( 分担 ) 医師または治験協力者は 被験者に対し 伸展処置施行終了後から 120 日後まで就寝時に副木を装着するように指導すると共に 手のケア ( マッサージ等 ) および指のリハビリ運動を行うよう指導する 併用禁止薬剤 : (1) 試験薬投与前 14 日以内と投与 7 日後までは ミノサイクリン ドキシサイクリンなどのテトラサイクリン誘導体の服用および外用を行わないこと (2) 試験薬投与前後 7 日間は 抗凝固薬 抗血小板薬 (150 mg/ 日以下のアスピリンを除く ) を投与しないこと (3) 試験薬初回投与前 30 日から最終来院日まで 他の試験薬を投与しないこと 評価項目および評価基準 ( 有効性 ) 併用禁止処置 : 試験薬初回投与前 90 日から最終来院日まで AK160 以外のデュピュイトラン拘縮療法は行わないこと 有効性 : 主要評価項目 : 主要関節における最終投与 30 日後に臨床的成功に至った被験者の割合主な副次評価項目 : (1) 主要関節の臨床的改善に至った被験者の割合 (2) 主要関節におけるベースライン時からの伸展不足角度の平均減少率 (3) 主要関節におけるベースライン時からの可動域の平均変化量 (4) 主要関節の臨床的成功までの時間その他の評価項目 : (1) 医師による全般評価主観的拘縮重症度 : 治験責任 ( 分担 ) 医師は各被験者におけるデュピュイトラン拘縮の症状全体を対象とした主観的拘縮重症度を 4 段階 [1. 正常 ( 拘縮なし ) 2. 軽度 3. 中等度 4. 重度 ] で判定する

227 Page 219 項目 内容 拘縮症状の改善状況 : 治験責任 ( 分担 ) 医師は 被験者の拘縮症状の改善の程度を 7 段階 (1. 著明に改善 2. 大きく改善 3. わずかに改善 4. 不変 5. わずかに悪化 6. 大きく悪化 7. 著明に悪化 ) で判定する (2) 被験者による全般評価拘縮重症度 : デュピュイトラン拘縮の症状全体を対象とした拘縮重症度を被験者が 4 段階 (1. 正常 2. 軽度 3. 中等度 4. 重度 ) で回答する 拘縮の改善状況 : 初回投与直前と比較した拘縮症状の改善状況を被験者が 0~100% の範囲 (10% 単位 ) で回答する 全く改善が認められない場合 を 0% 完全に改善した場合 を 100% とする 本治療に対する満足度 : 治療に対する満足度を被験者が 5 段階 (1. 非常に満足 2. やや満足 3. 満足でも不満でもない 4. やや不満 5. 非常に不満 ) で回答する (3) 再発臨床的成功に至った関節における再発状況 指関節の角度測定法 指角度計を用いて 治験責任 ( 分担 ) 医師または治験協力者 ( ハンドセラピストまたは作業療法士 ) が適切に指角度測定を実施する MP 関節 : 伸展 ( 不足 ) 角度の測定 記録 (1) 指角度計の短足を基節骨上 長足を中手骨上になるようにあてがい 指角度計の蝶番部分を測定する関節上に置く このとき可能な限り関節の可動軸部に蝶番部を当てるようにする 手首が背屈になると指角度計の長足が中手骨から離れ 正しい角度が測定されない そのため 手首をまっすぐに伸ばし 長足を中手骨に対して平行に置くこと (2) 測定する MP 関節を他動的に伸展させ MP 関節の伸展 ( 不足 ) 角度を測定 記録する 過伸展角度に関しては 0 と記録する 屈曲角度の測定 記録 (1) 伸展 ( 不足 ) 角度の測定方法と同様に 指角度計の短足 長足を手指にあてがい 指角度計の蝶番部分を測定する関節上に置く (2) 屈曲可能な角度まで他動的に屈曲させ MP 関節の屈曲角度を測定 記録する PIP 関節 : 伸展 ( 不足 ) 角度の測定 記録 (1) 指角度計の短足を基節骨上 長足を中節骨上になるようにあてがい 指角度計の蝶番部分を測定する関節上に置く このとき可能な限り関節の可動軸部に蝶番部を当てるようにし 指骨の軸に対して指角度計の短足が平行になるよう 短足を皮膚に対して平らに維持する (2) 測定する PIP 関節を他動的に伸展させ PIP 関節の伸展 ( 不足 ) 角度を測定 記録する 屈曲角度の測定 (1) 伸展 ( 不足 ) 角度の測定方法と同様に 指角度計の短足 長足を手指にあてがい 指角度計の蝶番部分を測定する関節上に置く (2) 屈曲可能な角度まで他動的に屈曲させ PIP 関節の屈曲角度を測定 記録する 同指の MP/PIP 関節に拘縮が存在する場合 : 単一指において MP 関節と PIP 関節の両関節に拘縮が存在する場合 一方の関節角度が他方の関節角度に影響を与える場合があることから 伸展不足角度の測定に際しては 以下のとおり対応する MP 関節の伸展不足角度を測定する場合は PIP 関節を最大限 他動的に伸展させた状態で MP 関節の角度を測定する

228 Page 220 項目 内容 PIP 関節の伸展不足角度を測定する場合は MP 関節を最大限 他動的に伸展させた状態で PIP 関節の角度を測定する 評価項目および評価基準 ( 安全性 ) 定義 臨床的成功 : 投与後の関節の伸展不足角度が正常範囲である 5 以下に減少すること臨床的改善 : 投与後の関節の伸展不足角度がベースライン時から 50% 以上減少すること臨床的成功までの時間 : 初回投与後から臨床的成功に至るまでの日数指の可動域 : 伸展不足角度と屈曲角度の差を度数 ( ) であらわしたもの再発 : 試験薬の最終投与 30 日後に臨床的成功に至った関節について 以下に示した条件のいずれかを満たすと治験責任 ( 分担 ) 医師が判断した場合を再発と定義した - 当該関節において 伸展不足角度が最終投与 30 日後の角度よりも 20 以上増大し かつ触知可能な拘縮索が認められた場合 - 当該関節において 新たに発生した または悪化が認められたデュピュイトラン拘縮の治療を目的として外科的治療介入がなされた場合ただし 上記の条件に合致する場合でも 治験責任 ( 分担 ) 医師は判断理由を記録した上で再発を認めないと判断することができることとした ( 例 : 外科的治療の主な目的が当該関節のデュピュイトラン拘縮の治療を目的としない場合 または 関節炎のようなデュピュイトラン拘縮以外の理由で伸展不足角度が増大した場合 ) なお 上記の条件に合致しない場合でも 治験責任 ( 分担 ) 医師は判断理由を記録した上で再発と判断することができることとした ( 例 : 拘縮索の肥厚または増殖が認められ それを再発と判断する場合 ) 安全性 : (1) 有害事象有害事象 : 当該試験薬との因果関係の有無は問わず 試験薬が投与された際に起こる あらゆる好ましくない あるいは意図しない徴侯 ( 臨床検査値の異常を含む ) 症状 または疾患を有害事象とした また 既存の状態や疾患の増悪も有害事象とした なお 臨床検査値の異常とバイタルサインの変化については それによって試験が中止される場合 内科的治療介入が必要な場合または治験責任 ( 分担 ) 医師がそれらを有害事象と判断する場合に限り有害事象として取り扱った 本試験では 投与開始日以降に発現したあらゆる好ましくない医療上のできごとを有害事象として取り扱った 有害事象の程度の評価 有害事象の程度は 軽度 中等度 重度の 3 段階で評価した 有害事象の因果関係の評価 有害事象と試験薬との因果関係は 多分関連あり 関連があるかもしれない 関連なし の 3 段階で評価され 関連なし 以外を副作用として取り扱った 定義 重要な有害事象 : 治療中止を要した有害事象重要な副作用 : 治療中止を要した有害事象のうち関連なし以外の事象 (2) 臨床検査値血液学的検査 : ヘマトクリット (Ht) ヘモグロビン (Hb) 赤血球数 赤血球像 白血球数 好中球数 リンパ球 単球 好塩基球 好酸球 血小板数生化学的検査 : 血中尿素窒素 (BUN) クレアチニン 総ビリルビン 間接ビリルビン アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) アルカリホスファターゼ (ALP) ナトリウム カリウム クロル カルシウム リン 尿酸 総コレステロール トリグリセリド 総タンパク質 アルブミン グルコース尿検査 : 比重 ケトン体 ph タンパク質 ( 定性 ) 潜血 ( 定性 ) 糖 ( 定性 )

229 Page 221 項目 評価項目および評価基準 ( 薬物動態 ) 内容 (3) バイタルサイン血圧 ( 収縮期 / 拡張期 ) 呼吸数 脈拍数 体温 (4) 握力 (5) 抗体 バリデートされた ELISA 法を用いて 抗薬剤抗体 ( 抗 AUX-I 抗体および抗 AUX-II 抗体 ) の総抗体量および抗体価を測定した バリデートされた酵素活性測定法を用いて 薬剤(AUX-I および AUX-II) に対する中和抗体を測定した バリデートされた ELISA 法を用いて 抗薬剤抗体の内因性マトリックスメタロプロテアーゼ (MMP) との交差反応性を測定した薬物動態 : バリデートされたサンドイッチ ELISA 法を用いて 以下を測定した AUX-I AUX-II の血漿中薬物濃度 解析方法有効性 : (1) 解析対象集団有効性の評価に関する解析対象集団は 最大の解析対象集団 (FAS) および 治験実施計画書に適合した解析対象集団 (PPS) の 2 つを定義した 主要関節を対象とした解析では FAS のうち ステップ 1~2 で登録された被験者のみを対象とした FAS (Step1-2) を解析対象集団とした 必要に応じて FAS および PPS を副次的な解析対象集団として同様の解析を行い 解析結果の安定性を確認した また 主要関節と非主要関節を併せたすべての治療関節を対象とした解析では FAS を解析対象集団とした 1) FAS: 登録された被験者のうち 以下の被験者を除く全被験者とした 医薬品の臨床試験の実施の基準 (GCP) に逸脱した被験者 デュピュイトラン拘縮ではないことが確定された被験者 AK160 が未投与の被験者 AK160 投与後の有効性に関するデータが全く得られなかった被験者 本試験に 2 回以上登録された被験者 (2 回目の登録であっても 1 回目で試験薬未投与の場合は 2 回目を採用とした ) 2) FAS (Step1-2) :FAS のうち ステップ 3 で登録された被験者を除く全被験者とした 3) PPS:FAS のうち 治験実施計画書に対する重大な違反があった被験者を除く全被験者とした (2) 解析方法 1) 主要評価項目 FAS (Step1-2) を解析対象集団として 主要関節における最終投与 30 日後の臨床的成功率およびその 95% 信頼区間を算出した この時 信頼区間の下限値が目標達成率 (30%) を上回ることにより AK160 の有効性を検証した 2) 副次評価項目主要関節における各投与回の投与 30 日後の臨床的成功率および臨床的改善率を示した 主要関節における各投与回の伸展不足角度について ベースライン時 投与 30 日後およびその変化率の要約統計量を示した また 主要関節における各投与回の屈曲角度および可動域について ベースライン 投与 30 日後およびその変化量の要約統計量を示した 主要関節の臨床的成功までの時間について 四分位点を示した また 主要関節の臨床的成功までの時間について 以下の分類で頻度分布を示した 1 回目投与 1 日後 /1 回目投与 7 日後 /1 回目投与 30 日後 / 2 回目投与前 /2 回目投与 1 日後 /2 回目投与 7 日後 /2 回目投与 30 日後 / 3 回目投与前 /3 回目投与 1 日後 /3 回目投与 7 日後 /3 回目投与 30 日後 / 最終投与 30 日後までに臨床的成功に至らず 3) その他の評価項目

