SGAで出生した低身長児からみつかる遺伝子異常 ―IGF１受容体異常症―

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ゆきおとべ
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1 分野別アップデート :1) 成長下垂体成長障害の update- どこまで明らかになったのか鳥取大学医学部周産期小児医学鞁嶋有紀鳥取大学シンボルキャラクタートリリン

2 本日の内容 1. 遺伝子異常と特発性低身長 2. IGF1R 異常症の研究からわかったこと

3 成長障害の原因病気による成長障害 10% 10% 成長ホルモン分泌不全性低身長甲状腺機能低下症軟骨無形成症ターナー症候群慢性腎不全性低身長など約 85~90% 遺伝子異常?? 体質環境による低身長 90% SGA 性低身長 (~15%) 家族性低身長特発性低身長愛情遮断症候群など成長障害のマネジメント改訂版より

4 特発性低身長 (idiopathic short stature:iss) と遺伝子異常単一遺伝子異常 GH-IGF 系路等の遺伝子解析多因子遺伝 (1 塩基置換 :SNP 解析 ) 次世代シークエンサーを用いた Genome Wide Association Study (GWAS) CNV(Copy Number Variation) マイクロアレイ CGH や次世代シークエンサーを用いた Genome Wide Association Study (GWAS)

5 特発性低身長 (idiopathic short stature:iss) と単一遺伝子異常 GH1 GHR SOCS2 STAT5B GH1 PTPN11 GHR GH1 IGF1 IGF1R IGF1 ALS PIK3R1 SHOX 骨成長

特発性低身長 (idiopathic short stature:iss) と単一遺伝子異常ホモ接合型 (Homozygous) 変異 GHR ; ラロン症候群 STAT5B ; 免疫異常著しいIGF1 著しい成長障害値低値 ISS IGFALS ; 著しいIGF1 値低値とは明らかに異なる IGF1 : 難聴

6 特発性低身長 (idiopathic short stature:iss) と単一遺伝子異常ホモ接合型 (Homozygous) 変異 GHR ; ラロン症候群 STAT5B ; 免疫異常著しいIGF1 著しい成長障害値低値 ISS IGFALS ; 著しいIGF1 値低値とは明らかに異なる IGF1 : 難聴著しいIGF1 値低値ヘテロ接合型 (Heterozyous) 変異あるいは欠失 IGFALS ; 正常範囲だが1.0SDの低下 ISSの原因としては稀 IGF1 ; 正常 ~ 成長障害 GHR ; 約 5% 程度との報告もある IGF1R SHOX ISS またはSGA 性低身長の6% (Horm Res Paediatr. 2012)

7 特発性低身長 (idiopathic short stature:iss) と多因子遺伝 Genome Wide Association Study (GWAS): ゲノムワイド関連解析全ゲノムシークエンスを行い数十万箇所以上の SNP を網羅的に解析 HMGA2 gene の SNP : 成人身長約 0.4 cmの違いをもたらす (Weedon MN et al Nat Genet 2007 ) 身長に関する 180 部位を同定 (Lango Allen H et al Nature 2010) しかし約 10% のみしか反映しない

8 特発性低身長 (ISS) と CNV(Copy Number CNV:Copy Number Variants Variation) コピー数多型 1 細胞あたりのコピー数が個人間で異なる 1 Kbp 超のサイズのゲノム領域重複も欠失も含まれる多くは生物型の表現型に影響を与えないマイクロアレイ CGH や次世代シークエンサーを用いた GWAS で解析近年糖尿病や精神疾患肥満などの関連が言われている

9 特発性低身長 (ISS) と rare CNV 5% 未満の頻度でみられる CNV と ISS に正の相関がある (Dauber A et al The Amerian Journal of Human genetics 2011) CNV の領域には成長障害と関連した遺伝子はない ISS の 10% に成長障害関連遺伝子領域に重なる rare CNV ( 欠失重複 ) がみられた (Zahnleiter D et al PLOS genetics 2013 )

10 特発性低身長 (idiopathic short stature:iss) と遺伝子異常単一遺伝子異常多因子遺伝 (1 塩基置換 :SNP 解析 ) CNV(Copy Number Variation) エピジェネティクス??

