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ゆりかかやぬま
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1 聖マリアンナ医科大学救急医学藤井修一

2 Neuromascular-Bloking Agents (NMBAs) ガイドラインの変遷年のガイドラインでは 1) NMBAs の適応 2) 薬剤の推奨 3) 合併症および副作用

3 2016 年のガイドライン低体温治療中のシバリングの抑制や ARDS への応用など NMBAs の新しい適応がでてきた今回のガイドラインでは the Grading of Recommdations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE) を使用してデータの要約エビデンスの質の評価推奨の程度を決めている文献は 2001 年から 2012 年 11 月までを検索した

4 2016 年のガイドライン ICU における重症成人患者の NMBAs に関わる clinical Questions を 5 つの領域で収集した 1) NMBAs の適応と管理 2) NMBAs と鎮静のモニタリング 3) NMBAs を使用中の患者の看護管理 4) NMBAs の副反応 5) 特別な患者群における考慮最終的に 21 の Clinical Questions について評価した

5 神経筋接合部

6 アセチルコリン受容体成人型 (junctional)ach 受容体は 2 つの α と β δ ε の 5 つのサブユニットから成る ACh は α-β α-ε サブユニットに結合する両者に ACh が結合するとサブユニットで囲まれた central core を通じて Na K の流入その後に Ca の流出が起こる

7 NMBAs のモニタリング筋弛緩のモニタリングとして Peripheral Nerve Stimulation (PNS) が用いられる通常は尺骨神経を刺激し母指内転筋の反応を記録する 1) 四連刺激法 (train of four:tof) 2) 単収縮 (single twitch) 3) テタヌス刺激 (tetanus) 4) post-tetanic count (PTC) 5) double-burst stimulation (DBS) TOF が代表的ではあるが PNS=TOF ではない

8 NMBAs のモニタリング四連刺激法 (train of four:tof) 四連反応比 (TOF ratio) = T4 の振幅 /T1 の振幅

9 NMBAs のモニタリング

10 非脱分極性 NMBAs の特徴迷走神経遮断 : 頻脈筋弛緩作用のある代謝産物ベクロニウムパンクロニウムなし + 高用量で軽度増加ロクロニウムアトラクリウムシスアトラクリウムなしなしありありなしなしなし代謝排泄腎 10~20% 胆汁排泄 8 0% 腎不全の影響肝不全の影響代謝産物の作用が著明延長中等度作用延長腎 70 80% 主に尿中排泄 Hoffmann 反応エステル加水分解パンクロニウムとその代謝産物の作用延長中等度作用延長わずかに作用延長なし Hoffmann 反応エステル加水分解なし作用延長なしなしアトラクリウムシスアトラクリウムは日本では未発売

11 Indications for the Use of NMBAs

12 Q1. ARDS の成人患者において NMBAs は生存率を改善させるために投与すべきか? PF ration 150 以下の患者では ARDS 早期に NMBAs の持続投与をする Weak recommenda tion 過去の 3 つの研究では ARDS の患者において早期の 48 時間のシスアトラクリウムの投与は死亡率圧損傷のリスクを下げ ICU-acquired weakness を増加しないシスアトラクリウム以外の研究がないので他の NMBAs で同様の結果になるのかシスアトラクリウムのみの効果なのかは不明である Crit Care Med 2006; 34: Crit Care Med 2004; 32: N Engl J Med 2010; 363:

15 Q2. 気管挿管人工呼吸器管理を要する喘息重積患者において NMBA 投与は生存率や低酸素を改善させるのか? 喘息重積での人工呼吸器管理にルーチンに NMBAs 投与しない重篤な低酸素呼吸性アシドーシス深い鎮静などで管理できない血行動態破綻のとき NMBAs を試しても良い Weak recommenda tion Weak recommenda tion 喘息重積の患者が ICU 入室後に死亡する率は非常に低いので死亡率での検討は困難である NMBAs の使用は ICU-acquired weakness と人工呼吸器管理の時間が長くなることに関連している Intensive Care Med 2001; 27: Intensive Care Med 2009; 35: Am J Respir Crit Care Med 1996; 153:

17 Q3. 急性脳障害や頭蓋内亢進患者において NMBAs は生存率を改善させるために投与すべきか? NMBAs 投与がメリットがあるのか害をもたらすかわかっていない Insufficient evidence 現時点では頭蓋内圧亢進した患者に NMBAs を使用して転帰が改善したという研究はない Crit Care Med 1994; 22: Acta Neurochir Suppl 2000; 76:

18 Q4. 心停止後などの低体温治療において NMBAs は生存率や outcome を改善させるか? 心停止後の低体温治療においてルーチンの NMBAs の使用を推奨しない明らかなシバリングを呈したときには NMBAs を使用する Insufficient evidence Weak recommenda tion NMBAs はシバリングを減少させ酸素消費量を減少し目標温度に達するまでの時間を短くする一方てんかん発作を隠してしまうというデメリットもある低体温治療中に NMBAs 投与群が非投与群に比べて院内生存率が高かったと報告されているしかし登録数が少なく選択バイアスや他の介入にバイアスがある Resuscitation 2013; 84:

19 Q5. 低体温治療中に NMBAs を使用するときに遮断レベルをモニタリングするために末梢神経刺激 (PNS) をすべきか? 低体温治療中に PNS を推奨はしない PNS を使用するなら呼吸器のトリガーやシバリングの程度など他の評価と併せて使用する Insufficient evidence Good practice statement 低体温治療中に PNS によるモニタリングにより転帰が改善するというエビデンスはない母指内転筋を冷やすことで刺激による誘発がでにくくなるという研究もある Anesthsiology 2006; 104:

21 Q6. 低体温治療中に NMBAs 投与の手順書を含むプロトコールを使用すべきか? 低体温治療中には NMBAs 使用のプロトコールを用いるべきである good practice statement 低体温治療中には不適切な管理によって致死的な合併症 ( 循環不安定血栓電解質異常感染症薬剤動態の変化 ) を予防するためにプロトコールを使用すべきである

22 Q7. 人工呼吸器管理中に NMBAs は血管内ボリュームの評価を正確にすることができるか? 血管内ボリューム評価を正確にするための NMBAs の使用を推奨しない Insufficient evidence NMBAs を使用することで呼吸努力を抑制し輸液反応性を評価するプロトコールは報告されているが NMBAs を使用する群としない群で測定の妥当性を評価した研究は見つからなかった

23 Q8. NMBAs を使用している患者に鎮静や鎮痛は必要か? 深鎮静を得るために NMBAs 使用中はそれに先立って鎮静薬と鎮痛薬を使用すべきである Good practice statement NMBAs を使用している患者における疼痛や不安の評価はバイタルサインや発汗流涙によるがそれは信頼できず特異性に欠ける Crit Care Med 2013; 41:

24 Q9. NMBAs を使用している場合脳波を使用した検査 (Bispectal Index[BIS] など ) は鎮静の評価を改善するのか? NMBAs 使用中の鎮静の評価として脳波を使用した検査 (BIS など ) を推奨しない Insufficient evidence 鎮静薬やオピオイドを投与していない覚醒した人に NMBAs を投与すると BIS 値が有意に低下した完全麻痺の場合には BIS 値は覚醒を評価できない Anesth Analg 2003; 97:

25 General Care and Monitoring

26 Q10. 臨床所見のみの評価よりも NMBAs 使用中は TOF を使用したモニタリングを行うべきか? NMBAs の遮断程度をモニタリングするために TOF のみで評価しない TOF は筋弛緩の程度をモニタリングするのには有用だが臨床所見と併せて評価する weak recommenda tion weak recommenda tion 臨床所見の群とと TOF モニタリングの群を比較すると回復時間総麻痺時間 NMBAs の総量に違いはなかった Chest 2004; 126:

27 Q11. NMBAs を使用している場合理学療法は死亡率 QOL 運動耐性を改善することはできるのか? NMBAs 使用中には理学療法を行う weak recommenda tion NMBAs と理学療法については限られた研究しかないが鎮静中や人工呼吸器管理の場合の研究を援用できる鎮静中の患者でも早期の運動によって機能的運動量 QOL 退院時の筋力が向上する Crit Care Med 2009; 37:

30 Q12. NMBAs を使用している場合目の湿潤や保護角膜摩耗を防ぐべきか? NMBAs 使用中はジェルなどの眼球湿潤や眼瞼閉鎖などの計画的な眼保護をすべきである strong recommenda tion NMBAs 使用中は眼保護機能 ( 眼瞼閉鎖や角膜反射の消失 ) によって角膜障害のリスクが上昇している NMBAsまたはプロポフォールを使用している患者で人工涙薬と受動的な眼瞼閉鎖を比較すると人工涙薬によって有意に角 Am J Crit Care 2000; 9: 膜炎を防ぐことができた