230 Page 222 項目 内容 医師による全般評価ベースラインと試験終了時の主観的拘縮重症度および試験終了時の拘縮症状の改善状況について 頻度分布およびその割合を示した 被験者による全般評価ベースラインの拘縮重症度について 頻度分布およびその割合を示した 試験終了時の拘縮の改善状況および本治療に対する満足度について 頻度分布およびその割合を示した また 拘縮の改善状況については 要約統計量を算出した 再発臨床的成功に至った関節および再発した関節について カテゴリー別に 頻度分布およびその割合を示した なお 臨床的成功に至った関節については 再発調査ありの関節を分母とした 安全性 : (1) 解析対象集団安全性解析対象集団は登録された被験者のうち 以下の被験者を除いたすべての被験者とした AK160 が未投与の被験者 AK160 投与後の安全性に関するデータが全く得られなかった被験者 (2) 解析方法有害事象は全期間 ( 初回投与日から初回投与の 360 日後もしくは中止時まで ) 治療期間 ( 初回投与日から最終投与 30 日後まで ) および治療後観察期間 ( 治療期間終了後から初回投与 360 日後まで ) の 3 期間に分けて評価を行った すべての有害事象について 重篤度分類別 ( 重篤 / 非重篤 ) 重症度別 ( 軽度 / 中等度 / 重度 ) 因果関係別 ( 副作用 / 非副作用 ) 発現時期別に 基本語 (PT) 器官別大分類 (SOC) の発現例数 発現率を示した また 有害事象発現率 副作用発現率およびその両側 95% 信頼区間を算出した また 主要関節と非主要関節を併せた全ての治療関節の種類別 (MP 関節 PIP 関節 ) に 上記と同様の解析を実施した 抗薬剤抗体 ( 抗 AUX-I 抗体 抗 AUX-II 抗体 ) について 初回投与前および各投与 30 日後の陽性となった被験者数 抗薬剤抗体陽性率 対数抗体価の要約統計量 ( 抗体陽性被験者のみ ) を示した 各投与 30 日後の抗薬剤抗体陽性率および抗薬剤抗体の対数抗体価を図にした 中和抗体 ( 抗 AUX-I 抗体 抗 AUX-II 抗体 ) について 評価時点ごとに 陽性となった被験者数 中和抗体陽性率を示した 初回投与 90 日後および初回投与 360 日後の中和抗体について それぞれにおける抗薬剤抗体価のカテゴリー ( 上位四分位 :< 25% 点 第 2 四分位 :>= 25% 点 < 50% 点 第 3 四分位 :>= 50% 点 < 75% 点 下位四分位 :>= 75% 点 ) ごとに 陽性となった被験者数 中和抗体陽性率を示した 交差反応性については 一覧を示した 薬物動態 : (1) 解析対象集団薬物動態解析対象集団は登録された被験者のうち 以下の被験者を除くすべての被験者とした GCP に逸脱した被験者 デュピュイトラン拘縮ではないことが確定された被験者 AK160 が未投与の被験者 (2) 解析方法薬物動態に関する解析について 被験者別に初回投与後の血漿中薬物濃度の経時推移を一覧表および図で示すと共に 要約統計量を算出し 平均値の図を示すこと また 被験者別に初回投与後の血漿中薬物濃度について モデルによらない薬物動態学的パラメータ

231 Page 223 項目 内容 [ 最高血中濃度 (C max ) 血中濃度- 時間曲線下面積 (AUC 0-24 ) 最高血清中濃度到達時間 (T max )] を算出し その要約統計量を算出することとしていた しかし 薬物動態を検討したいずれの被験者においても すべての測定時点で定量下限未満であったため 被験者別に初回投与後の血漿中薬物濃度の経時推移を一覧表で示すこと以外はすべて行わなかった 治験責任医師他計 30 名実施医療機関他計 30 医療機関治験期間 2012 年 5 月 14 日 (1 例目の同意取得日 )~2014 年 1 月 20 日 ( 最終観察終了日 ) 公表論文なし

232 Page 224 a) 手順 表 評価 観察スケジュール スクリーニング期間 Day 60 ~Day 0 e) c) 投与日 (0 日 ) 各投与前 各投与後 b) 治療期間 各投与後の観察期間 d) 各投与後の日数 Day 1 Day 7 フォローアップ期間 主要関節への初回投与日から起算 Day Day Day Day 30 b) 90 f) 180 f) 270 f) Day 360 f) ( 中止時 ) 来院 検査観察日の許容範囲 ( 日 ) 60~0 0 ±2 ±5 ±30 ±30 ±30 ±30 文書同意取得 被験者背景の調査 病歴 身体所見 体重および身長 Tabletop テスト バイタルサイン g) 指角度計による測定 h) i) h) j) 再発の調査 握力 臨床検査 ( 血液 尿 ) k) 血清妊娠検査 登録 k) 尿妊娠検査 l) 抗体測定用採血 m) 試験薬投与 指の伸展処置 有害事象 併用薬 o) / 併用療法 副木固定指導 p) 副木使用状況の調査 AK160 血漿中薬物濃度 q) 医師による全般評価 m) 被験者による全般評価 m) 引用 : 総括報告書 [AK160-III-1 試験 ( )] の表 a) 2 回の来院が同じ日に重なった場合 重複する手順は繰り返して行う必要はない ( 例えば 1 回目投与の 30 日後検査と 2 回目投与の投与日投与前検査 ) b) 治療期間に中止した場合はすみやかに中止時検査を実施し 最終投与後 30 日に治療期間 Day 30 の調査 観察を行う c) 被験者は 試験期間を通して 5 回 (1 関節当たり最大 3 回 ) の投与を受けることができる d) 試験薬投与後は 投与 日後に来院する e) 除外基準 (3)(4)(6)(7)(8) については 初回投与時点 (Day 0) にも適格性の確認をする f) すべての被験者は 初回投与 日後または中止時に来院する g) 投与直後 投与 分および帰宅前に評価する h) 患側手の全関節において 伸展不足角度 屈曲角度を測定する i) 伸展処置 ( マニピュレーション ) を実施する場合には処置後に測定する j) 試験薬を投与した関節それぞれの最終投与 30 日後に臨床的成功に至った時点以降に調査する

233 Page 225 k) 閉経であることが明らかな被験者 ( 月経が 1 年以上ない ) では検査不要 l) 抗体測定のため 1 回当たり血液検体を 印で 20 ml 印で 15 ml 印で 35 ml 印で 40 ml 採取する m) 初回投与 (Day 0) の投与前のみ実施 2 回目 ~5 回目の投与前には実施不要 n) 初回投与 90 日前から初回投与前日まで 除外基準 (3)(4)(6)(7)(8) に関連する薬剤および上肢に対して使用された薬剤を調査する 初回投与開始日から 360 日後まで使用された全ての薬剤を調査する o) 初回投与 90 日前から 360 日後まで 上肢に対して行われた療法を調査する p) 各投与の翌日から各投与の 120 日後まで 副木を就寝時に装着するように指導する 自宅で行う指の屈曲 / 伸展運動についても指導する q) 血漿中薬物濃度を測定する患者のみ 採血は投与直前 投与 10 分 30 分 1 時間 2 時間 24 時間 ( 伸展処置 15 分後 ) 後に行う 8.2 試験対象 被験者の内訳同意取得した被験者の内訳を図 に FAS での被験者の内訳を表 に示した 同意を取得した 107 例のうち 3 例が試験登録前に脱落し 104 例が試験に登録された このうち 102 例が試験薬の投与を受けた 試験薬の投与を受けた被験者の各ステップでの内訳はそれぞれ ステップ 1 が 6 例 ステップ 2 が 71 例 ステップ 3 が 25 例であった 本試験では 初回投与 360 日後の評価が完了した被験者を 完了例 試験薬は投与されたが 初回投与 360 日後の評価までに中止した被験者を 中止例 として取り扱った 102 例の被験者のうち 試験を完了したのは 99 例であり ほとんどの被験者が試験を完了した また 3 例が試験を中止した 中止理由は有害事象が 2 例 被験者が治験の中止を申し出たが 1 例であった 初回投与からの経過日数の平均値は 351 日であり ほとんどの被験者で 336 日を越えていた

234 Page 226 図 被験者の内訳 [ 同意取得した被験者 ] 引用 : 総括報告書 [AK160-III-1 試験 ( )] の図 表 被験者の内訳 [FAS] (N=102) 完了状況 - n (%) 完了 [a] 99 (97.1) 中止理由 3 (2.9) 有害事象 2 (2.0) 症状の悪化等 0 (0.0) 選択基準の逸脱または除外基準抵触の判明 0 (0.0) 被験者が治験の中止を申し出た 1 (1.0) 被験者の事情 ( 転居 多忙等 ) 0 (0.0) 妊娠 0 (0.0) その他 0 (0.0) 初回投与からの経過日数 - 日 被験者数 102 平均値 (SD) (35.97) 中央値 最小値, 最大値 35, 400

235 Page 227 表 被験者の内訳 [FAS] (2) (N=102) 初回投与からの経過日数 - n (%) 1-84 日 1 (1.0) 日 0 (0.0) 日 0 (0.0) 日 9 (8.8) >336 日 92 (90.2) [a] 初回投与 360 日後の来院まで完了した被験者引用 : 総括報告書 [AK160-III-1 試験 ( )] の表 解析したデータセット本試験では FAS (Step1-2) において ステップ 1 およびステップ 2 を合わせ主要 MP 関節 : 主要 PIP 関節が 2:1 になるように被験者を集積することとした 結果的に完全に 2:1 にはなっていないものの 概ね 2:1 の比率で集積することができた FAS および PPS はステップ 3 の被験者を含めた FAS (Step1-2) を有効性の解析における主要解析対象集団とした また 解析結果の安定性を確認するために 必要に応じて FAS および PPS においても同様の解析を行った 被験者の内訳フローチャートを図 に 主要関節の有効性の評価に関する解析対象集団の内訳を表 に示した 登録された 104 例のうち 試験薬未投与 2 例を除く 102 例を安全性解析対象集団とした FAS は登録された 104 例から試験薬未投与であった 2 例を除外した 102 例 FAS (Step1-2) は FAS のうちステップ 3 で登録された 25 例を除いた 77 例 PPS は FAS から主要関節において治療方法の不遵守があった 3 例 および主要関節の最終投与 30 日後の指角度測定が未実施であった 1 例を除外した 98 例であった なお GCP 違反が 7 例あったが 倫理的 科学的に問題はなく さらに安全性および有効性に関して影響がなかったと考えたため FAS 採用とした

236 Page 228 図 被験者の内訳フローチャート [ 同意取得した被験者 ] 引用 : 総括報告書 [AK160-III-1 試験 ( )] の図 表 主要関節の有効性の評価に関する解析対象集団の内訳 [ 同意取得した被験者 ] 主要 MP 関節主要 PIP 関節 (N=57) (N=50) 合計 (N=107) 解析対象集団 - n (%) 同意取得被験者数 登録被験者数 57 (100.0) 47 (100.0) 104 (100.0) 安全性解析対象集団 56 (98.2) 46 (97.9) 102 (98.1) FAS 56 (98.2) 46 (97.9) 102 (98.1) FAS(1-2) 47 (82.5) 30 (63.8) 77 (74.0) PPS 54 (94.7) 44 (93.6) 98 (94.2) 引用 : 総括報告書 [AK160-III-1 試験 ( )] の表 被験者背景 FAS での人口統計学的特性を表 に示した 被験者の約 9 割が男性であり 年齢の中央値は約 70 歳で ほとんどの被験者が 55 歳以上であった 主要 MP 関節および主要 PIP 関節において 被験者背景は同様であった 病歴およびデュピュイトラン拘縮に関連する危険因子を表 に示した 多くの被験者 (95.1%) がデュピュイトラン拘縮の家族歴を有しておらず デュピュイトラン拘縮に関連する病歴では 33.3% の被験者が糖尿病の病歴を有していた 症状発現から治療開始までの期間の中央値は 36.0 ヵ月であった 本試験登録前にデュピュイトラン拘縮に対する治療歴を有していなかった被験者の割合は 全体で 67.6% であり 主要関節種類別にみると MP 関節のほうが PIP 関節より高かった 外科的処置を受けていた被験者

237 Page 229 の割合は全体の 31.4% であったが その割合は主要 PIP 関節のほうが主要 MP 関節より高かっ た これら以外の病歴およびデュピュイトラン拘縮に関連する危険因子において 主要 MP 関 節および主要 PIP 関節間で大きな差は認められなかった 表 人口統計学的特性 [FAS] 主要 MP 関節主要 PIP 関節 (N=56) (N=46) 合計 (N=102) 年齢 - 歳被験者数 平均値 (SD) 67.7 (8.24) 69.9 (7.56) 68.7 (7.98) 中央値 最小値, 最大値 39, 81 39, 87 39, 87 年齢 - n (%) < 45 歳 1 (1.8) 1 (2.2) 2 (2.0) 歳 2 (3.6) 0 (0.0) 2 (2.0) 歳 15 (26.8) 7 (15.2) 22 (21.6) 歳 27 (48.2) 29 (63.0) 56 (54.9) >= 75 歳 11 (19.6) 9 (19.6) 20 (19.6) 年齢 - n (%) < 65 歳 18 (32.1) 8 (17.4) 26 (25.5) >= 65 歳 38 (67.9) 38 (82.6) 76 (74.5) 性別 - n (%) 男性 53 (94.6) 39 (84.8) 92 (90.2) 女性 3 (5.4) 7 (15.2) 10 (9.8) 体重 - kg 被験者数 平均値 (SD) (8.988) (9.651) (9.456) 中央値 最小値, 最大値 47.6, , , 86.0 身長 - cm 被験者数 平均値 (SD) (7.599) (7.120) (7.503) 中央値 最小値, 最大値 138.4, , , BMI - kg/m2 被験者数 平均値 (SD) (2.727) (2.815) (2.776) 中央値 最小値, 最大値 17.1, , , 28.7 BMI - n (%) 標準 :25 kg/m2 未満 44 (78.6) 41 (89.1) 85 (83.3) 標準以上 :25 kg/m2 以上 30 kg/m2 未満 12 (21.4) 5 (10.9) 17 (16.7) 肥満 :30 kg/m2 以上 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 引用 : 総括報告書 [AK160-III-1 試験 ( )] の表

