1 1 ランチョンセミナー 1 共催 : 第一三共株式会社腎障害患者に対するヨード造影剤の使用について ~ より安全な造影検査のために ~ 林宏光 ( 日本医科大学 ) 1 月 28( 土 ) 12:00~12:45 座長 : 興梠征典 ( 産業医科大学 )

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1 1 1 ランチョンセミナー 1 共催 : 第一三共株式会社腎障害患者に対するヨード造影剤の使用について ~ より安全な造影検査のために ~ 林宏光 ( 日本医科大学 ) 1 月 28( 土 ) 12:00~12:45 座長 : 興梠征典 ( 産業医科大学 )

2 腎障害患者に対するヨード造影剤の使用について ~ より安全な造影検査のために ~ 日本医科大学放射線医学林宏光

3 慢性腎臓病 (CKD) の定義 画像診断の役割 : 片腎や多発性嚢胞腎などの画像的異常の検索 1 尿異常 画像診断 血液 病理で腎障害の存在が明らか 特に 0.15g/gCr 以上の蛋白尿 (30mg/gCr 以上のアルブミン尿 ) の存在が重要. 2 糸球体ろ過量 (GFR)<60mL/ 分 /1.73m のいずれか または両方が 3 か月以上持続する. CKD の診断日常臨床では CKD は 0.15g/gCr 以上の蛋白尿と GFR<60mL/ 分 /1.73m 2 で診断する. 日常診療では 成人の場合 GFR は日本人の GFR 推算式を用いて推算 GFR として評価する. CKD 診療ガイド 2012 日本腎臓学会編

4 本当に片腎は造影剤投与後の CIN(AKI) のリスクなのか? Is the Presence of a Solitary Kidney an Independent Risk Factor for Acute Kidney Injury after Contrast-enhanced CT? J S. McDonald. Radiology 2015 Nov 2: [Epub ahead of print] AKI: an increase in maximal observed SCr level of either (a) at least 0.5 mg/dl (b) at least 0.3 mg/dl or 50% over baseline in the hours after the CT scan. Solitary Kidney: includes at least 30 days after nephrectomy, not includes pts with congenital absence of kidney. 247 pts with solitary kidneys vs 691 pts with propensity score matching bilateral kidney Rate of AKI between the solitary kidney and bilateral kidney groups AKIN AKI criteria OR = 0.96 [95% CI: 0.41, 2.07], P =.99 standard AKI criteria OR = 1.11 [95% CI: 0.6, 1.86], P =.70 Rate of emergent dialysis between solitary and bilateral kidney groups 0.8% vs 0.4%, OR = 1.87 [95% CI: 0.16, 16.4], P =.61 Postscan AKI in patients who ultimately died 14% in the solitary kidney group vs 16% in the bilateral kidney group 両腎患者と比較して 腎摘後の片腎患者の造影検査後の AKI 発生リスクは高くなく 独立した危険因子とは言えない.

5 CKD 診療ガイド 2012 日本腎臓学会編

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7 CKD の重要性と危険性 CKD は末期腎不全の予備軍である CKD は心血管疾患の危険因子である CKD 診療ガイド 2012 日本腎臓学会編

8 CKD の重要性と危険性 CKD は末期腎不全の予備軍である 本邦の CKD 患者数は成人人口の 12.9%, 1330 万人 (2005) CKD 診療ガイド 2012 日本腎臓学会編

9 CKD の重要性と危険性 死亡および心血管死の相対リスク 相対リスクは egfr 60 未満より上昇し 腎機能の低下に従い増加する

10 CKD と CVD CKD 患者は末期腎不全よりも死亡のリスクの方が高い軽度な腎機能低下や蛋白尿であっても 心筋梗塞や脳卒中の大きな危険因子となる CKDは動脈硬化を反映し 動脈硬化を促進する CVD 患者はCKDを合併する頻度が高く CKDは独立した予後規定因子である CKDとCVDの危険因子の多くは共通する : 高血圧 脂質異常 睡眠時無呼吸症候群 など

