ファルマシア・52巻・5号・397頁

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しおりやたけ
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S 最前線 AIZENSEN 過飽和可溶化による難溶性薬物の溶解性改善森部久仁一 Kunikazu MORIBE 千葉大学大学院薬学研究院教授評価が可能になると期待される 1 はじめに本稿では溶解性改善時の薬物の溶解状態として過飽和可溶化に注目し溶出した薬物の評価方法難水溶性薬物の溶出性および吸収性の改善に関しについて説明したのち薬物溶出性改善に及ぼす添ては

1 S 最前線 AIZENSEN 過飽和可溶化による難溶性薬物の溶解性改善森部久仁一 Kunikazu MORIBE 千葉大学大学院薬学研究院教授評価が可能になると期待される 1 はじめに本稿では溶解性改善時の薬物の溶解状態として過飽和可溶化に注目し溶出した薬物の評価方法難水溶性薬物の溶出性および吸収性の改善に関しについて説明したのち薬物溶出性改善に及ぼす添てはこれまで多数の報告がある各種製剤添加剤加剤の影響薬物の溶解状態と膜透過との関連人および製剤化技術を用いることで薬物濃度を一定工消化管液中での薬物の溶解状態に関する研究結果時間薬物の溶解度以上に改善することが可能であについて紹介するる例えば界面活性能や包接複合体形成能といった可溶化作用を持つ水溶性添加剤で難水溶性薬物の溶解性を改善した場合改善した薬物濃度はミ 2 溶出した薬物の評価方法セルへの分配係数や複合体の安定度定数にも依存す製剤やその構成成分の溶出性を評価する場合溶るものの比較的長時間その濃度を維持できる一出試験液中に存在する成分はその仕込み量に依存し方薬物の結晶化抑制過飽和維持作用を持つ添加て完全に溶解した液相結晶や非晶といった固剤を用いて調製した非晶質固体分散体の場合薬物相薬物あるいは添加剤リッチな半固相ゲル相と自身の水溶液中での非晶質状態の安定性および添加して存在するまた溶出試験において定量可能な剤の薬物に対する結晶化抑制能に依存した溶解性改成分とその状態は定量法に依存するしたがっ善薬物非晶質化による溶解性改善添加剤の過飽て薬物の溶解性と吸収性との関連を明らかにする和維持による溶解性改善が期待できるには定量法および薬物の溶解状態を考慮した上でこのような各種添加剤による薬物の溶出性改善溶出試験の結果を解釈する必要があるは薬物の溶出プロファイルから評価が可能であ薬物溶出に及ぼす添加剤の影響の評価や溶解性る一方溶出プロファイルからみた薬物の溶出性改善製剤から溶出した薬物濃度の評価は試料管中改善が必ずしも薬物の吸収性改善に寄与するとは限でのインキュベーションやパドルを用いた溶出試験らない溶液中での薬物の溶解状態がその後の膜透により行われるのが通常である薬物定量には試過に影響する可能性を考慮する必要がある特に験中経時的に試料溶液を採取しフィルターや遠心消化管中では消化管内液成分の存在消化管通過といった各種分離操作後溶解している薬物量を測による ph の変化消化管粘膜付近の非かく拌水相定する方法と fiber-optic probe 検出器を用いるこの存在消化管粘膜と薬物添加剤との相互作用なとで溶出試験中に分離操作を行うことなく in どが薬物の溶解状態と膜透過に影響する現時点で situ 分光測定により溶解している薬物量を測定するこれら全ての因子を定量的に評価することは困難で方法があるある薬物添加剤および製剤の物性が消化管液分離定量の場合フィルターの目づまりやナノ粒中での薬物添加剤の溶解状態と膜透過にどう影響子のフィルターの細孔通過により測定したい成分をするかを理解することで物性を考慮した溶解性改正確に評価できない場合があり分離条件と各分画善製剤の処方設計と薬物の溶解性吸収性の予測の定量値の妥当性を評価した上で結果を考察する必 397