238 Page 230 表 病歴およびデュピュイトラン拘縮に関連する危険因子 [FAS] 主要 MP 関節 (N=56) 主要 PIP 関節 (N=46) 合計 (N=102) デュピュイトラン拘縮の家族歴 - n(%) あり 3 (5.4) 2 (4.3) 5 (4.9) なし 53 (94.6) 44 (95.7) 97 (95.1) 振動曝露歴 - n(%) あり 5 (8.9) 5 (10.9) 10 (9.8) なし 51 (91.1) 41 (89.1) 92 (90.2) 手の外傷歴 - n(%) あり 11 (19.6) 9 (19.6) 20 (19.6) なし 45 (80.4) 37 (80.4) 82 (80.4) デュピュイトラン拘縮に関連する病歴 - n(%) ナックルパッド 1 (1.8) 0 (0.0) 1 (1.0) ペイロニー病 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 足底腱膜線維腫症 0 (0.0) 2 (4.3) 2 (2.0) 糖尿病 18 (32.1) 16 (34.8) 34 (33.3) てんかん 1 (1.8) 0 (0.0) 1 (1.0) 診断時年齢 - 歳被験者数 平均値 (SD) 65.0 (8.94) 66.1 (7.57) 65.5 (8.33) 中央値 最小値, 最大値 37, 80 39, 81 37, 81 初発症状 - n(%) 指の屈曲 27 (48.2) 29 (63.0) 56 (54.9) 結節 28 (50.0) 15 (32.6) 43 (42.2) 圧痛 1 (1.8) 2 (4.3) 3 (2.9) 進行状況 - n(%) 徐々に 52 (92.9) 43 (93.5) 95 (93.1) 急速に 4 (7.1) 3 (6.5) 7 (6.9) 症状発現から治療開始までの期間 - 月被験者数 平均値 (SD) 61.5 (48.85) 49.7 (54.63) 56.1 (51.63) 中央値 最小値, 最大値 6, 240 0, 240 0, 240 罹病期間 - 年被験者数 平均値 (SD) 2.66 (3.754) 3.81 (4.340) 3.18 (4.050) 中央値 最小値, 最大値 0.0, , , 20.7 デュピュイトラン拘縮に対する治療歴 - n(%) なし 47 (83.9) 22 (47.8) 69 (67.6) 外科的処置 9 (16.1) 23 (50.0) 32 (31.4) 理学療法 2 (3.6) 10 (21.7) 12 (11.8) 注射 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) その他 0 (0.0) 1 (2.2) 1 (1.0)

239 Page 231 表 病歴およびデュピュイトラン拘縮に関連する危険因子 [FAS] (2) 主要 MP 関節 (N=56) 主要 PIP 関節 (N=46) 合計 (N=102) 飲酒歴 - n(%) 飲む 46 (82.1) 31 (67.4) 77 (75.5) 飲まない 10 (17.9) 15 (32.6) 25 (24.5) 喫煙歴 - n(%) 吸う 17 (30.4) 10 (21.7) 27 (26.5) 吸わない 12 (21.4) 17 (37.0) 29 (28.4) 以前吸っていた 27 (48.2) 19 (41.3) 46 (45.1) 引用 : 総括報告書 [AK160-III-1 試験 ( )] の表 有効性の結果 主要評価項目 [1] 主要関節 : 臨床的成功主要関節における各投与 30 日後に臨床的成功に至った被験者の割合およびその95% 信頼区間を表 に示した 主要関節において最終投与 30 日後に臨床的成功に至った被験者の割合は 85.7% であった また その 95% 信頼区間の下限値は 75.9% であり AK160 とプラセボの効果を分離する観点から あらかじめ設定した目標達成率 (30%) を上回ったことにより AK160 の有効性が確認された 最終投与 30 日後に関節種類別の臨床的成功に至った被験者の割合は 主要 MP 関節ならびに主要 PIP 関節において それぞれ 93.6% 73.3% であり 主要 PIP 関節と比較して主要 MP 関節で臨床的成功に至った被験者の割合が高かった 臨床的成功のほとんどが初回投与 30 日後までに得られていた 臨床的成功に至るまでの投与回数の平均値は 1.2 回であった 関節種類別でも主要 MP 関節および主要 PIP 関節のいずれにおいても 1.2 回であり 関節種類による違いはみられなかった

240 Page 232 表 主要関節における各投与 30 日後の臨床的成功 [FAS (Step1-2)] 主要 MP 関節主要 PIP 関節 (N=47) (N=30) 合計 (N=77) 臨床的成功 [a] 1 回目投与被験者数 あり 37 (78.7) 18 (60.0) 55 (71.4) (95% CI) (64.3,89.3) (40.6,77.3) (60.0,81.2) 2 回目投与被験者数 あり 6 (66.7) 3 (42.9) 9 (56.3) (95% CI) (29.9,92.5) (9.9,81.6) (29.9,80.2) 3 回目投与被験者数 あり 1 (100.0) 1 (100.0) 2 (100.0) (95% CI) (2.5,100.0) (2.5,100.0) (15.8,100.0) 最終投与被験者数 あり 44 (93.6) 22 (73.3) 66 (85.7) (95% CI) (82.5,98.7) (54.1,87.7) (75.9,92.6) 投与回数被験者数 平均値 (SD) 1.2 (0.46) 1.3 (0.52) 1.2 (0.48) 中央値 最小値, 最大値 1, 3 1, 3 1, 3 臨床的成功までの投与回数被験者数 平均値 (SD) 1.2 (0.45) 1.2 (0.53) 1.2 (0.47) 中央値 最小値, 最大値 1, 3 1, 3 1, 3 [a] 伸展不足角度が 5 以下に減少すること引用 : 総括報告書 [AK160-III-1 試験 ( )] の表 副次評価項目 [1] 主要関節 : 臨床的改善主要関節における各投与 30 日後に臨床的改善に至った被験者の割合を表 に示した 主要関節において最終投与 30 日後に臨床的改善に至った被験者の割合は 96.1% であった このうち主要 MP 関節ならびに主要 PIP 関節の臨床的改善の割合は それぞれ 100.0% 90.0% であった 臨床的改善のほとんどが初回投与 30 日後までに得られていた

241 Page 233 表 主要関節における各投与 30 日後の臨床的改善 [FAS (Step1-2)] 主要 MP 関節主要 PIP 関節 (N=47) (N=30) 合計 (N=77) 臨床的改善 [a] 1 回目投与被験者数 あり 41 (87.2) 23 (76.7) 64 (83.1) (95% CI) (74.3,95.2) (57.7,90.1) (72.9,90.7) 2 回目投与被験者数 あり 9 (100.0) 6 (85.7) 15 (93.8) (95% CI) (66.4,100.0) (42.1,99.6) (69.8,99.8) 3 回目投与被験者数 あり 1 (100.0) 1 (100.0) 2 (100.0) (95% CI) (2.5,100.0) (2.5,100.0) (15.8,100.0) 最終投与被験者数 あり 47 (100.0) 27 (90.0) 74 (96.1) (95% CI) (92.5,100.0) (73.5,97.9) (89.0,99.2) [a] 伸展不足角度がベースライン時から 50% 以上減少すること引用 : 総括報告書 [AK160-III-1 試験 ( )] の表 [2] 主要関節 : 伸展不足角度のベースラインからの変化率主要関節における各投与 30 日後の伸展不足角度のベースラインからの変化率を表 に示した 主要関節において 最終投与 30 日後での伸展不足角度のベースラインからの平均変化率は 91.39% であった このうち主要 MP 関節ならびに主要 PIP 関節の平均変化率は それぞれ 97.08% 82.48% であった 伸展不足角度の平均値は初回投与 30 日後までに最終投与 30 日後と同程度まで改善していた

242 Page 234 表 主要関節における各投与 30 日後の伸展不足角度のベースラインからの変化率 [FAS (Step1-2)] 各関節の投与回数評価時点 主要 MP 関節主要 PIP 関節 (N=47) (N=30) 合計 (N=77) 1 回目投与ベースライン時 ( ) 被験者数 平均値 (SD) 42.7 (17.69) 45.5 (12.89) 43.8 (15.96) 中央値 最小値, 最大値 20, 85 30, 75 20, 85 投与 30 日後 ( ) 被験者数 平均値 (SD) 7.2 (15.60) 13.5 (17.62) 9.7 (16.59) 中央値 最小値, 最大値 0, 55 0, 55 0, 55 変化率 (%) 被験者数 平均値 (SD) (29.665) (33.742) (31.724) 中央値 最小値, 最大値 0.0, , , 回目投与ベースライン時 ( ) 被験者数 平均値 (SD) 51.7 (11.18) 53.6 (15.20) 52.5 (12.65) 中央値 最小値, 最大値 30, 65 35, 75 30, 75 投与 30 日後 ( ) 被験者数 平均値 (SD) 4.4 (4.64) 16.4 (18.42) 9.7 (13.60) 中央値 最小値, 最大値 0, 10 5, 55 0, 55 変化率 (%) 被験者数 平均値 (SD) (12.586) (25.149) (20.523) 中央値 最小値, 最大値 66.7, , , 100.0

243 Page 235 表 主要関節における各投与 30 日後の伸展不足角度のベースラインからの変化率 [FAS (Step1-2)] (2) 各関節の投与回数評価時点 主要 MP 関節主要 PIP 関節 (N=47) (N=30) 合計 (N=77) 3 回目投与ベースライン時 ( ) 被験者数 平均値 (SD) 50.0 (-) 45.0 (-) 47.5 (3.54) 中央値 最小値, 最大値 -, - -, - 45, 50 投与 30 日後 ( ) 被験者数 平均値 (SD) 0.0 (-) 5.0 (-) 2.5 (3.54) 中央値 最小値, 最大値 -, - -, - 0, 5 変化率 (%) 被験者数 平均値 (SD) (-) (-) (7.857) 中央値 最小値, 最大値 -, - -, , 最終投与ベースライン時 ( ) 被験者数 平均値 (SD) 42.7 (17.69) 45.5 (12.89) 43.8 (15.96) 中央値 最小値, 最大値 20, 85 30, 75 20, 85 投与 30 日後 ( ) 被験者数 平均値 (SD) 1.2 (3.16) 8.7 (13.39) 4.1 (9.38) 中央値 最小値, 最大値 0, 15 0, 55 0, 55 変化率 (%) 被験者数 平均値 (SD) (7.791) (24.674) (17.900) 中央値 最小値, 最大値 66.7, , , 引用 : 総括報告書 [AK160-III-1 試験 ( )] の表 [3] 主要関節 : 可動域のベースラインからの変化量主要関節における各投与 30 日後の可動域のベースラインからの変化量を表 に示した 最終投与 30 日後に可動域は平均で 38.4 増加した このうち主要 MP 関節ならびに主要 PIP 関節の可動域の増加は それぞれ であった 主要関節の屈曲角度は 試験薬を投与してもベースライン時から変動していなかったことから 可動域の改善は主に伸展不足角度の改善に起因すると考えられた

244 Page 236 表 主要関節における各投与 30 日後の可動域のベースラインからの変化量 [FAS (Step1-2)] 各関節の投与回数時点 主要 MP 関節主要 PIP 関節 (N=47) (N=30) 合計 (N=77) 1 回目投与ベースライン時 ( ) 被験者数 平均値 (SD) 47.0 (19.44) 57.7 (13.63) 51.2 (18.08) 中央値 最小値, 最大値 5, 90 25, 80 5, 90 投与 30 日後 ( ) 被験者数 平均値 (SD) 82.7 (17.22) 84.5 (22.45) 83.4 (19.30) 中央値 最小値, 最大値 25, , , 115 変化量 ( ) 被験者数 平均値 (SD) 35.6 (21.28) 26.8 (18.96) 32.2 (20.73) 中央値 最小値, 最大値 -15, 85-15, 70-15, 85 2 回目投与ベースライン時 ( ) 被験者数 平均値 (SD) 38.9 (16.54) 49.3 (17.42) 43.4 (17.20) 中央値 最小値, 最大値 10, 65 25, 70 10, 70 投与 30 日後 ( ) 被験者数 平均値 (SD) 85.0 (7.50) 84.3 (28.49) 84.7 (18.84) 中央値 最小値, 最大値 75, 95 35, , 115 変化量 ( ) 被験者数 平均値 (SD) 46.1 (17.10) 35.0 (23.09) 41.3 (20.04) 中央値 最小値, 最大値 20, 70 10, 80 10, 80

