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こうしろうみやまる
5 years ago
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1 Journal Club 感染症による発熱に対するアセトアミノフェン聖マリアンナ医科学横浜市部病院救命救急センター三上翔平

2 本の論 N Engl J Med 2015;373:

3 背景アセトアミノフェンの投与による解熱は病院の内外で広くわれている ICUにおいては発熱は重症患者にさらにストレスが加わる事になるのでそれを防ぐという考えのもとにアセトアミノフェンの投与がわれている Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: これは最近の RCT で敗症患者での発熱に対し物理的冷却により管収縮薬の使や早期死亡が減少したという結果に基づく Am J Respir Crit Care Med 2012; 185: 1088

4 背景で発熱は免疫細胞機能の増強や病原体の成を阻害したり抗菌薬の活性を増強する効果があるとされ観察研究では感染症による ICU 在室患者の死亡リスクの低下と関連するとされる Am J Trop Med Hyg 1981; 30: A viruses in nature.j Virol 1982; 41: J Lab Clin Med 1926; 57: Infect Immun 1986; 52: 感染症の発熱に対しアセトアミノフェンを使する事が良い事なのか悪い事なのかいレベルのエビデンスはない PLoS One 2015;10(2): e

5 的この疑問に答えるため多施設共同ランダム化盲検試験をう事とした

6 本論の PICO P I C 38 度以上の発熱が出て感染症が疑われ抗剤が投与された ICU 室患者 6 時間ごとにアセトアミノフェン 1g を静注する群 5% ブドウ糖液を 6 時間ごとに静注する群 O 28 ICU free days

7 法 :Design 多施設共同前向きグループ並列ランタム盲検試験ニュージーランドの14 施設オーストラリアの9 施設からなる研究グループ (HEAT trial) web based の暗号によるランダム化 : 6 症例ずつのフロック化をおこなったが調査者はフロックのサイズを知らされていない

8 法 :Patient 16 歳以上で 12 時間以内に38 以上の発熱があり感染があるあるいは疑われる患者主な除外基準 : 急性脳障害 CPA 蘇後アセトアミノフェン使が禁忌となる肝障害 ( 詳細は次ページ )

10 法 :Intervention 治療群とプラセボ群に1:1に割り付け治療群 :6 時間毎にアセトアミノフェン1g 静注プラセボ群 :6 時間毎に5% ブドウ糖静注いずれも1 回あたり100mlに調製投与プロトコール次ページ

11 毎朝 8 時に体温を check それ以前 24 時間の体温が 37.5 以下であれば旦投与終了旦終了後 48 時間体温が 38 以下であれば完全終了 Figure S1. Algorithm for determining resolution of fever. プロトコール完全終了後の発熱には Open label acetaminophen を使

12 追加治療体温 39.5 以上では物理的冷却を容認プロトコール完全終了後においては Open-label でのアセトアミノフェン使を許可これ以外の体温低下療法は制限発熱に対するNSAIDsの使は禁それ以外の的でのアスピリンについては300mg 以下の使は許可

13 Primary outcomes 28 までの ICU-free days =28 -( ランダム化後の ICU 在室数 ) 1 の部だけいたも在室数として含む再室分はICU-free daysに含まない死亡例のicu-free daysは0 dayとする

14 Secondary outcomes 28 から 90 までの間の死亡率 90 までの間の存数 ICU 在室数在院数 Hospital-free days 機械的呼吸補助使数陽性変薬あるいは管収縮薬使数透析療法使数 ICU 退室までの間に ICU 内で施される何らかの補助療法 ( 機械的呼吸補助陽性変薬管収縮薬透析療法 ) を 1 中うける事なく過ごした数

15 Primary outcome に関するサブグループ解析敗症性ショックの有無アスピリン使の有無熱 ( 登録前 12 時間以内の体温 39 以上 ) の有無感染発場所 ( 市中院内 ICU) の 4 条件でサブグループに分けて解析

16 統計以前の研究から ICU-free daysの平均値は 16.0±9.2 と本研究では推定したこれに順位検定 ( ノンパラメトリック検定 ) の為に標本数を15% 増しとしたフォローアップ脱落分として5% 増しとした 28 時点で0.05% のαエラーで2.2 のICU- free daysの有意差を出すのに 80% の検出 (βエラー 20%) で必要なサンプルサイズは両群合わせて700 と計算された

17 統計全ての解析で ITT 解析をった途中で研究参加の意思を撤回した患者は除いた落値に対する補填はわなかった ICU-free daysに関する統計はウィルコクソン順位和検定を使対応のある2 変量の違いの解析にはホッシスレーマン推定を使