11 10 造影剤腎症は PCI 施行患者の予後を悪化 腎機能正常患者 (5,250 人 ) n=7,230 人 造影剤腎症あり 15 造影剤腎症発症率造影剤腎症なし 造影剤腎症発症率 10 % 13.1 % 日 % 19.2 % 日 CIN:SCr>0.5mg/dL 腎機能低下患者 (1,980 人 ) 年間の追跡調査 GFR<60ml/min/1.73m 2 or >25% 48 時間後 % 0% 全心疾患心血管イベント死亡率 (1 年間 ) 0 入院期間 0 0 全心疾患心血管入院期間イベント死亡率 Dangas G. Am. J. Cardiol. 95:13, 2005

12 One-year survival after PCI in pts with or without CKD and with or without CIN p< CIN(+) Patients with CKD CIN(-) Death 22.6% 6.9% (Out-of hospital) Major ACE 16.3% 6.1% 36.9% 24.6% Patients without CKD Death 8.0% 2.7% (Out-of hospital) Major ACE 6.5% 2.6% 28.4% 21.9% ACE: adverse cardiac event CKD/ CIN No CKD/ CIN CKD/No CIN No CKD/No CIN Dangas G. Am. J. Cardiol. 95:13, 2005

13 ヨード造影剤を使用した画像診断は 日常臨床において必須の検査項目であり 多くの有益な情報をもたらす しかしながら 腎機能が低下した患者に対して造影剤を使用することは 造影剤腎症を起こすリスクがあり その使用法についての指針が必要とされてきた ESUR および ACR からはガイドラインが出版されているが わが国においてはまだ作成されていない そこで 造影剤を使用する側の専門家である日本医学放射線学会と日本循環器学会 腎障害を診療する専門家である日本腎臓学会の 3 学会合同で 腎障害患者におけるヨード造影剤使用に関するガイドライン を作成することとなった このガイドラインの目標は 造影剤を使用することによっておこる腎機能障害の発症を予防することである そのため 造影剤を使用する患者に対する腎機能の評価法の標準化と 造影剤の使用の適正化を目的とする 本書の対象は造影剤を使用する医師 造影検査を依頼する医師のみならず 造影検査に携わる診療放射線技師や看護師などの医療関係者である

14 ガイドライン作成委員会委員 委員長大野岩男 ( 東京慈恵会医科大学医学部腎 高血圧内科 : 日本腎臓学会 ) 林宏光 ( 日本医科大学放射線医学 : 日本医学放射線学会 ) 青沼和隆 ( 筑波大学大学院人間総合科学研究科循環器内科学 : 日本循環器学会 ) 委員堀尾勝 ( 大阪大学大学院医学系研究科機能診断学 : 日本腎臓学会 ) 柏原直樹 ( 川崎医科大学医学部腎臓内科 : 日本腎臓学会 ) 岡田浩一 ( 埼玉医科大学医学部腎臓内科 : 日本腎臓学会 ) 小松康宏 ( 聖路加国際病院腎臓内科 : 日本腎臓学会 ) 田村正三 ( 宮崎大学医学部放射線科 : 日本医学放射線学会 ) 粟井和夫 ( 広島大学大学院医歯薬総合研究科放射線科 : 日本医学放射線学会 ) 山下康行 ( 熊本大学大学院医学研究院放射線科 : 日本医学放射線学会 ) 桑鶴良平 ( 順天堂大学医学部放射線医学 : 日本医学放射線学会 ) 平山篤志 ( 日本大学医学部内科学系循環器内科学分野 : 日本循環器学会 ) 斎藤能彦 ( 奈良県立医科大学第一内科 : 日本循環器学会 ) 室原豊明 ( 名古屋大学大学院医学系研究科循環器内科学 : 日本循環器学会 ) 玉木長良 ( 北海道大学大学院医学研究科病態情報学講座核医学分野 : 日本循環器学会 ) 事務局今井圓裕 ( 名古屋大学大学院医学系研究科腎臓内科学 : 日本腎臓学会 ) 安田宜成 ( 名古屋大学大学院医学系研究科 CKD 医療連携システム講座 : 日本腎臓学会 )

15 日本腎臓学会 日本医学放射線学会 日本循環器学会共同編集腎障害患者におけるヨード造影剤使用に関するガイドライン 2012 各章要約 造影剤腎症の定義 ヨード造影剤投与後 72 時間以内に血清クレアチニンが前値より 0.5 mg/dl 以上または 25% 以上増加した場合を造影剤腎症と定義する できるだけ造影検査直近の SCr 値を用いて評価する. GFR 評価には推算 GFR(eGFR) を用いる. 造影剤腎症が疑われる場合には より早期から そして経時的な SCr 値の評価が必要.

