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そよふじした
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1 X Modulation of intramembrane proteolysis and its biological function Taisuke Tomita Department of Neuropathology and Neuroscience, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, The University of Tokyo, Hongo, Bunkyo-ku, Tokyo, Japan Alzheimer disease AD AD amyloid- peptide A A AD AD A amyloid precursor protein APPBACE A C AA A AD A C AD familial AD FAD presenilin PS pp.

2 C A Aph-Pen- A A A PS PS FAD PS A PS A FAD PS A C PS PS PS PS FAD PS PS PS Notch Raphael Kopan Notch C Notch intracellular domain NICD SREBP PS APP Notch Notch PS Notch PS D S T G -secretase inhibitor GSI AD GSI Merck L- A GSI L- hydroxyethylene isostere

3 GSI GSI PS PS PS GSI DAPTB Compound E PS type prepilin preflagellin peptidase TFPP TFPP PS TFPP TFPP PS GxGD PS PS A PS PS PS PS Notch Aph- Pen- PS Notch NICD PS Aph- Pen-

4 PS signal peptide peptidase SPP GxGD PS SPP YD GxGD PAL GSI SPP PS PS SPP GxGD PS Takeo site protease Rhomboid site protease S P Rhomboid S P sterol regulatory element-binding protein SREBP SREBP S P HEXXH Rhomboid EGF Spitz Spitz Rhomboid Rhomboid GlpG GASG S P S P Rhomboid APP

5 Notch Notch Notch ADAM C NEXT NICD S P Rhomboid APP A BACE C A A A AD phosphatidylinositol binding clathrin assembly protein PICALM Kanatsu in press Rhomboid PS A AD Notch Neurogenic Notch PS Notch Notch splenomegaly CamKII-Cre PS PS Notch Notch I N-cadherin EphB EphA ephrin B Notch ephrin B Neuroligin Neuroligin ADAM

6 Neuroligin Neuroligin Neuroligin ADAM Neuroligin Notch GSI GSI Eli Lilly SemagacestatC GSI GSI Notch A Notch-sparing GSI AvagacestatE Notch-sparing Notch Notch-sparing GSI PS PS Semagacestat AD secretase modulator GSM GSM AD NSAIDs A C A NICD Notch NSAIDs AA inverse GSM NSAIDs TarenflurbilA III NSAIDs GSM A GSM GSM GSM- BNGX C E D RO- E C E GSM A A A A GSM NSAIDs A GSM A GSM AD GSM PS S P Rhomboid A C substituted cysteine accessibility method SCAM cysteine scanning mutagenesis -SH

7 GSM Ronald Kaback Lac David M. Clarke P- PS MTS GSI PS SCAM GSM GSM APP GSM PS IC nm SCAM PS GSM- GSM- PS N TMD GSM- PS TMD TMD GSM PS Takeo PS A

C GSI GSM Wolfe APP - GSI PS initial substrate binding site DNA trans- - GSI F APP initial substrate binding site C Takagi Sasaki APP A C A C A Processive Successive cleavage A A A A A A A A A A C

8 C GSI GSM Wolfe APP - GSI PS initial substrate binding site DNA trans- - GSI F APP initial substrate binding site C Takagi Sasaki APP A C A C A Processive Successive cleavage A A A A A A A A A A C APP N A GSM A A A GSM Processive cleavage A Processive Successive cleavage A B APP GxGD X GxGD FlaK presenilin SPP homologue PSH X S P PSH PS PS GxGD FlaK PSH X FlaK Protein Data Bank code S X, molecule A PSH code HYG, molecule ASphere Pymol