11 遺伝子で解明されるんじゃなかったの?? まだわかってない The New Yorker より

12 成長障害患者は原因精査のための費用に対し原因が同定されない (J Pediatr 2013 Sisley S et al.)

13 成長障害の原因は多岐にわたるどこから手をつけていいのだろう The New Yorker より

14 本日の内容 1. 遺伝子異常と特発性低身長 2. IGF1R 異常症の研究からわかったこと

15 IGF1R 異常症責任遺伝子 IGF1R 15q26.3 遺伝形式常染色体優性遺伝あるいは突然変異遺伝子異常の種類殆どがヘテロあるいはハプロ不全他の遺伝子欠失を伴う IGF1R gene のハプロ不全 IGF1R gene 単独のハプロ不全あるいはフレームシフト変異ナンセンス変異 (IGF1R 蛋白半量不全 ) IGF1R gene の点変異 ( ミスセンス変異 )

16 IGF1R 異常症 ( 近傍遺伝子の欠失も伴う ) 欠失範囲出生時体重身長 (SD) 血清 IGF1 GH 頂値合併症文献 Case 1 ring 15 (p11.2q26) 3%tile 未満 3%tile 未満動脈管開存症 ASD 三角様顔貌眼裂狭小鼻根部平坦薄い唇短指斜指短頸精神運動発達遅滞 Glass et al Hum Genet (2006) Case 2 15q26.1 以降欠失 3%tile 未満 3%tile 未満正常範囲 Case 3 15q26.2 以降欠失 2%tile 未満 3%tile 未満 30.4 mu/l Case 4 15q26.2 以降欠失 -2 SD -4SD 高値 32.5 UI/L VSD ASD 動脈管開存小顎症鼻根部平坦短頸動脈管開存症 ASD VSD 三角様顔貌斜指眼裂狭小短頸精神発達遅滞三角様顔貌 Tonnies et al J Med Genet (2001) Okubo et al JCEM (2003) Pinson et al Am J Med Genet (2005) Case 5 15q26.2 以降欠失 2500g 3%tile 未満三角様顔貌口角の下がった薄い唇小顎症精神発達遅延 Rujirabanjerd et al Am J Med Genet (2007) Case 6 15q26.2 以降欠失 -2 SD -4SD ASD 肺動脈狭窄白毛睫毛眉毛の欠損斜指精神運動発達遅滞 Poot et al European J of Medical genetics (2007) Case 7 15q26.2 以降欠失 -3 SD -3.5SD SD 25 mu/l Case 8 15q26.2 以降欠失 34 週 1578g -3.9 SD SD 言語発達遅延高い声高度近視大動脈狭窄 ASD 右停留睾丸斜視斜指多囊胞腎 Walenkamp MJE et al JCEM, 2008 Choi et al JCEM 2011

17 IGF1R 異常症 ( 近傍遺伝子の欠失も伴う ) 15 番染色体長腕 15q26.1 Poot M VSD ASD PDA 大動脈狭窄肺動脈狭窄子宮内発育遅延成長障害三角様顔貌鼻根部平坦小顎症 NR2F2 IGF1R 15q q26.3 Poot M et al European Journal of Medical Genetics (2007)

18 IGF1R 異常症 ( 近傍遺伝子の欠失も伴う ) 15q23.1: Glass et al Hum Genet (2006) 15q23.1 : Tonnies et al J Med Genet (2001) 15q23.2 : Okubo et al JCEM (2003) 15q23.2 Pinson et al Am J Med Genet (2005) 15q23.2 Pinson et al Am J Med Genet (2005) 15q23.2 Rujirabanjerd et al Am J Med Genet (2007)