18 統計 28 と90 の死亡リスクの推定には多変量ホアソン回帰を使し年齢 ICU 室経路 APACHE Ⅱスコアについて補正をった 90 までの存はカフランマイヤー曲線を使して較死亡についてのハザード算出にはコックス例ハザードモデルを使した

19 統計サブグループ解析にはICU-free daysをに区分し例オッズ分析を使した統計ソフトはSAS version 9.3を使した

20 結果 Baseline 両群できな違いはない

21 結果院時診断

22 結果感染症の状況

23 結果 Inclusion and exclusion ITT 解析同意が取れなかったひとは部解析できてない 80% の検出 ( ベータエラー 20%) で必要なサンプルサイズは 700 りている

24 プロトコールの施状況

25 Open label でのアセトアミノフェンの使

26 Physical cooling の使状況

27 実際に体温は下がったか

28 結果 Primary outcome や Secondary outcome 死亡率などは全く両群で違いない

29 結果存曲線でみても違いはなし

30 結果存者では ICU 在室が短く死亡者ではい

31 サブグループ解析敗症性ショックアスピリンの使 39 以上の発熱か市中感染か院内感染かでサブグループ解析したが特に ICU free days に差は認められず

32 考察本研究の結果ではアセトアミノフェンの早期導は ICU-free days に影響を与えなかった存者においてはアセトアミノフェン使群はプラセボ群より ICU 在室が短かった死亡者においてはアセトアミノフェン使群はプラセボ群より ICU 在室がかった 28 時点死亡率 90 時点死亡率 90 までの存期間については有意差がなかったアセトアミノフェン群では体温が有意に低かったが副作についてはプラセボ群と有意差はなかった

33 考察体温低下の程度は虚性脳卒中患者や SIRS を伴う重症発熱患者を対象とした他の研究と致している死亡者について ICU 在室数や在院数がアセトアミノフェン群がプラセボ群よりい正常体温への物理的冷却により呼吸を必要とする敗症患者の死亡を遅らせる事ができたとする過去の研究と盾しないまたこれらの観察は ICU でアセトアミノフェンを使された患者がそうでない患者より死亡までの期間がかったとする研究とも盾しない

34 研究の限界研究対象薬の使が較的短い事研究対象薬使フロトコール終了後に約 1/3 の症例はアセトアミノフェンの投与を受けている事 (Open-label acetaminophen) この結果今回研究は ICU での発熱に対するアセトアミノフェンの早期使に関する知となっている ICU 室前 ICU 退室後のアセトアミノフェン使に関する情報がない事

35 考察感染によると思われる ICU 発熱患者についてアセトアミノフェン使は ICU-free days の減少に結びつかなかった発熱に対するアセトアミノフェンの早期使は死亡者では ICU 在室期間の延に存者では ICU 在室期間の短縮に関連したがこれは解釈に注意を要し仮説として扱うべきであるなぜならこれは解熱の理的効果と関連しているかもしれないし臨床医による患者の重症度の認識と予後予測に影響を与えた結果かも知れないさらに別の解釈としてアセトアミノフェンが敗症の然歴に影響を与えているという解釈も考えられる

36 考察今回は発熱に対する較的短期のアセトアミノフェン使に関し検討したこのためより期のアセトアミノフェン使に関しては検討できていない

37 結論感染によると思われる発熱に対するアセトアミノフェンの使はICU-free daysに影響を与えなかった 28 死亡 90 死亡 90 までの存期間についてもアセトアミノフェン使は影響を与えなかった

38 聖マリアンナ部救急として本研究では感染による発熱に対しアセトアミノフェンを早期から使する事で予後に差はないしかし存者では ICU 在室が短く死亡者ではいアセトアミノフェン投与による解熱が臨床的判断に影響を与えている可能性も否定できない例えばより重症な患者をアセトアミノフェンで解熱する事で病態がマスクされ適切な対応がとられなくなり ICU 滞在が延さらに死亡につながっているかもしれない発熱が消耗などリスクになり得る患者ではアセトアミノフェン投与が考慮されるがあくまで対症療法である事を認識し原疾患への対応をしっかりう事が望まれる

アセトアミノフェンオーストラリアとニュージーランドの 38 ICU 2 間の point prevalence study 結果感染症を疑う 48.9% で使解熱薬として最も使頻度がい薬剤 Crit Care Resusc 2013; 15:

アセトアミノフェンオーストラリアとニュージーランドの 38 ICU 2 間の point prevalence study 結果感染症を疑う 48.9% で使解熱薬として最も使頻度がい薬剤 Crit Care Resusc 2013; 15: Young P, Saxena M, Bellomo R, Freebairn R, Hammond N, van Haren F, Holliday M, Henderson S, Mackle D, McArthur C, McGuinness S, Myburgh J, Weatherall M, Webb S, Beasley R; HEAT Investigators; Australian