16 リスク 患者評価 CQ3-1CKD (GFR<60mL/min/1.73m 2 ) はCIN 発症のリスクを増加させるか? 回答 CKDはCIN 発症のリスクファクターである エビデンスレベル :Ⅳa 推奨グレード: 該当せず CQ3-8CINの発症はCKD 患者の生命予後を増悪させるか? 回答 CINの発症はCKD 患者の生命予後と関連しその予後は不良であるが CINが予後規定因子であるのか 予後予測因子であるのかは明らかでない エビデンスレベル :Ⅳa 推奨グレード: 該当せず

17 腎機能の程度から見た CKD 患者の生存率 (PCI) 腎機能が低下するにつれ 生存率は低下 腎機能の低下で 死亡率は上昇 CIN 合併で より死亡率は上昇 3 times higher CrCl=Cockcroft-Gault formula egfr 対象 : 発症 12 時間以内に PCI を施行した AMI 2082 例の内 CrCl<60mL/min の 350 例 Sadeghi HM: Circulation 108: (2003) Dangas G. Am J Cardiol. 95:13, 2005

18 日本腎臓学会 日本医学放射線学会 日本循環器学会共同編集腎障害患者におけるヨード造影剤使用に関するガイドライン 2012 リスク 患者評価 各章要約 推奨グレード エビデンスレベル CKD 加齢 糖尿病 RAS 阻害薬使用 利尿薬使用 NSAIDs 使用 CIN のリスクファクターである CIN のリスクファクターである CKD を伴う場合は CIN のリスクファクターであるが 伴わない場合はリスクファクターか明らかでない リスクを増加させるエビデンスはない 特にループ利尿薬の使用は推奨しない 使用は推奨しない 該当せず ビグアナイド系糖尿病薬乳酸アシドーシスのリスクとなる Ⅰ CIN の発症は生命予後を増悪させるか 腹膜透析患者 リスクスコアは有用か CIN を発症した CKD 患者の生命予後は不良 残存腎機能低下のリスクとなる可能性 推奨するのは適当ではない C2 該当せず Ⅳa Ⅳa Ⅱ Ⅳa

19 非侵襲的診断法 CQ6-1 CKD は造影 CT による CIN 発症のリスクを増加させるか? 回答 1.CKD は造影 CT による CIN 発症のリスクを増加させる可能性が高い 2. 特に egfr が 45mL/min/1.73m 2 未満の患者に造影 CT を 行う際には CIN 発症のリスクなどを説明し CIN を予防する ために造影 CT 前後に補液などの十分な予防策を講ずること を推奨する エビデンスレベル :Ⅳa 推奨グレード :B CQ6-2 造影 CT において造影剤量の減量は CIN 発症のリスクを減少させるか? 回答 造影 CT においては 診断能を保つことのできる範囲内で 造影剤を減量することを推奨する エビデンスレベル :Ⅴ 推奨グレード :C1

20 日本腎臓学会 日本医学放射線学会 日本循環器学会共同編集腎障害患者におけるヨード造影剤使用に関するガイドライン 2012 非侵襲的診断法 ( 造影 CT など ) 各章要約 推奨グレード エビデンスレベル CKD CIN のリスクファクターである特に egfr<45 ml/min/1.73m 2 の場合 予防策を講ずることを推奨 B Ⅳa 造影剤投与量必要最小限にすることを推奨 C1 Ⅴ 短時間での反復検査推奨しない C2 Ⅴ 入院と外来の CIN の頻度差明らかではない該当せず Ⅴ