19 IGF1R 異常症 (IGF1R 蛋白半量不全 ) 欠失範囲出生時体重身長 (SD) case1 R59X -3.5 SD 2.6 case2 19duplication within exon 18(1106X) 2366 g (40W) -3.6 血清 IGF1 (ng/ml) ( SD) 164 ( ) GH 頂値 (ng/ml) 6.6 合併症薄い唇短指鼻根部平坦短指斜指運動発達遅延 9.1 小頭 ADHD 文献 Abuzzahab MJ NEJM 2003 Fang P et al JCEM 2009 case3 A110fsX20-2.1SD 無 case4 exon11-21 の欠失 1.7SD -4.2 case5 Q1220X (3.9SD) case6 W1219X 三角様顔貌薄い唇斜指 15.6 ADHD Choi et al JCEM 2011 Veenma DCM et al JMG 2009 濱嶋ら第 45 回本学会濱島ら本学会

20 IGF1R 異常症 (IGF1R 蛋白半量不全 ) exon11-21 の欠失 Veenma DCM et al JMG 2009 Q1220X

21 IGF1R の自己リン酸化と dominant negative 作用 IGF1 が結合すると β 鎖内で自己リン酸化が起り (cis),3 次構造の変化が起り反対側の β 鎖の自己リン酸化も誘導され (trans) リン酸化が増強するリン酸化が障害される変異は dominant negative 作用をもつ α 鎖 cis trans β 鎖

22 IGF1R 異常症 ( 点変異 ) 変異出生時体重 (SD) 身長 (SD) 血清 IGF1 (ng/ml) GH 頂値 (ng/ml) 合併症文献 Y487F Labarta JI Clin Endocrinol 2013 R481Q V599E ( ) 285 (1.8SD) 10.6 三角様顔貌短指 ADHD 発達遅滞 Inagaki K, JCEM 2007 Wallborn T JCEM 2010 R431L (2.9SD) 37.4 Kawashima Y Clin Endocrinol 2012 R709Q (1.5SD) 知能低下 Kawashima Y JCEM 2005 D1105E (3.3SD) 13 Kawashima Y Clin Endocrinol 2013 E1050K (1.6SD) 62 耐糖能異常 Walenkamp MJE JCEM 2006 G1125A (0.76SD) 40 Kruis T JCEM 2010

23 IGF1R 異常症 ( 点変異 ) E1050K Walenkamp MJE et al JCEM 2006 R709Q Kawashima Y et al,jcem 2005 R431L Kawashima Y et alclin Endocrinol 2012 D1105E Kawashima Y et al Clin Endocrinol 2013

24 SGA 性低身長と IGF 値 Kappelgaard AM et al.horm Res Paediatr Bannink E M N et al. JCEM 2007;92:

25 P-105 新規 IGF-1 受容体異常 (p.w1219x) を認めた SGA 性低身長症の 1 例藤本正伸 1) 鞁嶋有紀 1) 濱島崇 2) 宮原直樹 1) 西村玲 1) 花木啓一 1) 神﨑晋 1) 1) 鳥取大学医学部周産期小児医学 2) あいち小児保健医療総合センター

26 成長障害の原因は多岐にわたるが情報の蓄積が大事! The New Yorker より

27 結語特発性低身長 (ISS) の病態は未だ不明な点が多く現時点では単一遺伝子異常多因子遺伝によるものは少ないとされ多くの要因が存在すると思われる IGF1R 異常症では IGF1R の残存機能と成長障害の程度は相関している可能性が高く軽いものでは SGA 性低身長と区別が難しい場合がある成長障害の病態解明は現在発展途上と考えられる臨床の現場では知識を整理し注意深い観察により原因解明に結びつく可能性がある

第51回日本小児内分泌学会学術集会 Year　Book　＊成長

第51回日本小児内分泌学会学術集会 Year　Book　＊成長第 51 回日本小児内分泌学会学術集会 Year Book 8 成長慶應義塾大学保健管理センター慶應義塾大学医学部小児科井ノ口美香子日本小児内分泌学会 CO I 開示筆頭発表者名 : 井ノ口美香子日本小児内分泌学会の定める利益相反に関する開示事項はありません本日紹介する論文 1. 日本人の成人身長のセキュラートレンド J Epidemiol Community Health 2017,