2 要がある特に溶解性改善製剤の仕込み濃度が高い場合薬物と添加剤から成るゲル相が形成される場合があり評価には注意が必要であるゲル相形成濃度の評価には紫外可視吸光や溶液 NMR 蛍 3 薬物溶出性改善に及ぼす添加剤の影響薬物溶出性改善に及ぼす添加剤の影響は Solvent 光プローブなどが用いられる一方非分離定量 shift法ジメチルスルホキシド dimethyl sulfoxide の場合析出した固相成分や添加剤が形成する凝集 DMSO などの有機溶媒に溶解した薬物を添加剤存粒子さらにゲル相の存在が分光測定に影響を及在下の水溶液に添加し薬物濃度を評価する方法とぼす可能性を考慮する必要がある粉末添加法薬物粉末を添加剤存在下の水溶液に添薬物の消化管粘膜の透過性を評価するには腸管加し薬物濃度を評価する方法それらを併用する反転法人工脂質膜 parallel artificial membrane ことで評価が可能であるあらかじめ添加剤を溶解 permeability assay PAMPA や Caco-単層膜をした緩衝液と添加剤を溶解しない緩衝液にそれぞれ用いる方法がある薬物の溶出過程を考慮した消化 Solvent shift 法で薬物を添加し経時的な薬物濃度管粘膜の透過性を評価する方法としては Caco- プロファイルを比較することで添加剤による薬物単層膜を用いた Dissolution Permeation D P シス Solvent 溶解性改善能が比較評価できる図テムが知られている評価目的に応じた最適な評 shift 法の場合薬物添加量がプロファイルの形状価手法の選択が重要となるに影響することからデータを比較する場合薬物溶解度に対して何倍の薬物を添加しているかなどを確認する必要がある溶解性改善に対する添加剤の図 a フェニトイン DPH および b ジメチル誘導体 DMDPH の溶解性改善に及ぼすヒプロメロース HPMC およびポリビニルピロリドン PVP の影響参考文献より引用改変試験条件温度 HPMC mg ml PVP mg ml 試験液 M リン酸緩衝液 ph 398 ファルマシア Vol 52 No

図薬物溶出性改善に及ぼす添加剤の寄与結晶化抑制可溶化の評価法寄与結晶化抑制可溶化を評価するには試料散することによってのみ早い薬物濃度の立ち上がを添加剤溶液に分散したのちの薬物濃度を Solvent りとその後の濃度維持が認められたこれらの溶出 shift法と粉末添加法で比較すればよい図 a 添プロファイルは過飽和可溶化溶解を示す典型的

3 図薬物溶出性改善に及ぼす添加剤の寄与結晶化抑制可溶化の評価法寄与結晶化抑制可溶化を評価するには試料散することによってのみ早い薬物濃度の立ち上がを添加剤溶液に分散したのちの薬物濃度を Solvent りとその後の濃度維持が認められたこれらの溶出 shift法と粉末添加法で比較すればよい図 a 添プロファイルは過飽和可溶化溶解を示す典型的加剤の溶解量依存的な溶解性改善能の違いを明らかな溶出プロファイルであり Poloxamer では薬物にするには一定時間後の薬物濃度を添加剤濃度に可溶化溶液が形成されるのに対し HPMCAS の結対してプロットすることで評価できる図 b 非晶質固体分散体など実際の製剤における過飽和可溶化溶解の寄与はパドル法による製剤からの薬物溶出プロファイルと物理的混合物および薬物単独の溶出プロファイルを比較することで評価可能であるモデル薬物としてカルバマゼピンを用い可溶化作用を示す Poloxamer と結晶化抑制作用を示すヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル HPMCAS でその溶解性改善機構の違いを評価した結果を図に示すミセル疎水領域中への薬物封入により薬物を可溶化する Poloxamer では粉末添加法でも素早い薬物濃度の立ち上がりとその後の濃度維持が認められるのに対し結晶化抑制過飽和維持能を示す HPMCAS では物理的混合物による溶出改善は認められず非晶質固体分散体を用いる HPMCAS に分子分散した薬物を水に分図カルバマゼピン CBZ の溶出プロファイルに及ぼす Poloxamer および HPMCAS の影響参考文献より引用改変溶出試験条件パドル法温度薬物仕込量 mg 溶出試験液 PBS ml ph Poloxamer mg ml HPMCAS mg ml 399