21 5,10,20,30% の確率で CIN を発症すると予測される造影剤量

22 造影剤腎症の予防法 : 輸液 CQ7-1 生理食塩水の投与はCIN 発症リスクを減少させるか? 回答 CKD 患者では生理食塩水 重曹輸液などの等張性輸液製剤を造影検査の前後に経静脈的投与することを推奨する エビデンスレベル :Ⅱ 推奨グレード:A CINの予防に関しては低張性輸液 0.45% 食塩水よりは 等張性輸液である0.9% 食塩水 ( 生理食塩水 ) が優れるため 等張性補液を使用することを推奨する エビデンスレベル :Ⅱ 推奨グレード:A CQ7-2 飲水と輸液は同等にCIN 発症のリスクを減少させるか? 回答飲水のみで経静脈的な補液と同等にCINの発症を抑制できるかどうかに関しては エビデンスが不十分である CINを予防するために 飲水のみによる水分補給よりも輸液などの十分な対策を講じることを推奨する エビデンスレベル :Ⅱ 推奨グレード:C1

23 日本腎臓学会 日本医学放射線学会 日本循環器学会共同編集腎障害患者におけるヨード造影剤使用に関するガイドライン 2012 各章要約 造影剤腎症予防のための輸液法 1. 生理食塩水を 造影開始 6 時間前より 1mL/kg/hr で輸液し 造影終了後は 1mL/kg/hr で 6~12 時間輸液する. 2. 重曹 (1.26%, 152mEq/L) を 造影開始 1 時間前より 3mL/kg/hr で輸液し 造影終了後は 1mL/kg/hr で 4~6 時間輸液する. 推奨グレード :A 輸液により心不全を起こす可能性がある場合には 輸液量を減量することを考慮する.

24 日本腎臓学会 日本医学放射線学会 日本循環器学会共同編集腎障害患者におけるヨード造影剤使用に関するガイドライン 2012 造影剤腎症の予防法 各章要約 推奨グレード エビデンスレベル N-acetylcysteine 推奨しない Ⅰ 薬物療法 hanp アスコルビン酸 推奨しない 推奨しない C2 Ⅱ 透析 スタチン推奨しない Ⅰ 血液透析療法推奨しない D Ⅰ 血液濾過推奨しない C2 Ⅱ

25 Contrast-induced nephropathy: Preventive treatments Preventive Hemodialysis Don t! Am J Med 111: (2001) Circ J 70: (2006) 腎機能不全例に対する造影剤投与後の血液透析は 造影剤腎症の発生に対して抑止効果はない

26 日本腎臓学会 日本医学放射線学会 日本循環器学会共同編集腎障害患者におけるヨード造影剤使用に関するガイドライン 2012 造影剤腎症発症後の治療法 各章要約 推奨グレード エビデンスレベル ループ利尿薬推奨しない D I 薬物療法 輸液推奨しない C2 Ⅳa 低用量ドーパミン推奨しない D I hanp 推奨しない D I 透析急性血液浄化療法 乏尿を伴う 全身状態不良な患者には推奨する B I

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28 造影剤腎症に対する最近の報告 ( 経静脈的造影剤投与 ) summary Risk of nephropathy after intravenous administration of contrast material: a critical literature analysis. Rao, Q.A., Newhouse J.H. Radiology 239(2): (2006) Frequency of serum creatinine changes in the absence of iodinated contrast material: Implications for studies of contrast nephrotoxicity. Newhouse J H. AJR 191: (2008) Contrast-induced nephropathy in patients with renal insufficiency undergoing contrast-enhanced MDCT. Murakami R. et al. Eur Radiol 22: (2012) Contrast material induced nephrotoxicity and intravenous lowosmolality iodinated contrast material. Davenport M.S. et al. Radiology 267(1): (2013) 1966 年 10 月から 2004 年 9 月までに発表された造影剤と腎障害に関する文献を MEDLINE で検索 3081 文献中 造影剤静注の文献は 40 (1.3%). その中で造影剤を投与してない対照群を有する文献は 2 報であり 腎不全の発現率には相違はみられなかった. 造影剤腎症は過大評価されており リスクを精確に評価するためには 適切な対照群を有する試験が必要. 10 日間は造影剤の投与されていない入院患者 (32,161 例 ) で連続 5 日間の SCr 値を測定し 最初と最後の値を比較したところ 半数以上で SCr 値が 25% 以上 2/5 が少なくとも 0.4mg/dL の変化を示した.SCr 値の上昇が 過去の造影剤腎症の発現頻度の報告と変わらないことから 造影剤による CIN は過大評価されている可能性を示唆. 造影 CT 検査を受けた腎障害患者 (egfr:15~60) 938 例の CIN 発症率をレトロスペクティブに調査. コントロール群として腎障害患者で単純 CT を受けた 1,164 例の患者と比較. CKD 患者における造影 CT では腎機能低下に伴い CIN 発症率が上昇するが 全体では単純 CT と発症率に差はなかった ( 造影 CT と単純 CT で有意差なし p=0.82). SCr 変動は造影 CT と単純 CT で p=0.08 単純 CT 群 :CIN 発現率 5.8% 平均 SCr 変化 :0.45mg/dL 造影 CT 群 :CIN 発現率 6.1% 平均 SCr 変化 :0.54mg/dL 既存の egfr (n=679):cin 発現率 4.4% (n=219): 10.5% 30 以下 (n=40): 10.0% 造影 非造影各 10,121 例での Matched cohort 試験 ( レトロスペクティブ ) AKI の基準と CIN の基準での CIN リスクを評価. SCr 値 1.5mg/dL 以下はリスクにならないと結論. 造影剤以外にも多くの因子が関連する.