245 Page 237 表 主要関節における各投与 30 日後の可動域のベースラインからの変化量 [FAS (Step1-2)] (2) 各関節の投与回数時点 主要 MP 関節主要 PIP 関節 (N=47) (N=30) 合計 (N=77) 3 回目投与ベースライン時 ( ) 被験者数 平均値 (SD) 55.0 (-) 55.0 (-) 55.0 (0.00) 中央値 最小値, 最大値 -, - -, - 55, 55 投与 30 日後 ( ) 被験者数 平均値 (SD) 95.0 (-) 95.0 (-) 95.0 (0.00) 中央値 最小値, 最大値 -, - -, - 95, 95 変化量 ( ) 被験者数 平均値 (SD) 40.0 (-) 40.0 (-) 40.0 (0.00) 中央値 最小値, 最大値 -, - -, - 40, 40 最終投与ベースライン時 ( ) 被験者数 平均値 (SD) 47.0 (19.44) 57.7 (13.63) 51.2 (18.08) 中央値 最小値, 最大値 5, 90 25, 80 5, 90 投与 30 日後 ( ) 被験者数 平均値 (SD) 88.6 (8.06) 91.0 (18.17) 89.5 (12.91) 中央値 最小値, 最大値 65, , , 115 変化量 ( ) 被験者数 平均値 (SD) 41.6 (18.91) 33.3 (17.73) 38.4 (18.79) 中央値 最小値, 最大値 5, 85 5, 80 5, 85 引用 : 総括報告書 [AK160-III-1 試験 ( )] の表 [4] 主要関節 : 臨床的成功までの時間主要関節における臨床的成功までの時間を表 に 主要関節における臨床的成功までの時間の頻度分布を表 に示した 主要関節における臨床的成功までの時間の中央値は 1 日であった 関節種類別の臨床的成功までの時間の中央値は 主要 MP 関節ならびに主要 PIP 関節において それぞれ 1 日 7 日であった 臨床的成功のほとんどは初回投与 30 日後までに得られた

246 Page 238 表 主要関節における臨床的成功までの時間 [FAS (Step1-2)] 主要 MP 関節主要 PIP 関節 (N=47) (N=30) 合計 (N=77) 臨床的成功までの時間 ( 日数 ) [a][b] 被験者数 打ち切り被験者数 第一四分位点 中央値 第三四分位点 [a] 臨床的成功 : 伸展不足角度が 5 以下に減少すること [b] Kaplan-Meier 推定値による四分位点 臨床的成功に到達しなかった被験者は 主要関節に対する最終投与回の最終評価日に打ち切られる引用 : 総括報告書 [AK160-III-1 試験 ( )] の表 表 主要関節における臨床的成功までの時間の頻度分布 [FAS (Step1-2)] 主要 MP 関節主要 PIP 関節 (N=47) (N=30) 合計 (N=77) 臨床的成功までの時間 ( 評価時点 ) [a] 1 回目投与 投与 1 日後 28 (59.6) 13 (43.3) 41 (53.2) 1 回目投与 投与 7 日後 5 (10.6) 3 (10.0) 8 (10.4) 1 回目投与 投与 30 日後 4 (8.5) 2 (6.7) 6 (7.8) 2 回目投与 投与日 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 回目投与 投与 1 日後 3 (6.4) 2 (6.7) 5 (6.5) 2 回目投与 投与 7 日後 1 (2.1) 1 (3.3) 2 (2.6) 2 回目投与 投与 30 日後 2 (4.3) 0 (0.0) 2 (2.6) 3 回目投与 投与日 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 回目投与 投与 1 日後 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 回目投与 投与 7 日後 1 (2.1) 0 (0.0) 1 (1.3) 3 回目投与 投与 30 日後 0 (0.0) 1 (3.3) 1 (1.3) 最終投与 30 日後までに臨床的成功に達せず 3 (6.4) 8 (26.7) 11 (14.3) [a] 臨床的成功 : 伸展不足角度が 5 以下に減少すること引用 : 総括報告書 [AK160-III-1 試験 ( )] の表 その他の評価項目 [1] 治療関節 : 臨床的成功治療関節における各投与 30 日後に臨床的成功に至った関節を表 に示した 治療関節において 最終投与 30 日後に臨床的成功に至った関節の割合は 82.9% であった このうち MP 関節ならびに PIP 関節の臨床的成功の割合は それぞれ 92.5% 73.1% であった 臨床的成功はほとんど初回投与 30 日後までに得られた 臨床的成功に至るまでの投与回数の平均値は治療関節において 1.1 回であり 関節種類別でも MP 関節および PIP 関節のいずれにおいても 1.1 回であった 上述の治療関節でみられた結果は主要関節でみられた結果と同様であった

247 Page 239 表 治療関節における各投与 30 日後の臨床的成功 [FAS] MP 関節 (N=80) [b] PIP 関節 (N=78) [b] 合計 (N=158) [b] 臨床的成功 [a] 1 回目投与関節数 あり 65 (81.3) 50 (64.1) 115 (72.8) (95% CI) (71.0,89.1) (52.4,74.7) (65.1,79.6) 2 回目投与関節数 あり 8 (61.5) 6 (42.9) 14 (51.9) (95% CI) (31.6,86.1) (17.7,71.1) (31.9,71.3) 3 回目投与関節数 あり 1 (50.0) 1 (50.0) 2 (50.0) (95% CI) (1.3,98.7) (1.3,98.7) (6.8,93.2) 最終投与関節数 あり 74 (92.5) 57 (73.1) 131 (82.9) (95% CI) (84.4,97.2) (61.8,82.5) (76.1,88.4) 投与回数関節数 平均値 (SD) 1.2 (0.45) 1.2 (0.47) 1.2 (0.46) 中央値 最小値, 最大値 1, 3 1, 3 1, 3 臨床的成功までの投与回数関節数 平均値 (SD) 1.1 (0.38) 1.1 (0.40) 1.1 (0.39) 中央値 最小値, 最大値 1, 3 1, 3 1, 3 [a] 伸展不足角度が 5 以下に減少すること [b] N: 投与された関節の数引用 : 総括報告書 [AK160-III-1 試験 ( )] の表 [2] 医師による全般評価主要関節におけるベースライン時の医師による全般評価を表 に示した また 主要関節における試験終了時の医師による全般評価を表 に示した ベースライン時の医師による拘縮重症度の分布は 軽度 15.6% 中等度 62.3% 重度 22.1% であり 多くが中等度であった 試験終了時の医師による拘縮重症度の分布は 正常 32.9% 軽度 57.9% 中等度 7.9% 重度 1.3% であり ベースライン時と比較して 重症度に占める 中等度 または 重度 の割合が減少すると共に 正常 または 軽度 の割合が増加した 試験終了時の医師の改善度評価は 著明に改善 または 大きく改善 と評価された被験者の割合がいずれも 46.1% であり合計すると約 90% と高く 医師による拘縮重症度評価と同様の傾向が見られた

248 Page 240 表 主要関節におけるベースライン時の医師による全般評価 [FAS (Step1-2)] (N=77) 医師による全般評価 - n (%) 拘縮重症度 正常 ( 拘縮なし ) 0 (0.0) 軽度 12 (15.6) 中等度 48 (62.3) 重度 17 (22.1) 引用 : 総括報告書 [AK160-III-1 試験 ( )] の表 表 主要関節における試験終了時の医師による全般評価 [FAS (Step1-2)] (N=77) 主観的拘縮重症度 - n (%) 正常 ( 拘縮なし ) 25 (32.9) 軽度 44 (57.9) 中等度 6 (7.9) 重度 1 (1.3) 未実施 1 拘縮症状の改善状況 - n (%) 著明に改善 35 (46.1) 大きく改善 35 (46.1) わずかに改善 4 (5.3) 不変 2 (2.6) わずかに悪化 0 (0.0) 大きく悪化 0 (0.0) 著明に悪化 0 (0.0) 未実施 1 引用 : 総括報告書 [AK160-III-1 試験 ( )] の表 [3] 被験者による全般評価主要関節におけるベースライン時の被験者による全般評価を表 に示した また 主要関節における試験終了時の被験者による全般評価を表 に示した ベースライン時の被験者による全般評価は 正常 1.3% 軽度 23.4% 中等度 58.4% 重度 16.9% であり 多くが軽度または中等度であった これは前述の医師による全般評価の分布とほぼ同じであった 試験終了時の被験者による拘縮症状の改善状況の平均値は 79.9% で 本治療に対する満足度を 非常に満足 と評価した被験者は 55.3% やや満足 と評価した被験者は 36.8% であり やや不満と評価した被験者はわずか 3.9% であった

249 Page 241 表 主要関節におけるベースライン時の被験者による全般評価 [FAS (Step1-2)] (N=77) 被験者による全般評価 - n (%) 拘縮重症度 正常 1 (1.3) 軽度 18 (23.4) 中等度 45 (58.4) 重度 13 (16.9) 引用 : 総括報告書 [AK160-III-1 試験 ( )] の表 表 主要関節における試験終了時の被験者による全般評価 [FAS (Step1-2)] (N=77) 拘縮の改善状況 - n(%) 0%( 全く改善が認められない ) 2 (2.6) 10% 0 (0.0) 20% 0 (0.0) 30% 0 (0.0) 40% 2 (2.6) 50% 4 (5.3) 60% 2 (2.6) 70% 13 (17.1) 80% 15 (19.7) 90% 24 (31.6) 100%( 完全に改善した ) 14 (18.4) 未実施 1 拘縮の改善状況 (%) 被験者数 76 平均値 (SD) 79.9 (19.90) 中央値 85.0 最小値, 最大値 0, 100 未実施 1 本治療に対する満足度 - n (%) 非常に満足 42 (55.3) やや満足 28 (36.8) 満足でも不満でもない 3 (3.9) やや不満 3 (3.9) 非常に不満 0 (0.0) 未実施 1 引用 : 総括報告書 [AK160-III-1 試験 ( )] の表 [4] 再発臨床的成功に至った治療関節における再発状況を表 に示し 臨床的成功に至った治療関節における時期ごとの再発率を表 に示した 最終投与 30 日後までに臨床的成功に至った 131 個の治療関節のうち MP 関節の 3/74 個 (4.1%) および PIP 関節の 15/57 個 (26.3%) で再発が認められた

250 Page 242 臨床的成功に至ってから 181~270 日後に再発した関節が最も最も多く (7/18 個 ) 臨床的成功に至ってから再発するまでの平均調査日数は 184 日であった 再発した関節での内訳は関節種類別 罹患指別に小指 MP 関節で 1/18 個 (5.6%) 小指 PIP 関節で 13/18 個 (72.2%) 環指 MP 関節で 2/18 個 (11.1%) および環指 PIP 関節で 2 /18 個 (11.1%) であり 再発した関節において小指 PIP 関節の占める割合が高かった 関節種類別 ベースライン時の重症度別では 軽度の MP 関節で 2/18 個 (11.1%) 重度の MP 関節で 1/18 個 (5.6%) 軽度の PIP 関節で 5/18 個 (27.8%) および重度の PIP 関節で 10/18 個 (55.6%) であり 再発した関節において重度の PIP 関節の占める割合が高かった 表 臨床的成功に至った治療関節における再発状況 [FAS] 臨床的成功に至った関節 (N=131) n (%) 再発した関節 (N=18) n (%) 臨床的成功からの日数 [a] 0-90 日 5 (27.8) 日 3 (16.7) 日 7 (38.9) 日 2 (11.1) >360 日 1 (5.6) 関節種類 MP 関節 74 (56.5) 3 (16.7) PIP 関節 57 (43.5) 15 (83.3) ベースライン時の重症度 [b] 軽度 97 (74.0) 7 (38.9) 重度 34 (26.0) 11 (61.1) ベースライン時の重症度 / 関節種類軽度 / MP 関節 63 (48.1) 2 (11.1) 重度 / MP 関節 11 (8.4) 1 (5.6) 軽度 / PIP 関節 34 (26.0) 5 (27.8) 重度 / PIP 関節 23 (17.6) 10 (55.6) 指 / 関節種類小指 / MP 関節 41 (31.3) 1 (5.6) 小指 / PIP 関節 34 (26.0) 13 (72.2) 環指 / MP 関節 28 (21.4) 2 (11.1) 環指 / PIP 関節 20 (15.3) 2 (11.1) 中指 / MP 関節 5 (3.8) 0 (0.0) 中指 / PIP 関節 2 (1.5) 0 (0.0) 示指 / MP 関節 0 (0.0) 0 (0.0) 示指 / PIP 関節 1 (0.8) 0 (0.0) [a] 臨床的成功 : 伸展不足角度が 5 以下に減少すること [b] MP 関節 : 軽度 50 重度 > 50 PIP 関節 : 軽度 40 重度 > 40 引用 : 総括報告書 [AK160-III-1 試験 ( )] の表