32 Q13. NMBAs を使用している場合特別な栄養投与を検討すべきか? NMBAs 使用中は特別な栄養投与を検討しなくてもよい insufficient evidence オピオイドを使用した状態でシスアトラクリウムを使用した群としない群にわけてパラセタモール ( アセトアミノフェン ) の吸収率を評価したところ吸収率に差はなかった Intensive Care Med 2003; 29:

33 Adverse Events

34 Q14. NMBAs を使用している場合予期せぬ抜管を避けるために追加の安全策を行うべきか? NMBAs 使用中は予期せぬ抜管のリスクを低減するための手段を講じる good practice statement 予期せぬ抜管のリスク因子は男性若年敗血症不穏ベンゾジアゼピン系薬剤の使用身体抑制の使用スタッフの比率スタッフの経験が検証されている Int J Trauma Nurs 2001; 7: Heart Lung 2007; 36:

35 Q15. NMBAs を使用している場合筋力低下延長のリスクを低減するために血糖管理の目標があるか? NMBAs 使用中は 180mg/dL 以下に血糖を管理する weak recommenda tion Surgical ICU において厳格な血糖管理は人工呼吸器管理からの離脱を遅延させる critical illness polyneuromyopathy の発生を抑える独立した因子だった Neurology 2005; 64:

37 Q16. Myasthenic gravis (MG) の患者では NMBAs の用量を検討したほうがよいか? MG の患者では NMBAs の用量を少なくすべきで TOF モニタリングを指標にする weak recommenda tion MG はニコチン受容体への自己抗体ができる疾患でありニコチン受容体の数が減少する MG 患者における NMBAs の反応は個々人で大きくことなるためそれぞれに評価が必要である Acta Anaesthesiol Scand 2012; 56: 17 22

38 Q17. Myathenic gravis (MG) の患者において NMBAs を投与中によりよいモニタリング方法はあるのか? MG の患者ではどの筋肉のモニタリングがよりよいか推奨はない insufficient evidence 眼筋型と全身型の MG 患者において母指内転筋の TOF モニタリングをすると眼筋型でより多くの NMBAs が必要だったこの試験では母指内転筋と眼輪筋のモニタリングの比較をしていない Br J Anaesth 2001; 87:

39 Q18. 肥満患者 (30kg/m 2 ) では理想体重よりも実測体重に合わせて NMBAs の用量を決めるべきか? 実測体重ではなく理想体重で NMBAs の用量を決める理想体重の計算方法をある 1 つの方法のみを使用することは推奨しない weak recommenda tion insufficient evidence 手術室で検討された研究はあるが ICU での研究はないアトラクリウムを使用した研究では実測体重よりも理想体重で計算された NMBAs の用量のほうが TOF モニタリングによる回復が早かった Br J Clin Pharmacol 2011; 71: 34-40

40 Q19. 気管挿管人工呼吸器管理をしている妊娠した患者に NMBAs を持続投与することはできるのか? 妊娠している患者では NMBAs を使用しない insufficient evidence 妊娠した重症患者における二重盲検や無作為化試験はないシスアトラクリウムとロクロニウムのみ pregnancy category B である

41 Q20. NMBAs を投与中の患者に脳死を診断することができるのか? 脳死を診断する前に NMBAs を中止すべきである good practice statement この質問に対して盲検試験はできない Expert opinion として the American Academy of Neurology では中枢神経を抑制する薬剤や NMBAs が使用されていない状態で不可逆的で直接的な昏睡の原因が確立した場合に脳死と診断するとしている Neurology 2008; 70:

42 Q21. End of life の状態では NMBAs を中止すべきか? End of life のときには NMBAs を中止する weak recommenda tion NMBAs は死への過程における疼痛や苦しみの症状や徴候を覆い隠してしまうため使用をしない BMC Med Ethics 2002; 3: E3

44 NMBAs と神経筋障害の関連について RCT では示されなかったが他の研究データを合わせると弱い関連を認めた Crit Care Med 2016; 44:

45 NMBAs と神経筋障害の関連について出版バイアスがあることがわかった Crit Care Med 2016; 44:

46 感度分析では severe sepsis/septic shock を含んだ研究では神経筋障害の発生率が高かった Crit Care Med 2016; 44:

スライド 1

スライド 1 感染と CRP 感染と CRP メニュー 1.Sepsis 1 診断的価値 Intensive Care Med 2002 2 重症度 3 治療効果予後判定判定 Crit Care 2011 Infection 2008 2.ICU Patients 3.VAP Crit Care 2006 Chest 2003 Crit Care Med 2002 Heart & Lung 2011