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ただきよあいしま
5 years ago
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1 Journal Club 敗血症に対するレボシメンダン 2016/11/22 東京ベイ浦安市川医療センター PGY 2 山﨑さつき

2 本日の論文

3 Levosimendan 日本未発売の強心薬 ( 同種として内服ピモベンダン ( アカルディ R )) 心筋の Ca に対する感受性増強 +PDEⅢ 阻害心筋の酸素需要を増やすことなく心収縮力を増強させる拡張障害を起こしにくい血管拡張作用もあり Heart Lung Vessel 2013;5(4): Mol Cell Biochem 2004;266(1 2): Cardiovasc Drug Rev 2005;23(1):

4 Levosimendan の薬理作用心筋中 Troponin CのCa 感受性を Ca 濃度依存性に上昇させる収縮期 :Ca 濃度上昇 Ca 感受性上昇心収縮増強拡張期 :Ca 濃度低下 Ca 感受性上昇なし拡張阻害なし拡張能を低下させず収縮力増強が可能 Journal of Intensive Care :48

5 Septic cardiomyopathy 1984 年 Parkerらにより初めて報告敗血症における灌流障害の原因となる頻度は敗血症性ショックの40-50% 3つの特徴 1. 左室の拡張 2. 左室収縮力の低下日で自然軽快する (ACSやたこつぼ型心筋症とは区別される) Journal of Intensive Care (2015) 3:48

6 Journal of Intensive Care (2015) 3:48

7 EGDT Early goal directed therapy 6 時間以内に達成院内死亡率 EGDT 30.5% Usual Care 46.5% N Engl J Med 2001;345:

8 SSCG 2012 では Crit Care Med. 2013;41(2):

9 Dobutamine β 作動薬左室の EF 上昇 CI の上昇を来すドブタミンによるCIの上昇は重症患者の予後を改善しない N Engl J Med Jun 16;330(24): N Engl J Med Oct 19;333(16): 後向き研究での propensity score を用いた解析でも敗血症性ショックにおいて 90 日死亡率を上昇させるという報告もある Acta Anaesthesiol Scand Apr;57(4):

10 重症患者 ( 本研究では敗血症性ショックが半分を占める ) において DOB を用いて CI > 4.5L/min/m2 を目指す管理をすると院内死亡率をむしろ増悪させるという結果

11 そこで Levosimendan

12 敗血症に対する Levosimendan 敗血症性ショックに対する使用により Dobutamineと比較して血行動態の改善末梢循環不全の改善腎機能の改善肝機能の改善 Intensive Care Med 2005; 31: Crit Care 2010; 14: R232. J Crit Care 2012; 27(3): 318.e1-6. 抗炎症作用抗酸化作用抗アポトーシス作用もある? Crit Care Med 2015; 43(11): e508-e520. Crit Care 2011; 15: R166. Am J Cardiol 2004; 93:

13 Meta-analysis では

14 重症敗血症 / 敗血症性ショックに対する Levosimendan の効果を検討した RCT 7 研究 6/7 が Dobutamine との比較 I 2 = 0% 0.79 ( )

15 本日の論文

16 本論文の PICO P: 輸液抵抗性の敗血症性ショック患者 I: レボシメンダン投与 C: プラセボ投与 O: ICU 入室中の臓器障害 (SOFAスコア)

17 Design 多施設ランダム化二重盲検化比較試験イギリス内 34 施設の成人 ICU 健康調査国立研究所と Tenax Therapeutics 社より資金提供インペリアルカレッジロンドンより後援受けている Orion Pharma 社によりレボシメンダンの提供を受けている資金提供者後援者 Orion Pharma 社は試験の考案やデータの収集解析原稿執筆出版の決定に関して関与は一切していない

18 Patients Inclusion Criteria 18 歳以上敗血症 ( 感染症 +SIRS 2/4) 十分な輸液負荷と少なくとも 4 時間の昇圧剤投与を行ってもまだ昇圧剤持続投与が必要 Exclusion Criteria Inclusion Criteria を満たして 24 時間以上経過透析患者 Child-Pugh Class C の肝不全患者 Torsades de Pointes 既往心室の充満や拍出に影響するような機械的閉塞 Code 設定により治療に限界がある 135kg 以上妊婦 30 日以内のレボシメンダンによる加療歴レボシメンダンや添加物に対しての過敏症 30 日以内に研究目的の医薬品を投与されているまたは現在他の研究に参加している

19 Randomization レボシメンダン群プラセボ群に施設で層別化し computer-generated random numbers を用いて 1:1 に割り付け患者臨床研究スタッフは研究を通してそれぞれの割り付け先を知らされていない

20 Intervention1 レボシメンダンまたはプラセボを 0.1μg/kg/min で開始 Loading は行わない 2-4 時間後に 0.2μg/kg/min に増量し計 24 時間の投与とする重度の血圧低下を認めた場合は適宜細胞外液ボーラスや昇圧剤投与を行う

22 Intervention2 0.2μg/kg/min とした後血圧低下や重度の頻脈 (HR>130 ただしすでに HR> 110 であった場合にはここから 20% の増加 ) がみられた場合は 0.1μg/kg/min に減量するそれでも改善ない場合は 0.05μg/kg/min に減量または投与中止とする