251 Page 243 表 臨床的成功に至った治療関節における時期ごとの再発率 [FAS] 関節数 (%) 再発した関節数 (%) At Risk となる関節数 名目累積再発率 Kaplan-Meier 推定値 調査日数 ( 日 ) 0-90 日 6 (4.6) 5 (27.8) 日 4 (3.1) 3 (16.7) 日 23 (17.6) 7 (38.9) 日 82 (62.6) 2 (11.1) >360 日 16 (12.2) 1 (5.6) 合計 臨床的成功からの平均調査日数 299 日 再発した関節の臨床的成功からの平均調査日数 184 日 臨床的成功からの合計調査日数 ( 年 ) 107 年 100 関節年あたりの再発率 引用 : 総括報告書 [AK160-III-1 試験 ( )] の表 安全性の結果 試験薬の投与状況投与回数別および投与関節別の被験者での試験薬の投与状況を表 に 治療関節における試験薬投与状況を表 に示した 本試験では 102 例の被験者の 158 個 (MP 関節 80 個 PIP 関節 78 個 ) の関節に AK160 が合計 189 回 (MP 関節 95 回 PIP 関節 94 回 ) 投与された 治療関節に対する投与回数はほとんど (82.9%) が 1 回であった また MP 関節および PIP 関節での被験者当たりの投与回数はほぼ同じであった 表 投与回数別および投与関節別の被験者での試験薬の投与状況 [ 安全性解析対象集団 ] (N=102) 投与回数 - n (%) 1 55 (53.9) 2 19 (18.6) 3 18 (17.6) 4 8 (7.8) 5 2 (2.0) 合計投与回数 - n 189 投与関節数 - n (%) 主要関節のみ 62 (60.8) 主要関節 二次関節 27 (26.5) 主要関節 二次関節 三次関節 10 (9.8) 主要関節 二次関節 三次関節 四次関節 3 (2.9) 主要関節 二次関節 三次関節 四次関節 五次関節 0 (0.0) 全投与関節数 - n 158

252 Page 244 引用 : 総括報告書 [AK160-III-1 試験 ( )] の表 表 治療関節における試験薬投与状況 [ 安全性解析対象集団 ] MP 関節 (N=80) [a] PIP 関節 (N=78) [a] 合計 (N=158) [a] 投与回数 - n (%) 1 67 (83.8) 64 (82.1) 131 (82.9) 2 11 (13.8) 12 (15.4) 23 (14.6) 3 2 (2.5) 2 (2.6) 4 (2.5) 合計投与回数 - n [a] N: 投与された関節の数引用 : 総括報告書 [AK160-III-1 試験 ( )] の表 有害事象 全期間 [1] 有害事象の要約全期間の有害事象の要約を表 に 副作用の要約を表 に示した 全期間で有害事象の割合は 98.0%(100/102 例 ) であった また 重篤な有害事象の割合は 13.7%(14/102 例 ) であった 中止に至った有害事象は 2 例に発現した また 副作用の割合は 98.0%(100/102 例 ) であり 重篤な副作用および中止に至った副作用の発現はなかった 表 有害事象の要約 ( 全期間 )[ 安全性解析対象集団 ] (N=102) n (%) (95% CI) 合計投与回数 189 全ての有害事象数 [a] 576 治験薬との関連のない有害事象数 [a] 136 報告された被験者数 : 少なくとも一つの有害事象 100 (98.0) (93.1, 99.8) 少なくとも一つの治験薬と関連のない有害事象 62 (60.8) (50.6, 70.3) 少なくとも一つの重篤な有害事象 14 (13.7) (7.7, 22.0) 少なくとも一つの中等度または重度の有害事象 41 (40.2) (30.6, 50.4) 少なくとも一つの中止に至った有害事象 2 (2.0) (0.2, 6.9) 少なくとも一つの重要な有害事象 1 (1.0) (0.0, 5.3) [a] 同一被験者に対し同一の有害事象が複数回発生した件数を含む引用 : 総括報告書 [AK160-III-1 試験 ( )] の表

253 Page 245 表 副作用の要約 ( 全期間 )[ 安全性解析対象集団 ] 合計投与回数 189 全ての副作用数 [a] 440 (N=102) n (%) (95% CI) 報告された被験者数 : 少なくとも一つの副作用 100 (98.0) (93.1, 99.8) 少なくとも一つの重篤な副作用 0 (0.0) (0.0, 3.6) 少なくとも一つの中等度または重度の副作用 29 (28.4) (19.9, 38.2) 少なくとも一つの中止に至った副作用 0 (0.0) (0.0, 3.6) 少なくとも一つの重要な副作用 0 (0.0) (0.0, 3.6) [a] 同一被験者に対し同一の副作用が複数回発生した件数を含む引用 : 総括報告書 [AK160-III-1 試験 ( )] の表 [2] 有害事象全期間で発現した有害事象を因果関係別 器官別大分類および基本語別に表 に示した 器官別で見ると 一般 全身障害および投与部位の状態 が 96 例 (94.1%) で最も多く 次いで 傷害 中毒および処置合併症 が 43 例 (42.2%) であった 全期間で発現した主な有害事象 ( 発現頻度 10.0% 以上 ) は 注射部位疼痛 76.5%(78/102 例 ) 注射部位内出血 45.1%(46/102 例 ) 注射部位腫脹 34.3%(35/102 例 ) 挫傷 29.4% (30/102 例 ) 注射部位裂傷 15.7%(16/102 例 ) 鼻咽頭炎 15.7%(16/102 例 ) 注射部位浮腫 11.8%(12/102 例 ) および注射部位血腫 10.8%(11/102 例 ) であり 鼻咽頭炎を除く主な有害事象のほとんどがAK160 の投与部位またはその後の伸展処置の部位に生じた局所反応であり 副作用と判断された また 胃癌 1 例および肺の悪性新生物 1 例を除いた有害事象の重症度は軽度または中等度であり 多くが 30 日以内で回復した

254 Page 246 表 因果関係別の有害事象 ( 全期間 )[ 安全性解析対象集団 ] SOC PT [a][b] 副作用 n (%) (N=102) 非副作用 n (%) 合計 n (%) 全事象 100 (98.0) 0 (0.0) 100 (98.0) 一般 全身障害および投与部位の状態 96 (94.1) 0 (0.0) 96 (94.1) 注射部位疼痛 78 (76.5) 0 (0.0) 78 (76.5) 注射部位内出血 46 (45.1) 0 (0.0) 46 (45.1) 注射部位腫脹 35 (34.3) 0 (0.0) 35 (34.3) 注射部位裂傷 16 (15.7) 0 (0.0) 16 (15.7) 注射部位浮腫 12 (11.8) 0 (0.0) 12 (11.8) 注射部位血腫 11 (10.8) 0 (0.0) 11 (10.8) 局所腫脹 9 (8.8) 0 (0.0) 9 (8.8) 注射部位そう痒感 6 (5.9) 0 (0.0) 6 (5.9) 注射部位小水疱 5 (4.9) 0 (0.0) 5 (4.9) 末梢性浮腫 5 (4.9) 0 (0.0) 5 (4.9) 注射部位出血 4 (3.9) 0 (0.0) 4 (3.9) 圧痛 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 硬結 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 腫瘤 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 注射部位紅斑 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 注射部位皮膚剥脱 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 注射部位変色 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 疼痛 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 傷害 中毒および処置合併症 38 (37.3) 5 (4.9) 43 (42.2) 挫傷 30 (29.4) 0 (0.0) 30 (29.4) 裂傷 8 (7.8) 1 (1.0) 9 (8.8) 皮下血腫 2 (2.0) 1 (1.0) 3 (2.9) 上顆炎 0 (0.0) 2 (2.0) 2 (2.0) 外傷後頚部症候群 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 筋挫傷 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 歯牙破折 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 手骨折 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 処置による疼痛 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 節足動物刺傷 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 創合併症 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 創傷 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 皮膚創傷 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 靱帯捻挫 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 感染症および寄生虫症 0 (0.0) 22 (21.6) 22 (21.6) 鼻咽頭炎 0 (0.0) 16 (15.7) 16 (15.7) 急性副鼻腔炎 0 (0.0) 2 (2.0) 2 (2.0) 歯周炎 0 (0.0) 2 (2.0) 2 (2.0) インフルエンザ 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) ヘリコバクター感染 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 感染性胸水 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 歯髄炎 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 帯状疱疹 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 尿路感染 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 肺炎 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 膀胱炎 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0)

255 Page 247 表 因果関係別の有害事象 ( 全期間 )[ 安全性解析対象集団 ] (2) SOC PT [a][b] 副作用 n (%) (N=102) 非副作用 n (%) 合計 n (%) 筋骨格系および結合組織障害 2 (2.0) 17 (16.7) 19 (18.6) 腱鞘炎 0 (0.0) 3 (2.9) 3 (2.9) 関節周囲炎 0 (0.0) 2 (2.0) 2 (2.0) 四肢痛 2 (2.0) 0 (0.0) 2 (2.0) 背部痛 0 (0.0) 2 (2.0) 2 (2.0) 顎痛 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 滑液包炎 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 関節炎 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 関節拘縮 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 関節痛 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 筋肉痛 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 骨粗鬆症 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 脊椎分離 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 弾発指 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 椎間板障害 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 変形性関節症 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 皮膚および皮下組織障害 12 (11.8) 7 (6.9) 19 (18.6) 皮下出血 5 (4.9) 1 (1.0) 6 (5.9) そう痒症 3 (2.9) 1 (1.0) 4 (3.9) 紅斑 1 (1.0) 2 (2.0) 3 (2.9) 色素沈着障害 0 (0.0) 2 (2.0) 2 (2.0) うっ滞性皮膚炎 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 水疱 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 皮膚炎 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 稗粒腫 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 冷汗 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 蕁麻疹 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 胃腸障害 0 (0.0) 15 (14.7) 15 (14.7) 便秘 0 (0.0) 3 (2.9) 3 (2.9) 大腸ポリープ 0 (0.0) 2 (2.0) 2 (2.0) 腸炎 0 (0.0) 2 (2.0) 2 (2.0) 悪心 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 胃炎 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 胃潰瘍 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 歯根嚢胞 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 歯肉腫脹 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 歯肉痛 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 穿孔性十二指腸潰瘍 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 腸閉塞 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 嚥下障害 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0)

256 Page 248 表 因果関係別の有害事象 ( 全期間 )[ 安全性解析対象集団 ] (3) SOC PT [a][b] 副作用 n (%) (N=102) 非副作用 n (%) 合計 n (%) 臨床検査 4 (3.9) 8 (7.8) 12 (11.8) 尿中ブドウ糖陽性 1 (1.0) 5 (4.9) 6 (5.9) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 1 (1.0) 1 (1.0) 2 (2.0) 血圧低下 2 (2.0) 0 (0.0) 2 (2.0) 血中アルカリホスファターゼ増加 1 (1.0) 1 (1.0) 2 (2.0) 血中ブドウ糖増加 1 (1.0) 1 (1.0) 2 (2.0) アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 血圧上昇 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 血中トリグリセリド増加 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 血中尿酸増加 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 好酸球数増加 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 好中球数増加 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 尿中血陽性 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 白血球数減少 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 血管障害 5 (4.9) 4 (3.9) 9 (8.8) 高血圧 1 (1.0) 4 (3.9) 5 (4.9) 血行不全 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 血腫 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 潮紅 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 末梢血管障害 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 末梢動脈閉塞性疾患 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 血液およびリンパ系障害 7 (6.9) 1 (1.0) 8 (7.8) リンパ節炎 6 (5.9) 0 (0.0) 6 (5.9) リンパ節痛 2 (2.0) 0 (0.0) 2 (2.0) 特発性血小板減少性紫斑病 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 呼吸器 胸郭および縦隔障害 0 (0.0) 5 (4.9) 5 (4.9) 鼻出血 0 (0.0) 2 (2.0) 2 (2.0) アレルギー性鼻炎 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 気胸 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 喘息 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 神経系障害 0 (0.0) 4 (3.9) 4 (3.9) くも膜下出血 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 意識消失 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 感覚障害 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 胸郭出口症候群 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 体位性めまい 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 良性 悪性および詳細不明の新生物 ( 嚢胞およびポリープを 0 (0.0) 4 (3.9) 4 (3.9) 含む ) 胃癌 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 結腸癌 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 肺の悪性新生物 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 皮膚乳頭腫 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0)

257 Page 249 表 因果関係別の有害事象 ( 全期間 )[ 安全性解析対象集団 ] (4) SOC PT [a][b] 副作用 n (%) (N=102) 非副作用 n (%) 合計 n (%) 眼障害 0 (0.0) 3 (2.9) 3 (2.9) 白内障 0 (0.0) 3 (2.9) 3 (2.9) 角膜障害 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 肝胆道系障害 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 胆管結石 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 心臓障害 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 心筋梗塞 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 精神障害 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 不眠症 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 代謝および栄養障害 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 高尿酸血症 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 免疫系障害 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 季節性アレルギー 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) [a] MedDRA/J (Ver.16.1) [b] 同一 SOC や同一 PT で複数の事象が報告された場合には 治療関節ごとに一つの事象のみカウントした ただし 同一治療関節に 異なる因果関係の同一 SOC や同一 PT がある場合は 副作用 でカウントした引用 : 総括報告書 [AK160-III-1 試験 ( )] の表 治療期間 [1] 有害事象の要約治療期間の有害事象の要約を表 に 副作用の要約を表 に示した 治療期間で有害事象の割合は 98.0%(100/102 例 ) であり その多くは発現後 30 日以内に回復した また 重篤な有害事象の割合は 1.0%(1/102 例 ) であった 中止に至った有害事象は 1 例に発現した また 副作用の割合は 98.0%(100/102 例 ) であり 重篤な副作用および中止に至った副作用の発現はなかった