リレートコポリマー E Eudragit EPO の物理的混合物および非晶質固体分散体の薬物溶出を ph の緩衝液中で検討した場合インドメタシンでは物理的混合物および固体分散体での溶解性改善量がほぼ同等であり薬物の多くが可溶化の寄与により溶解する図 a 一方ピロキシカムでは固体分散体での溶解性改善が物理的混合物と比較して高く薬物溶解性改善に対する過飽和の寄与が高い図 b

4 リレートコポリマー E Eudragit EPO の物理的混合物および非晶質固体分散体の薬物溶出を ph の緩衝液中で検討した場合インドメタシンでは物理的混合物および固体分散体での溶解性改善量がほぼ同等であり薬物の多くが可溶化の寄与により溶解する図 a 一方ピロキシカムでは固体分散体での溶解性改善が物理的混合物と比較して高く薬物溶解性改善に対する過飽和の寄与が高い図 b また Eudragit EPO は ph 依存的に溶解状態が変化するポリマーであるため過飽和可溶化溶解の寄与の割合は ph にも依存して変化する 4 薬物の溶解状態と膜透過との関連固形製剤を水溶液に分散後溶解した薬物が消化管粘膜を通過する割合は薬物の溶解状態特に過図アミノアルキルメタクリレートコポリマー E Eudragit EPO 固体分散体からの a インドメタシン IMC および b ピロキシカム PXC の溶出プロファイル溶出試験条件パドル法温度薬物仕込量 mg 溶出試験液 M 酢酸緩衝液 ml ph 飽和可溶化溶解の割合が大きく依存する例えば前出のカルバマゼピンでは Poloxamer 可溶化溶液と HPMCAS 過飽和溶液からの Caco-膜透過性を比較したところ HPMCAS 過飽和溶液においてのみ薬物単独溶液と比較して顕著な薬物透過量の改善が認められた一方 Poloxamer 可溶化溶液では薬物透過量の改善が認められなかった晶化抑制作用は薬物過飽和溶液を形成する HPMCAS 過飽和溶液と Poloxamer 可溶化溶液中の薬物に対する添加剤の過飽和可溶化溶解の寄与薬物の運動性および分子状態の違いは溶液 NMR 測は薬物と添加剤の組み合わせ各種溶液中での薬定により明らかになっているPoloxamer 可溶化物添加剤の溶解構造に依存する例えばインドメ溶液の場合はミセルに可溶化している薬物と分配タシンおよびピロキシカムとアミノアルキルメタク平衡にあるフリーの薬物溶解度のみが膜透過に図 HPMCASおよびPoloxamerによる薬物溶解機構の違いが膜透過に及ぼす影響模式図 400 ファルマシア Vol 52 No

寄与するそれに対し HPMCAS 過飽和溶液の場 HPMCAS のような結晶化抑制作用を持つ添加剤は合は HPMCAS により薬物の運動性が強く抑制さ消化管モデル溶液中でもその作用を発揮することがれているもののほぼ全ての薬物はフリーで存在 NMR および in vitro の実験で明らかとなった図し膜透過に寄与できる薬物濃度が仕込み量に依存して増加するため