23 Primary Outcome ICU 入室中 ( 最長でランダム化から 28 日間 ) の平均 SOFA スコア ( 中枢神経以外の 5 臓器 )

24 Secondary Outcome カテコラミンなし人工呼吸器使用なしの日数人工呼吸器離脱までの日数下記のイベント : 割り付けから 28 日間での死亡 RRT の新規導入腎不全 (Day 28 まで持続 ) RRT の期間 Day 28 ICU 退出時退院時の死亡率 ICU 滞在日数重篤な合併症

25 Statistical Analysis α エラー 0.05 power 90% 標準偏差 1.5 レボシメンダン群が平均 SOFA スコアを 0.5 点改善させると見積もってサンプルサイズを計 500 名と計算同意が取れない患者を 3% と見積もり目標組み入れ患者数を計 516 名とした Intention to treat 解析を行った

26 Statistical Analysis レボシメンダンは強心薬であるため SOFA スコアの循環パートは除外しての感度分析も行った心拍出量 ScvO2 乳酸値 NAD 投与量について subgroup 解析を行った R software を使用して解析した

27 Results

28 Recruitment and Randomization 研究期間 2014/1 2015/ 名をスクリーニングして計 516 名をランダム化除外された一番の原因は inclusion criteria を満たしてから 24 時間以上経過してしまったため (714 人 ) 二番目は Code Status の設定により治療に限界があるため (352 人 )

29 Baseline Characteristics 平均年齢 60 代後半平均 BMI 20 代後半白人が 93% 虚血性心疾患の既往は 15% βblocker の使用は 20% Shock となってからランダム化まで平均 15 時間割り付け時点で 0.28γ の NAD( ほぼすべての患者で ) DOB は両群とも 20 名程度の患者に平均 5γ 投与いずれも両群で有意差なし

30 APACHE II score 25 点 SOFA score 10 点感染の focus は肺 40% 腹部 40% 人工呼吸器管理は 80% 透析は 17% いずれも有意差なし

31 割付時の CI は L 群 2.7 (N=84) P 群 3.3 (N=73) (L/min/m 2 ) MAP は 73-74mmHg HR 95/min (8 割が sinus) Lactate は mmol/L いずれも両群間で有意差なし

32 研究薬使用時の血圧 Levosimendan 使用時は有意に平均血圧が低い

33 研究薬使用時の脈拍 Levosimendan 使用時は有意に頻脈

34 両群の乳酸値の経過乳酸値は両群間で有意差なし

35 両群の心係数の経過心係数は両群間で有意差なし

36 Cardiovascular drug infusion rates NAD DOB レボシメンダン群の方が NAD 投与量が多くプラセボ群の方が DOB 投与量が多い

37 Primary Outcome ICU 在室中の平均 SOFAスコアはレボシメンダン群で6.68±3.96 点プラセボ群で6.06±3.89 点むしろL 群で高め循環パートはむしろL 群で有意に悪い (p=0.01) 循環パートを除外した感度分析でも有意差なし

38 Secondary Outcomes1 28 日死亡率はレボシメンダン群 34.5% プラセボ群 30.9% ICU 退室時退院時死亡率もいずれもレボシメンダン群で高い ( 有意差はなし )

39 Secondary Outcomes2 Ventilator free days はレボシメンダン群で短い傾向その他両群で変わりなし

40 Secondary Outcomes3 副作用はレボシメンダン群で 32 例プラセボ群で 23 例上室性頻脈はレボシメンダン群で有意に多い

41 心拍出量が低下した症例に限っても SOFA スコア変わりなし

42 心拍出量が低下した症例に限っても死亡率変わりなし

43 Discussion 1 レボシメンダン群で有害事象の頻脈が多く見られたレボシメンダン固有の副作用によるものの他レボシメンダン群の方がプラセボ群よりもノルアドレナリン投与量が多かったことも一因と考えられる

44 Discussion 2 レボシメンダンと他の陽性変力作用薬 ( 例 : ドブタミン ) を比較するのではなくレボシメンダンを通常行われている治療に追加してプラセボ群と比較したその結果プラセボ群はレボシメンダン群と比較しよりドブタミンを使うこととなり心拍出量に差が出なくなったことにつながった可能性がある心機能について超音波による評価がされていない ( そもそも心拍出量があまりモニタリングされていない )

45 Conclusion 敗血症性ショック患者において通常の治療にレボシメンダンを加えることは臓器障害や死亡率を減少させなかったレボシメンダン投与群ではプラセボ群よりノルアドレナリン投与を要し人工呼吸器離脱の成功率は低く頻脈や上室性不整脈の副作用が出現した

46 今後の方針レボシメンダン自体日本では採用されていないので使用できない本当に知りたいのは心拍出量が低下し末梢循環不全の遷延する敗血症性ショックに対してドブタミンと比較して予後を改善するか副作用が少ないかである本研究ではその疑問には答えられない今まで通り敗血症心筋症により心拍出量が低下し末梢循環不全がある場合に限りドブタミンの使用を検討する

ICUにおける酸素療法

ICUにおける酸素療法 2016 年 12 月 27 日慈恵 ICU Journal Club 研修医 2 年目石割圭一 JAMA. 2016;316(15):1583-1589. 背景 1 ü 高酸素血症の直接的な肺毒性が間質の線維化や無気肺気管気管支炎に至る可能性がある N Engl J Med.1983;309(15):878-883. Annu Rev Physiol.1986;48:721-731. ü 高酸素血症が全身の末梢血管を収縮する