258 Page 250 表 有害事象の要約 ( 治療期間 )[ 安全性解析対象集団 ] 合計投与回数 189 全ての有害事象数 [a] 480 治験薬との関連のない有害事象数 [a] 46 (N=102) n (%) (95% CI) 報告された被験者数 : 少なくとも一つの有害事象 100 (98.0) (93.1, 99.8) 少なくとも一つの治験薬と関連のない有害事象 31 (30.4) (21.7, 40.3) 少なくとも一つの重篤な有害事象 1 (1.0) (0.0, 5.3) 少なくとも一つの中等度または重度の有害事象 31 (30.4) (21.7, 40.3) 少なくとも一つの中止に至った有害事象 1 (1.0) (0.0, 5.3) 少なくとも一つの重要な有害事象 1 (1.0) (0.0, 5.3) [a] 同一被験者に対し同一の有害事象が複数回発生した件数を含む引用 : 総括報告書 [AK160-III-1 試験 ( )] の表 表 副作用の要約 ( 治療期間 )[ 安全性解析対象集団 ] 合計投与回数 189 全ての副作用数 [a] 434 (N=102) n (%) (95% CI) 報告された被験者数 : 少なくとも一つの副作用 100 (98.0) (93.1, 99.8) 少なくとも一つの重篤な副作用 0 (0.0) (0.0, 3.6) 少なくとも一つの中等度または重度の副作用 28 (27.5) (19.1, 37.2) 少なくとも一つの中止に至った副作用 0 (0.0) (0.0, 3.6) 少なくとも一つの重要な副作用 0 (0.0) (0.0, 3.6) [a] 同一被験者に対し同一の副作用が複数回発生した件数を含む引用 : 総括報告書 [AK160-III-1 試験 ( )] の表 [2] 有害事象治療期間で発現した有害事象を因果関係別 器官別大分類および基本語別に表 に示した 器官別で見ると 一般 全身障害および投与部位の状態 が 96 例 (94.1%) で最も多く 次いで 傷害 中毒および処置合併症 が 41 例 (40.2%) であった 治療期間に発現した主な有害事象 ( 発現頻度 10.0% 以上 ) は 注射部位疼痛 74.5%(76 /102 例 ) 注射部位内出血 45.1%(46/102 例 ) 注射部位腫脹 34.3%(35/102 例 ) 挫傷 29.4%(30/102 例 ) 注射部位裂傷 15.7%(16/102 例 ) 注射部位浮腫 11.8%(12 /102 例 ) 注射部位血腫 10.8%(11/102 例 ) および鼻咽頭炎 10.8%(11/102 例 ) であった

259 Page 251 有害事象の重症度は重度の 1 例を除いて軽度または中等度であり また発現した有害事 象の多くが AK160 投与部位または伸展処置部位に生じた局所的な事象であり 副作用と判 断された 表 因果関係別の有害事象 ( 治療期間 )[ 安全性解析対象集団 ] SOC PT [a][b] 副作用 n (%) (N=102) 非副作用 n (%) 合計 n (%) 全事象 100 (98.0) 0 (0.0) 100 (98.0) 一般 全身障害および投与部位の状態 96 (94.1) 0 (0.0) 96 (94.1) 注射部位疼痛 76 (74.5) 0 (0.0) 76 (74.5) 注射部位内出血 46 (45.1) 0 (0.0) 46 (45.1) 注射部位腫脹 35 (34.3) 0 (0.0) 35 (34.3) 注射部位裂傷 16 (15.7) 0 (0.0) 16 (15.7) 注射部位浮腫 12 (11.8) 0 (0.0) 12 (11.8) 注射部位血腫 11 (10.8) 0 (0.0) 11 (10.8) 局所腫脹 9 (8.8) 0 (0.0) 9 (8.8) 注射部位そう痒感 6 (5.9) 0 (0.0) 6 (5.9) 注射部位小水疱 5 (4.9) 0 (0.0) 5 (4.9) 末梢性浮腫 5 (4.9) 0 (0.0) 5 (4.9) 注射部位出血 4 (3.9) 0 (0.0) 4 (3.9) 圧痛 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 硬結 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 腫瘤 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 注射部位紅斑 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 注射部位皮膚剥脱 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 注射部位変色 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 疼痛 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 傷害 中毒および処置合併症 38 (37.3) 3 (2.9) 41 (40.2) 挫傷 30 (29.4) 0 (0.0) 30 (29.4) 裂傷 8 (7.8) 0 (0.0) 8 (7.8) 皮下血腫 2 (2.0) 0 (0.0) 2 (2.0) 外傷後頚部症候群 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 筋挫傷 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 歯牙破折 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 手骨折 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 処置による疼痛 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 上顆炎 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 創傷 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 皮膚創傷 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 感染症および寄生虫症 0 (0.0) 13 (12.7) 13 (12.7) 鼻咽頭炎 0 (0.0) 11 (10.8) 11 (10.8) 歯周炎 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 尿路感染 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0)

260 Page 252 表 因果関係別の有害事象 ( 治療期間 )[ 安全性解析対象集団 ] (2) SOC PT [a][b] 副作用 n (%) (N=102) 非副作用 n (%) 合計 n (%) 皮膚および皮下組織障害 10 (9.8) 3 (2.9) 13 (12.7) 皮下出血 5 (4.9) 1 (1.0) 6 (5.9) そう痒症 3 (2.9) 0 (0.0) 3 (2.9) 紅斑 1 (1.0) 1 (1.0) 2 (2.0) 色素沈着障害 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 水疱 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 冷汗 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 蕁麻疹 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 臨床検査 4 (3.9) 4 (3.9) 8 (7.8) 尿中ブドウ糖陽性 1 (1.0) 3 (2.9) 4 (3.9) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 1 (1.0) 1 (1.0) 2 (2.0) 血圧低下 2 (2.0) 0 (0.0) 2 (2.0) 血中ブドウ糖増加 1 (1.0) 1 (1.0) 2 (2.0) アラニンアミノトランスフェラーゼ増加 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 血圧上昇 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 血中アルカリホスファターゼ増加 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 血中トリグリセリド増加 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 好酸球数増加 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 白血球数減少 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 胃腸障害 0 (0.0) 7 (6.9) 7 (6.9) 便秘 0 (0.0) 2 (2.0) 2 (2.0) 悪心 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 胃潰瘍 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 歯根嚢胞 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 歯肉腫脹 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 歯肉痛 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 血液およびリンパ系障害 7 (6.9) 0 (0.0) 7 (6.9) リンパ節炎 6 (5.9) 0 (0.0) 6 (5.9) リンパ節痛 2 (2.0) 0 (0.0) 2 (2.0) 筋骨格系および結合組織障害 2 (2.0) 2 (2.0) 4 (3.9) 四肢痛 2 (2.0) 0 (0.0) 2 (2.0) 筋肉痛 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 腱鞘炎 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 血管障害 4 (3.9) 0 (0.0) 4 (3.9) 血腫 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 高血圧 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 潮紅 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 末梢血管障害 1 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.0) 呼吸器 胸郭および縦隔障害 0 (0.0) 3 (2.9) 3 (2.9) アレルギー性鼻炎 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 鼻出血 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 喘息 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0)

261 Page 253 表 因果関係別の有害事象 ( 治療期間 )[ 安全性解析対象集団 ] (3) SOC PT [a][b] 副作用 n (%) (N=102) 非副作用 n (%) 合計 n (%) 神経系障害 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 感覚障害 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 良性 悪性および詳細不明の新生物 ( 嚢胞およびポリープを 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) 含む ) 胃癌 0 (0.0) 1 (1.0) 1 (1.0) [a] MedDRA/J (Ver.16.1) [b] 同一 SOC や同一 PT で複数の事象が報告された場合には 治療関節ごとに一つの事象のみカウントした ただし 同一治療関節に 異なる因果関係の同一 SOC や同一 PT がある場合は 副作用 でカウントした引用 : 総括報告書 [AK160-III-1 試験 ( )] の表 死亡死亡一覧を表 に示した 本試験中に 2 例が死亡した その内訳は胃癌 1 例 肺の悪性新生物 1 例であった 胃癌は病期がステージ 4 であることを考慮すると 試験参加後の発生は考えにくく また 肺の悪性新生物は臨床的発生機序を考えると治験参加後に発生したとは考えにくいため いずれの事象も試験薬との因果関係は否定された

262 Page 254 表 死亡一覧 被験者識別コード / 施設名 / 年齢 / 性別投与回数 V: 医師記載 P: PT [a] B: SOC [a] 発現日 / 転帰日 各投与回当日の発現時期 治験継続の有無転帰 初回投与回から発現日までの日数 / 転帰日までの日数 / 期間 発現した投与回における発現日までの日数 / 転帰日までの日数 / 期間 程度 / 治験薬との因果関係 処置の有無処置の内容 重篤度 / 重篤度分類 AKX2906/ /73/ 男性 治療後観察期 V: 肺癌 P: 肺の悪性新生物 / B: 良性 悪性および詳細不明の新生物 ( 嚢胞およびポリープを含む ) 中止 死亡 240/ 305/ 66 / / 重度 / 関連なし ありその他他院にて療養のため詳細不明 重篤 / 死亡 AKX2908/ /65/ 男性 1 回目 V: 胃癌 P: 胃癌 / B: 良性 悪性および詳細不明の新生物 ( 嚢胞およびポリープを含む ) 中止 死亡 34/ 64/ 31 34/ 64/ 31 重度 / 関連なし あり薬剤治療重篤 / 死亡 [a] MedDRA/J (Ver.16.1) 引用 : 総括報告書 [AK160-III-1 試験 ( )] の表

263 Page 255 以下に死亡例の詳細を示した 被験者番号 AKX2906: 肺の悪性新生物被験者番号 AKX2906 は 73 歳の男性であり 高血圧症 不眠症 第 4 腰椎辷り症 慢性胃炎および C 型肝炎を合併し 両膝内障および右膝半月板損傷の既往歴があった 重篤な有害事象 ( 肺の悪性新生物 ) の発現時に使用していた薬剤は マーズレン S 配合顆粒 ミカルディス錠 アダラート CR 錠 レンドルミン D 錠 ウルソ錠およびツムラ六君子湯エキス顆粒であった 本被験者は 2012 年 12 月 4 日に AK160 の初回投与を受けた 2013 年 7 月上旬頃から嚥下障害の症状が発現し 胃カメラ検査を受けた 2013 年 8 月 8 日 ( 初回投与 248 日目 ) 肺癌と診断されたため入院となる 2013 年 8 月 29 日 ( 初回投与 269 日目 ) に試験中止と判断され 2013 年 10 月 5 日 ( 初回投与 306 日目 ) 死亡が確認された 本事象は 臨床的発生機序を考慮すると 本試験参加後に発現したとは考えにくいことから 試験薬との関連なしと判定された 被験者番号 AKX2908: 胃癌被験者番号 AKX2908 は 65 歳の男性であり 糖尿病 腰椎椎間板ヘルニア 不眠症 両白内障 左黄斑上膜を合併し 両糖尿病性網膜症の既往歴があった 重篤な有害事象 ( 胃癌 ) の発現時に使用していた薬剤は ボグシール錠 ジャヌビア錠 ランタス注 マイスリー錠およびアルサルミン細粒であった 本被験者は 2012 年 12 月 7 日に AK160 の初回投与を受けた 2013 年 1 月 4 日 ( 初回投与 29 日目 ) 食欲不振を訴え 胃カメラ検査を受けた 2013 年 1 月 9 日 ( 初回投与 34 日目 ) 夕方から 10 分間隔で冷汗 吐気があった 本被験者は低血糖症状と考え ブドウ糖を摂取したものの 効果がなかった 2013 年 1 月 10 日 ( 初回投与 35 日目 )0 時頃症状は消失した 2013 年 1 月 10 日 ( 初回投与 35 日目 ) 胃癌と診断されたため入院となる 2013 年 1 月 11 日 ( 初回投与 36 日目 ) GS 生検の結果 ステージ 4 の低分化型腺癌であることが判明 2013 年 2 月 8 日 ( 初回投与 64 日目 ) CT にて左胸水 右肺炎および腹水が認められ 2013 年 2 月 9 日 ( 初回投与 65 日目 ) 死亡が確認された 本事象は 病期がステージ 4 であることを考慮すると 本試験参加後に発現したとは考えにくいことから 試験薬と関連なしと判定された 重篤な有害事象全期間で 14 例 15 件に重篤な有害事象が発現した 治療期間に発現した胃癌 1 例を除き 白内障 3 例 穿孔性十二指腸潰瘍 1 例 腸閉塞 1 例 結腸癌 1 例 肺の悪性新生物 1 例 気胸および感染性胸水 1 例 胆管結石 1 例 脊椎分離 1 例 特発性血小板減少性紫斑病 1 例 心筋梗塞 1 例およびくも膜下出血 1 例はいずれも治療後観察期間に発現した いずれも治験責任医師により試験薬と関連なしと判定された 被験者番号 AKX0509 に初回投与 360 日後の来院日より後に手骨折の重篤な有害事象が発現した 全期間の有害事象は 初回投与日から初回投与の 360 日後もしくは中止時までの期間で集計したため 集計対象期間外に発現した手骨折は集計に含めなかった 集計対象外とした手骨折を含む 15 例 16 件の重篤な有害事象の一覧を表 に示した