29 summary Contrast material induced nephrotoxicity and intravenous lowosmolality iodinated contrast material.: Risk stratification by using estimated glomerular filtration rate. Davenport M.S. et al. Radiology 268(3): (2013) Intravenous contrast material-induced nephropathy: Causal or coincident phenomenon?. McDonald R.J. et al. Radiology 267(1): (2013) Risk of intravenous contrast materialmediated acute kidney injury: A propensity score-matched study stratified baseline-estimated glomerular filtration rate. McDonald J S. et al. Radiology 271(1): (2014) 安定した腎機能患者を対象として 造影 非造影各 8,826 例での Matched cohort 試験 ( レトロスペクティブ ). egfr を用い CIN 発現のリスクを層別化して検討し egfr:30-44 は有意傾向 egfr<30 未満は有意なリスク因子 egfr 45 はリスクにならないと結論. egfr 造影 CT 非造影 CT odds 比 (95%CI) 60 以上 5.4%(379/6,971) 5.5%(384/6996) 1.00 ( ) %(134/1,273) 10.8%(130/1,207) 1.06 ( ) %(90/538) 14.2%(78/551) 1.40 ( ) 30 未満 36.4%(16/44) 19.4%(14/72) 2.96 ( ) 検査対象 :CT 患者のリスクを SCr 値で 3 群に分けて検討 ( 単一施設 レトロスペクティブ ). 造影群 非造影群を 1:1 でマッチングを行い比較 SCr 値区分 :1.5mg/dL 未満 (Low risk n=7,281) mg/dL(Medium risk n=2,447) 2.0mg/dL 超 (High risk n=958) 各群で造影 非造影での CIN の発現率違いは見られず. 造影剤は造影剤投与後の腎機能低下の原因物質ではない可能性を示唆. 造影 CT 非造影 CT odd 比 (95%CI) Low 2.9%(210/7,281) 3.1%(226/7,281) 0.93( ) Medium 8.5%(209/2,447) 8.8%(215/2,447) 0.97( ) High 10.0%%(96/958) 10.8%(103/958) 0.91( ) 造影 CT と非造影 CT が行われた患者の既存の egfr 値を 90 以上 未満に分け 造影群と 1:1 のマッチングを行い検討 ( 各群とも 12,508 例 ). AKI は既存の egfr の低下に伴い有意に発現率は増加したが 造影群と非造影群では いずれの群でも有意差はみられなかった. egfr 造影 CT 非造影 CT odds 比 (95%CI) 90 以上 (n=1,642) 5%(41/821) 4%(34/821) 0.91 ( ) (n=3,870) 7%(135/1935) 8%(159/1935) 1.03 ( ) (n=5,510) 30%(826/2755) 31%(866/2755) 0.94 ( ) 30 未満 (n=1,486) 50%(368/743) 49%(364/743) 0.97 ( )