5 寄与するそれに対し HPMCAS 過飽和溶液の場 HPMCAS のような結晶化抑制作用を持つ添加剤は合は HPMCAS により薬物の運動性が強く抑制さ消化管モデル溶液中でもその作用を発揮することがれているもののほぼ全ての薬物はフリーで存在 NMR および in vitro の実験で明らかとなった図し膜透過に寄与できる薬物濃度が仕込み量に依存して増加するため上記のような膜透過性に違いが現れたと考察した図 5 消化管モデル溶液中での薬物の溶解状態 6 おわりに薬物の溶出挙動溶解状態の評価法から過飽和可溶化溶解の違い薬物溶解に及ぼす添加剤の影響さらには消化管モデル溶液中での薬物溶出挙薬物過飽和溶液を用いて消化管吸収量を改善す動と膜透過との相関について概説したNMR 測定るには消化管溶液に含まれる胆汁酸や脂質などなどの各種分光測定を用いた溶液中の薬物の分子状の影響を考慮する必要がある脂質胆汁酸塩を態評価も薬物の溶出挙動や膜透過性を予測する上用いて摂食時消化管モデル溶液 FeSSIF を調製し薬物の溶出および吸収挙動は用で有用である HPMCAS によるデキサメタゾン DEX の結晶化抑いる薬物添加剤の種類や組成仕込み量製剤の制および Caco-膜透過性を評価した結晶化抑制種類などに依存する結果を比較する際には同じ作用試験および経時的な NMR 測定の結果薬物添加剤であっても実験条件が同じかどうかを HPMCAS による DEX の結晶化抑制効果が FeSSIF 確認することが必要である消化管モデル溶液中で存在下においても認められたこと水相および脂の薬物溶出に及ぼす添加剤の有無の影響や消化質胆汁酸混合ミセル相への DEX の分配は管モデル溶液中での薬物溶出と in vivo 腸管吸収の HPMCAS による影響を受けないことが明らかと相関を評価した研究は既に報告があるまた ph なった図は電子付録このように HPMCAS の変化で得られる過飽和挙動に関する研究も多く存による結晶化抑制作用と脂質胆汁酸塩による可溶これら消化管モデル溶液中での薬物の溶在する化作用はお互いの作用を阻害することなく働き解挙動および in vivo での吸収挙動を薬物の溶解状態を踏まえて検討することで in vitro と in vivo の相関が説明可能になると予想される参考文献 ᬗᡂ㛗 ᬗ ᙧᡂ HPMCAS HPMCAS ᙧᡂ๓จ㞟య จ㞟ゎ㞳 ᐃ䛾䛷ศᕸ >Cs 㐣㣬 ᾮ Ồ㓟䞉 ΰ 䝭䝉䝹 Raina S A et al, Pharm Res,, Kataoka M et al, Pharm Res,, Otsuka N et al, J Pharm Sci,, 森部久仁一, Pharm Tech Jpn,, Ueda K et al, Mol Pharm,, Ueda K et al, Eur J Pharm Sci,, Ueda K et al, Mol Pharm,, ８ Ueda K et al, Mol Pharm,, Bevernage J et al, J Pharm Sci,, Bevernage J et al, Mol Pharm,８, Higashino H et al, Mol Pharm,, Miller D A et al, Drug Dev Ind Pharm,,８キーワード過飽和可溶化結晶化抑制非晶質図過飽和溶液からの薬物の Caco-膜透過に及ぼす消化管溶液の影響模式図 Copyright The Pharmaceutical Society of Japan 401

(Microsoft Word - \230a\225\266IChO46-Preparatory_Q36_\211\374\202Q_.doc)

$(Microsoft Word - \230a\225\266IChO46-Preparatory_Q36_\211\374\202Q_.doc)$ 問題 36. 鉄 (Ⅲ) イオンとサリチルサリチル酸の錯形成 (20140304 修正 : ピンク色の部分 ) 1. 序論この簡単な実験では水溶液中での鉄 (Ⅲ) イオンとサリチル酸の錯形成を検討するその錯体の実験式が求められその安定度定数を見積もることができる鉄 (Ⅲ) イオンとサリチル酸 H 2 Sal からなる安定な錯体はいくつか知られているそれらの構造と組成はpHにより異なる酸性溶液では紫色の錯体が生成する