264 Page 256 表 重篤な有害事象一覧 被験者識別コード / 施設名 / 年齢 / 性別投与回数 V: 医師記載 P: PT [a] B: SOC [a] 発現日 / 転帰日 各投与回当日の発現時期 治験継続の有無転帰 初回投与回から発現日までの日数 / 転帰日までの日数 / 期間 発現した投与回における発現日までの日数 / 転帰日までの日数 / 期間 程度 / 治験薬との因果関係 処置の有無処置の内容 重篤度 / 重篤度分類 AKX0403/ /64/ 男性治療後観察期 V: 特発性血小板減少性紫斑病 P: 特発性血小板減少性紫斑病 B: 血液およびリンパ系障害 / 継続 回復 265/ 343/ 79 / / 中等度 / 関連なし あり薬剤治療重篤 / 入院又は入院期間の延長 AKX0502/ /63/ 男性治療後観察期 V: 腰椎分離症の治療の為の入院 P: 脊椎分離 B: 筋骨格系および結合組織障害 / 継続 回復 173/ 175/ 3 / / 中等度 / 関連なし あり薬剤治療重篤 / / 入院又は入院その他期間の延長ミエログラフィー 神経根ブロック AKX0509/ /87/ 男性治療後観察期 V: 右手母指開放骨折 P: 手骨折 B: 傷害 中毒および処置合併症 / 継続 軽快 385/ 387/ 3 / / 中等度 / 関連なし あり その他重篤 / 骨折観血的入院又は入院整復固定術期間の延長

265 Page 257 表 重篤な有害事象一覧 (2) 被験者識別コード / 施設名 / 年齢 / 性別投与回数 V: 医師記載 P: PT [a] B: SOC [a] 発現日 / 転帰日 各投与回当日の発現時期 治験継続の有無転帰 初回投与回から発現日までの日数 / 転帰日までの日数 / 期間 発現した投与回における発現日までの日数 / 転帰日までの日数 / 期間 程度 / 治験薬との因果関係 処置の有無処置の内容 重篤度 / 重篤度分類 AKX1107/ 治療後観察期 V: 総胆管結石 P: 胆管結石 B: 肝胆道系障害 /79/ 男性 / 継続 回復 207/ 231/ 25 / / 中等度 / 関連なし あり薬剤治療重篤 / / 入院又は入院その他期間の延長内視鏡的十二指腸乳頭切開術 AKX1205/ 治療後観察期 V: 白内障 P: 白内障 B: 眼障害 /66/ 女性 / 継続 回復 35/ 238/ 204 / / 軽度 / 関連なし あり その他重篤 / 水晶体再建入院又は入院術 眼内期間の延長レンズ挿入 AKX1504/ /70/ 男性治療後観察期 V: 気胸 P: 気胸 B: 呼吸器 胸郭および縦隔障害 / 継続 回復 127/ 190/ 64 / / 中等度 / 関連なし あり その他重篤 / 右肺部分切入院又は入院除期間の延長 AKX1504/ /70/ 男性治療後観察期 V: 膿胸 P: 感染性胸水 B: 感染症および寄生虫症 / 継続 回復 156/ 190/ 35 / / 中等度 / 関連なし あり薬剤治療 / その他膿胸掻爬 重篤 / 入院又は入院期間の延長

266 Page 258 表 重篤な有害事象一覧 (3) 被験者識別コード / 施設名 / 年齢 / 性別投与回数 V: 医師記載 P: PT [a] B: SOC [a] 発現日 / 転帰日 各投与回当日の発現時期 治験継続の有無転帰 初回投与回から発現日までの日数 / 転帰日までの日数 / 期間 発現した投与回における発現日までの日数 / 転帰日までの日数 / 期間 程度 / 治験薬との因果関係 処置の有無処置の内容 重篤度 / 重篤度分類 AKX2201/ 治療後観察期 V: 十二指腸潰瘍穿孔 P: 穿孔性十二指腸潰瘍 B: 胃腸障害 /72/ 男性 / 継続 回復 302/ 317/ 16 / / 中等度 / 関連なし あり薬剤治療 / その他手術 重篤 / 入院又は入院期間の延長 AKX2501/ 治療後観察期 V: 心筋梗塞 P: 心筋梗塞 B: 心臓障害 /62/ 男性 / 継続 回復 302/ 324/ 23 / / 中等度 / 関連なし あり薬剤治療重篤 / / 入院又は入院その他期間の延長経皮的冠動脈形成術 AKX2502/ /70/ 男性治療後観察期 V:S 状結腸癌 / P: 結腸癌 B: 良性 悪性および詳細不明の新生物 ( 嚢胞およびポリープを含む ) 継続 回復 338/ 386/ 49 / / 中等度 / 関連なし あり その他重篤 / ポリペクト入院又は入院ミー期間の延長 AKX2503/ 治療後観察期 V: 腸閉塞 P: 腸閉塞 B: 胃腸障害 /70/ 男性 / 継続 回復 252/ 258/ 7 / / 中等度 / 関連なし あり薬剤治療重篤 / 入院又は入院期間の延長

267 Page 259 表 重篤な有害事象一覧 (4) 被験者識別コード / 施設名 / 年齢 / 性別投与回数 V: 医師記載 P: PT [a] B: SOC [a] 発現日 / 転帰日 各投与回当日の発現時期 治験継続の有無転帰 初回投与回から発現日までの日数 / 転帰日までの日数 / 期間 発現した投与回における発現日までの日数 / 転帰日までの日数 / 期間 程度 / 治験薬との因果関係 処置の有無処置の内容 重篤度 / 重篤度分類 AKX2604/ 治療後観察期 V: 外傷性くも膜下出血 P: くも膜下出血 B: 神経系障害 /79/ 女性 / 継続 回復 73/ 76/ 4 / / 中等度 / 関連なし あり薬剤治療重篤 / 入院又は入院期間の延長 AKX2802/ 治療後観察期 V: 白内障の悪化 ( 左眼 ) P: 白内障 B: 眼障害 / /70/ 男性 継続 回復 259/ 267/ 9 / / 中等度 / 関連なし ありその他重篤 / 眼内レンズ入院又は入院挿入 ( 左眼 ) 期間の延長 AKX2904/ /70/ 男性 治療後観察期 V: 両 ) 白内障の悪化 P: 白内障 B: 眼障害 / 継続 回復 235/ 239/ 5 / / 中等度 / 関連なし あり その他重篤 / 水晶体再建入院又は入院術 ( 眼内レ期間の延長ンズ挿入を含む ) AKX2906/ /73/ 男性 治療後観察期 V: 肺癌 P: 肺の悪性新生物 / B: 良性 悪性および詳細不明の新生物 ( 嚢胞およびポリープを含む ) 中止 死亡 240/ 305/ 66 / / 重度 / 関連なし ありその他他院にて療養のため詳細不明 重篤 / 死亡

268 Page 260 表 重篤な有害事象一覧 (5) 被験者識別コード / 施設名 / 年齢 / 性別投与回数 V: 医師記載 P: PT [a] B: SOC [a] 発現日 / 転帰日 各投与回当日の発現時期 治験継続の有無転帰 初回投与回から発現日までの日数 / 転帰日までの日数 / 期間 発現した投与回における発現日までの日数 / 転帰日までの日数 / 期間 程度 / 治験薬との因果関係 処置の有無処置の内容 重篤度 / 重篤度分類 AKX2908/ /65/ 男性 1 回目 V: 胃癌 P: 胃癌 / B: 良性 悪性および詳細不明の新生物 ( 嚢胞およびポリープを含む ) 中止 死亡 34/ 64/ 31 34/ 64/ 31 重度 / 関連なし あり薬剤治療重篤 / 死亡 [a] MedDRA/J (Ver.16.1) AKX0509 の右手母指開放骨折は集計対象期間外に発現したため 集計には含めなかった引用 : 総括報告書 [AK160-III-1 試験 ( )] の表

269 Page 261 死亡以外の重篤な有害事象を発現した症例の詳細を以下に示した 被験者番号 AKX0403: 特発性血小板減少性紫斑病被験者番号 AKX0403 は 64 歳の男性であり 心房細動 肺気腫 両変形性膝関節症 両肩関節周囲炎 便秘 痔核 低血圧 末梢神経障害および花粉症を合併し 食道癌および肺結核の既往歴があった 重篤な有害事象 ( 特発性血小板減少性紫斑病 ) を発現時に使用していた薬剤はバイアスピリン錠 ジゴシン錠 マグラックス錠 ガスター D 錠 リン酸コデイン酸 アローゼン顆粒 ロキソニン錠 ムコスタ錠 ホクナリンテープ 強力ポステリザン エンシュア リキッド グリセリン浣腸 スベニール アプテシンカプセル イスコチン錠 ボルタレンテープ リズミック錠 ラキソベロン内溶液およびピドキサールであった 本被験者は 2013 年 1 月 10 日に AK160 の初回投与を受けた 2013 年 10 月 2 日 ( 初回投与 266 日目 ) 既往歴の食道癌のフォローアップ検査により血小板数 1 万と急激な低下が認められ 同日入院となる 骨髄検査の結果 特発性血小板減少性紫斑病と考えられた 2013 年 10 月 11 日 ( 初回投与 275 日目 ) に退院し 2013 年 12 月 19 日 ( 初回投与 344 日目 ) 本試験の規定来院時の血液検査の結果 血小板数が 14.7 万まで上昇していたため 回復と判断された 本事象は試験薬の薬効等を総合的に考慮し また 試験薬投与から約 9 ヵ月経過してからの発現のため 治験責任医師により試験薬と関連なしと判定された 被験者番号 AKX0502: 脊椎分離被験者番号 AKX0502 は 63 歳の男性であり 腰椎分離症 右肘部管症候群 腰椎椎間板ヘルニア 脊柱管狭窄症および白内障を合併していた 重篤な有害事象 ( 脊椎分離 ) を発現時に使用していた薬剤はカリーユニ点眼液 ヒアロンサン点眼液およびジグアス点眼液であった 本被験者は 2012 年 10 月 3 日に AK160 の初回投与を受けた 2012 年 10 月 30 日 ( 初回投与 28 日目 ) 合併症の腰椎分離症に伴う左下肢痛が出現し 2013 年 3 月 25 日 ( 初回投与 174 日目 ) 腰椎分離症に伴う左下肢痛に対し ミエログラフィーおよび神経根ブロックを実施するため入院し 2013 年 3 月 27 日 ( 初回投与 176 日目 ) 退院した 試験開始前より腰椎分離症の症状の悪化は認められないことから 治験責任医師により試験薬と関連なしと判定された 被験者番号 AKX1107: 胆管結石被験者番号 AKX1107 は 79 歳の男性であり B 型肝炎 胃潰瘍 皮疹および高血圧を合併していた 重篤な有害事象 ( 胆管結石 ) を発現時に使用していた薬剤はカルスロット錠 アシノン錠 ヒルドイドローションおよびアレロック錠であった 本被験者は 2013 年 1 月 30 日に AK160 の初回投与を受けた 2013 年 7 月 25 日 ( 初回投与 177 日目 ) 合併症である B 型肝炎の経過観察のため受けた腹部超音波検査で異常が認められた また 2013 年 8 月 22 日 ( 初回投与 205 日目 ) MRCP 検査所見にも異常を認め 総胆管結石と診断され 2013 年 8 月 25 日 ( 初回投与 208 日目 ) 本事象についての説明を受けた 2013 年 9 月 2 日 ( 初回投与 216 日目 ) 総胆管結石治療のため入院し 2013 年 9 月 3 日 ( 初回投与 217 日目 ) に内視鏡的十二指腸乳頭切開術を受けた 2013 年 9 月 10 日 ( 初回投与 224 日目 ) に退院し 2013 年 9 月 18 日 ( 初回投与 232 日目 ) に回復と判断された 本事象は