30 Major adverse events One year after acute kidney injury after contrast-enhanced CT Mitchell AM. Ann Emerg Med. 2015; 66: Weaknesses of recent studies retrospective study CIN often remains undetected population differences physicians limit CE-CT Incident for high Risk risk Ratio patients Single-center (ED of Carolinas Medical Center) prospective AKI (+) study, 2007~ (95%CI ) CIN: SCr level 0.5mg/dL or 25%, 2-7 days 2.36 (95%CI ) Major advanced event: death (any cause), renal failure, AMI, stroke, or symptomatic arterial-vascular Adjusting for age, CAD, malignancy, and disease within 1 year 1 or more additional exposures to iv contrast media 1-year mortality CIN: 11%

31 最近頂いたお尋ね造影をするのであれば事前に腎機能を評価する事は良い事であるのは分かるのですが 腎機能障害を疑わせることのない人にも必須でしょうか? またいつ評価するのが良いでしょうか? Suggested indications for renal function assessment before the intravascular administration of iodinated contrast medium ACR manual on Contrast Media (ver.10.1) The following is a suggested list of risk factors that may warrant renal function assessment (e.g., serum creatinine, egfr) prior to the administration of iv iodinated contrast medium. This list should not be considered definitive and represents a blend of published data (Choyke PL. Tech Urol. 1998;4(2):65-69, Tippins RB. Radiology. 2000;216(2): ) and expert opinion. Age 造影検査前に採血による腎機能評価が不要であることを示す論文はなく > 60, History of renal disease, including: Dialysis, Kidney transplant, また採血が不要な患者を選別するための十分な根拠のある論文も見出 Single kidney, Renal cancer, Renal surgery. History of hypertension せない requiring medical therapy, History of diabetes mellitus, Metformin 加えて何も検査せずに片腎等のリスクを有する患者を識別することは困 or metformin-containing drug combinations 難であることから 腎機能を評価した後に造影検査を行うことが望ましい

32 最近頂いたお尋ね造影をするのであれば事前に腎機能を評価する事は良い事であるのは分かるのですが 腎機能障害を疑わせることのない人にも必須でしょうか? またいつ評価するのが良いでしょうか? できるだけ造影検査直近のSCr 値を用いて評価する. CQ3-10 CINの発症に関するリスクスコアは有用か? 腎障害患者におけるヨード造影剤使用に関するガイドライン 2012 回答 CINの発症に関するリスクスコアの有用性が報告されて血清クレアチニン値は できるだけ造影 MRI 検査日直近のデータを使用する. いる しかしリスクスコアの有用性は前向きには検討されていないので その使用を推奨するのは適当でない 腎障害患者におけるガドリニウム造影剤使用に関するガイドライン ( 第 2 版 ) There is no エビデンスレベル agreed-upon acceptable :Ⅳa 推奨グレード maximum : 該当せず interval between baseline renal function assessment and contrast medium administration in at-risk patients. Some accept a 30-day interval in outpatients. It seems prudent 造影検査前に採血による腎機能評価が不要であることを示す論文はなく to have a shorter interval for inpatients, those with a new risk factor, and また採血が不要な患者を選別するための十分な根拠のある論文も見出 those with a heightened risk of renal dysfunction. せない ACR manual on Contrast Media ver 10.1 加えて何も検査せずに片腎等のリスクを有する患者を識別することは困外来患者の場合 原則 難であることから 腎機能を評価した後に造影検査を行うことが望ましい 3か月以内のデータを用いる. 特に体調変化のない場合 6か月程度まで許容する. 日本医科大学付属病院放射線科

33 まとめ 日本腎臓学会の調査によると 本邦の成人人口における CKD 患者数は 約 1330 万人 (12.9%) とされる ( 内訳 ;GFR<60:10.6% 蛋白尿陽性 :2.3% なお透析患者約 30 万人は含まれていない ). およそ 30 年前に非イオン性低浸透圧造影剤が導入され 高浸透圧造影剤に比較して腎機能に及ぼす影響は小さいものとなった. しかし院内発症の急性腎不全の原因として造影剤は 3 番目に多く また造影剤使用後に死亡した約 60% が腎不全 / 腎症によるとする報告もある. 高齢化社会の到来と糖尿病をはじめとする成人病の増加により 潜在的 / 不顕性腎機能障害を有する患者は増加傾向にある. ヨード造影検査の有用性を最大限に引き出し かつこれに伴う risk を最小限に抑えるために 特に腎障害患者においてはこれらのガイドラインを参考として 細心の注意を払い検査に臨む必要がある.

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