270 Page 262 発症時期および AK160 の投与時期を考慮し 治験責任医師により試験薬と関連なしと判定 された 被験者番号 AKX1205: 白内障被験者番号 AKX1205 は 66 歳の女性であり 頸椎後縦靭帯骨化症および便秘症を合併していた 重篤な有害事象 ( 白内障 ) が発現した際に使用していた薬剤は 重質カマグ G ヒシヤマおよびビコダルム顆粒であった 本被験者は 2012 年 10 月 29 日 AK160 の初回投与を受けた 2012 年 12 月 3 日 ( 初回投与 36 日目 ) に白内障を発現し 両眼の白内障に対する治療目的で 2013 年 3 月 25 日 ( 初回投与 148 日目 ) および 2013 年 5 月 20 日 ( 初回投与 204 日目 ) に入院し 水晶体再建術を受け 2013 年 6 月 24 日 ( 初回投与 239 日目 ) に回復している 白内障は加齢によるものであることから 治験責任医師により試験薬と関連なしと判定された 被験者番号 AKX1504: 気胸および感染性胸水被験者番号 AKX1504 は 70 歳の男性であり 高血圧症 微小脳梗塞 う歯および糖尿病を合併していた 重篤な有害事象 ( 気胸および感染性胸水 ) が発現した際に使用していた薬剤は ノルバスク プラビックスおよびサンコバであった 本被験者は 2013 年 1 月 9 日に AK160 の初回投与を受けた 2013 年 2 月 6 日 ( 初回投与 29 日目 ) AK160 の 2 回目投与を受けた 2013 年 5 月 16 日 ( 初回投与 128 日目 ) に右気胸のため入院し 右胸腔ドレーン留置 胸腔鏡下右肺部分切除術を受けた 2013 年 6 月 14 日 ( 初回投与 157 日目 ) 膿胸を併発と診断され 膿胸掻爬および肺へのボルヒール散布 胸膜癒着術を受けた 2013 年 7 月 13 日 ( 初回投与 186 日目 ) に退院し 2013 年 7 月 18 日 ( 初回投与 191 日目 ) CT 検査により回復と判断された 本事象は試験薬最終投与から約 100 日経過後に発現していることから 治験責任医師により試験薬と関連なしと判定された 被験者番号 AKX2201: 穿孔性十二指腸潰瘍被験者番号 AKX2201 は 72 歳の男性であり 高尿酸血症 Gilbert 症候群および高血圧を合併し 既往歴はなかった 本被験者は 2012 年 10 月 1 日 AK160 の初回投与を受け 2012 年 10 月 29 日 ( 初回投与 29 日目 ) AK160 の 2 回目投与を受けた 2013 年 7 月 30 日 ( 初回投与 303 日目 ) 心窩部の激痛のため病院を受診し 十二指腸穿孔と診断され 開腹手術を受けた 2013 年 8 月 14 日 ( 初回投与 318 日目 ) 外来を受診し治癒と判断された 本事象は試験薬最終投与から約 9 ヵ月経過後に発現していることから 治験責任医師により試験薬と関連なしと判定された 被験者番号 AKX2501: 心筋梗塞被験者番号 AKX2501 は 62 歳の男性であり 糖尿病 不眠症 高尿酸血症および腰痛を合併していた 重篤な有害事象 ( 心筋梗塞 ) が発現した際に使用していた薬剤は ジャヌビア錠 メトグルコ錠 セイブル錠 グルファスト錠およびマイスリー錠であった 本被験者は 2012 年 9 月 10 日 AK160 の初回投与を受けた 2013 年 7 月 9 日 ( 初回投与 303 日目 ) 胸痛のため病院へ搬送され 経皮的冠動脈形成術を受けた 2013 年 7 月 31 日 ( 初回投与 325 日目 ) 回復し退院した AK160 は手のみの局所的効果であること また 本

271 Page 263 事象は試験薬の投与から 1 年経過後に発現していることから 治験責任医師により試験薬 と関連なしと判定された 被験者番号 AKX2502: 結腸癌被験者番号 AKX2502 は 70 歳の男性であり 白癬および腰痛を合併し 既往歴はなかった 本被験者は 2012 年 8 月 27 日 AK160 の初回投与を受けた 2013 年 7 月 31 日 ( 初回投与 339 日目 ) 下部消化管内視鏡検査により 10 個のポリープが発見された 2013 年 9 月 13 日 ( 初回投与 383 日目 ) 内視鏡的大腸ポリープ切除術を受け 2013 年 9 月 14 日 ( 初回投与 384 日目 ) に退院した 2013 年 9 月 17 日 ( 初回投与 387 日目 ) 全て治癒切除できたものと判断し 回復と判断された AK160 の薬効等を総合的に考慮し 本事象は治験責任医師により試験薬と関連なしと判定された 被験者番号 AKX2503: 腸閉塞被験者番号 AKX2503 は 70 歳の男性であり 高血圧症 高尿酸血症 排尿障害 慢性閉塞性肺疾患 掻痒症および高脂血症を合併し 胸部大動脈瘤および白内障の既往歴があった 重篤な有害事象 ( 腸閉塞 ) が発現した際に使用していた薬剤は オルメテック錠 サロベール錠 ラデン錠 アムロジピン錠 カルベジロール錠 タムスロシン塩酸塩 OD 錠 マグラックス錠 オンブレス吸入用カプセルおよびスピリーバであった 本被験者は 2013 年 1 月 9 日 AK160 の初回投与を受けた 2013 年 9 月 18 日 ( 初回投与 253 日目 ) 初回投与 270 日後の評価のため受診した際に便秘を訴えたため 主治医の受診を指示した 同日入院し 2013 年 9 月 24 日 ( 初回投与 259 日目 ) に退院した AK160 の薬効等を総合的に考慮し また 本事象の発現は試験薬投与から半年経過後であったため 治験責任医師により試験薬と関連なしと判定された 被験者番号 AKX2604: くも膜下出血被験者番号 AKX2604 は 78 歳の女性であり 高コレステロール血症 逆流性食道炎 食道裂孔ヘルニアおよび両変形性膝関節症を合併し 肺癌の既往歴があった 重篤な有害事象 ( くも膜下出血 ) を発現した際に使用していた薬剤は タケプロン錠 ムコソルバンカプセル リピトール錠およびガスモチン錠であった 本被験者は 2013 年 1 月 10 日 AK160 の初回投与を受けた 2013 年 3 月 24 日 ( 初回投与 74 日目 ) 本被験者は自転車運転中にバイクと接触し転倒した その際に後頭部を打撲し 救急搬送された 頭部 CT により 外傷性くも膜下出血が疑われ 頭部打撲皮下血腫も認められた 2013 年 3 月 27 日 ( 初回投与 77 日目 ) 症状が安定しているため 退院した 本事象は交通事故による偶発的な事象であることから 治験責任医師により試験薬と関連なしと判定された 被験者番号 AKX2802: 白内障被験者番号 AKX2802 は 70 歳の男性であり 白内障 右肩腱板損傷 左外傷性黄斑変性および両近視性乱視を合併していた 重篤な有害事象 ( 白内障 ) を発現した際に使用していた薬剤は カリーユニ点眼液 ベガモックス点眼液およびカリジノゲナーゼ錠であった 本被験者は 2012 年 10 月 15 日 AK160 の初回投与を受けた 2013 年 5 月 15 日 ( 初回投与 213 日目 ) 白内障の悪化のため眼科を受診し 2013 年 7 月 1 日 ( 初回投与 260 日

272 Page 264 目 ) に入院し 白内障手術を受けた 2013 年 7 月 3 日 ( 初回投与 262 日目 ) 軽快のため 退院し 2013 年 7 月 9 日 ( 初回投与 268 日目 ) 回復と判断された 本事象は合併症の悪 化によるものであることから 治験責任医師により試験薬と関連なしと判定された 被験者番号 AKX2904: 白内障被験者番号 AKX2904 は 70 歳の男性であり 黄斑前膜および白内障を合併し 胃癌および網膜格子状変性症の既往歴があった 重篤な有害事象 ( 白内障 ) を発現した際に使用していた薬剤は ビオフェルミン錠およびカリーユニ点眼液であった 本被験者は 2012 年 9 月 13 日に AK160 の初回投与を受けた 2013 年 5 月 6 日 ( 初回投与 236 日目 ) 本被験者は白内障の手術のため入院し 2013 年 5 月 7 日 ( 初回投与 237 日目 ) に左眼 2013 年 5 月 9 日 ( 初回投与 239 日目 ) に右眼の水晶体再建術を受けた 2013 年 5 月 10 日 ( 初回投与 240 日目 ) 経過良好のため退院した 本事象は加齢による症状の進行であることから 治験責任医師により試験薬と関連なしと判定された 全期間の集計期間 ( 初回投与日から初回投与の 360 日後もしくは中止時まで ) よりも後に発現したことから集計対象外とした重篤な有害事象の詳細を以下に示した 被験者番号 AKX0509: 手骨折被験者番号 AKX0509 は 87 歳の男性であり 糖尿病 不眠症 白内障 右肘関節痛 両膝変形性膝関節症 低尿酸血症および慢性歯周炎を合併し 頸椎症および胃癌の既往歴があった 重篤な有害事象 ( 手骨折 ) を発現した際に使用していた薬剤は アモバン錠 スターシス錠 モーラステープ クラビット点眼液 ジクロード点眼液 サンベタゾン眼耳鼻科用液およびヒアレイン点眼液であった 本被験者は 2012 年 12 月 19 日に AK160 の初回投与を受けた 初回投与 360 日後の来院日の 2013 年 12 月 4 日 ( 初回投与 351 日目 ) ALP が高値であるため 2013 年 12 月 20 日 ( 初回投与 367 日目 ) に追跡調査を実施することとなった 2013 年 12 月 20 日 ( 初回投与 367 日目 ) 追跡調査のため来院する途中に転倒した 2014 年 1 月 8 日 ( 初回投与 386 日目 ) に右手母指開放骨折の手術のため入院し 2014 年 1 月 10 日 ( 初回投与 388 日目 ) に手術を受け 2014 年 1 月 15 日 ( 初回投与 393 日目 ) に退院した 本事象は最終投与から 360 日以上経過後に発現した事象であり 不注意による転倒であることから 治験責任医師により試験薬と関連なしと判定された 他の重要な有害事象 重要な有害事象は胃癌 1 例のみであった 臨床検査 ベースライン時からの推移各評価時点での血液学的検査値 血液生化学検査値および尿検査値のベースラインからの変動は小さかった

273 Page 治験依頼者が定義した基準に該当する臨床的に重要な臨床検査値異常治験依頼者が定義した基準に該当する臨床的に重要な臨床検査値異常を表 に示した 臨床的に重要な臨床検査値異常の内訳は ヘモグロビン低値 2 例 血小板低値 3 例および血中尿素窒素高値 2 例であった 表 治験依頼者が定義した基準に該当する臨床的に重要な臨床検査値異常 [ 安全性解析対象集団 ] 臨床検査の種別 検査項目 基準 [a] N n (%) 血液学的検査ヘマトクリット CS+: >= (0.0) CS-: <= (0.0) ヘモグロビン (Hb) (g/l) CS+: >=190 ( 女性 ), >=200 ( 男性 ) (0.0) CS-: <=100 ( 女性 ), <=110 ( 男性 ) (2.0) 血小板 (GI/L) CS+: >= (0.0) CS-: <= (3.0) 血液生化学検査 血中尿素窒素 (BUN) (mmol/l) CS+: >= (2.0) クレアチニン (umol/l) CS+: >= (0.0) ALT (U/L) CS+: > 3xULN (0.0) AST (U/L) CS+: > 3xULN (0.0) [a] CS+ = 臨床的に顕著に高い CS- = 臨床的に顕著に低い ULN = 正常範囲の上限引用 : 総括報告書 [AK160-III-1 試験 ( )] の表 バイタルサイン 投与日における測定時点別のベースライン時からのバイタルサインの推移各投与回を通じて 投与日における帰宅前までの収縮期血圧 拡張期血圧 呼吸数 脈拍数および体温の経時的推移に大きな変化は認められなかった 試験期間全体のベースライン時からのバイタルサインの推移 試験期間全体を通じて 収縮期血圧 拡張期血圧 呼吸数 脈拍数および体温のベースライ ン時からの大きな変化は認められなかった

274 Page 握力 試験薬が投与された主要関節のある手および主要関節のない手において AK160 による治療 は握力に影響を及ぼさなかった 免疫原性 抗薬剤抗体投与回別の投与 30 日後の抗 AUX-I 抗体陽性率および抗 AUX-I 抗体の対数抗体価を図 に 抗 AUX-II 抗体陽性率および抗 AUX-II 抗体の対数抗体価を図 に示した AK160 初回投与 30 日後の時点では 多くの被験者が抗 AUX-I 抗体および抗 AUX-II 抗体の一方または両方に陽性を示した 3 回目投与以降では すべての被験者が抗 AUX-I 抗体および抗 AUX-II 抗体の両方に陽性を示した 抗 AUX-I 抗体および抗 AUX-II 抗体の抗体価は 投与回数とともに上昇した AK160 の最終投与以降 初回投与 360 日後までには投与回数によらず抗 AUX-I 抗体および抗 AUX-II 抗体両方の抗体価は低下傾向を示した なお 初回投与 360 日後に抗体陰性となった割合は 投与回数が 1 回の場合は 抗 AUX-I 抗体が 3.8% および抗 AUX-II 抗体が 15.4% であった 投与回数が 2 回以上の場合は ともに 0% であった 図 投与 30 日後の抗 AUX-I 抗体陽性率および抗 AUX-I 抗体の対数抗体価 ( 投与回別 ) [ 安全性解析対象集団のうち抗薬剤抗体の陽性 / 陰性の判定がなされた被験者 ] 抗 AUX-I 抗体陰性であった被験者は抗 AUX-I 抗体価の平均対数値の算出から除外した引用 : 総括報告書 [AK160-III-1 試験 ( )] の図