9 S P Rhomboid GxGD PS FlaK PSH FlaK PSH PS PS FlaK PSH S P Rhomboid PS GSI GSM PS Alois Alzheimer AD A FAD PS A Semagaestat Avagacestat A AD GSM PS X S P Rhomboid Rhomboid irhom Brown, M.S., Ye, J., Rawson, R.B., Goldstein, J.L. Cell,,. Steiner, H. Haass, C.Nat. Rev. Mol. Cell Biol.,,. Holtzman, D.M., Morris, J.C., Goate, A.M.Sci. Transl. Med.,, sr. Iwatsubo, T., Odaka, A., Suzuki, N., Mizusawa, H., Nukina, N., Ihara, Y.Neuron,,. Sherrington, R., Rogaev, E.I., Liang, Y., Rogaeva, E.A., Levesque, G., Ikeda, M., Chi, H., Lin, C., Li, G., Holman, K., Tsuda, T., Mar, L., Foncin, J.F., Bruni, A.C., Montesi, M.P., Sorbi, S., Rainero, I., Pinessi, L., Nee, L., Chumakov, I., Pollen, D., Brookes, A., Sanseau, P., Polinsky, R.J., Wasco, W., Da Silva, H.A., Haines, J.L., Perkicak-Vance, M.A., Tanzi, R. E., Roses, A.D., Fraser, P.E., Rommens, J.M., St George- Hyslop, P.H.Nature,,. Scheuner, D., Eckman, C., Jensen, M., Song, X., Citron, M., Suzuki, N., Bird, T.D., Hardy, J., Hutton, M., Kukull, W., Larson, E., Levy-Lahad, E., Viitanen, M., Peskind, E., Poorkaj, P., Schellenberg, G., Tanzi, R., Wasco, W., Lannfelt, L.,Selkoe,D., Younkin, S.Nat. Med.,,. Borchelt, D.R., Thinakaran, G., Eckman, C.B., Lee, M.K., Davenport, F., Ratovitsky, T., Prada, C.M., Kim, G., Seekins, S., Yager, D., Slunt, H.H., Wang, R., Seeger, M., Levey, A.I., Gandy, S.E., Copeland, N.G., Jenkins, N.A., Price, D.L., Younkin, S.G., Sisodia, S.S.Neuron,,. Duff, K., Eckman, C., Zehr, C., Yu, X., Prada, C.M., Pereztur, J., Hutton, M., Buee, L., Harigaya, Y., Yager, D., Morgan, D., Gordon, M.N., Holcomb, L., Refolo, L., Zenk, B., Hardy, J., Younkin, S.Nature,,. Lemere, C.A., Lopera, F., Kosik, K.S., Lendon, C.L., Ossa, J., Saido, T.C., Yamaguchi, H., Ruiz, A., Martinez, A., Madrigal, L., Hincapie, L., Arango, J.C., Anthony, D.C., Koo, E.H.,

10 Goate, A.M., Selkoe, D.J.Nat. Med.,,. Murayama, O., Murayama, M., Honda, T., Sun, X., Nihonmatsu, N., Takashima, A.Prog. Neuropsychopharmacol Biol. Psychiatry,,. Mann, D.M., Iwatsubo, T., Cairns, N.J., Lantos, P.L., Nochlin, D., Sumi, S.M., Bird, T.D., Poorkaj, P., Hardy, J., Hutton, M., Prihar, G., Crook, R., Rossor, M.N., Haltia, M. Ann. Neurol.,,. Kumar-Singh, S., Theuns, J., Van Broeck, B., Pirici, D., Vennekens, K., Corsmit, E., Cruts, M., Dermaut, B., Wang, R., Van Broeckhoven, C.Hum. Mutat.,,. Levy-Lahad, E., Wasco, W., Poorkaj, P., Romano, D.M., Oshima, J., Pettingell, W.H., Yu, C.E., Jondro, P.D., Schmidt, S.D., Wang, K., et al.science,,. Rogaev, E.I., Sherrington, R., Rogaeva, E.A., Levesque, G., Ikeda, M., Liang, Y., Chi, H., Lin, C., Holman, K., Tsuda, T., et al.nature,,. Tomita, T., Maruyama, K., Saido, T.C., Kume, H., Shinozaki, K., Tokuhiro, S., Capell, A., Walter, J., Grunberg, J., Haass, C., Iwatsubo, T., Obata, K.Proc. Natl. Acad. Sci. USA,,. 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Morohashi, Y., Kan, T., Tominari, Y., Fuwa, H., Okamura, Y., Watanabe, N., Sato, C., Natsugari, H., Fukuyama, T., Iwatsubo, T., Tomita, T.J. Biol. Chem.,,. Fuwa, H., Takahashi, Y., Konno, Y., Watanabe, N., Miyashita, H., Sasaki, M., Natsugari, H., Kan, T., Fukuyama, T.,Tomita,T., Iwatsubo, T.ACS Chem. Biol.,,. LaPointe, C.F. Taylor, R.K.J. Biol. Chem.,,. Steiner, H., Kostka, M., Romig, H., Basset, G., Pesold, B., Hardy,J.,Capell,A.,Meyn,L.,Grim,M.L.,Baumeister,R., Fechteler, K., Haass, C.Nat. Cell Biol.,,. Yu, G., Chen, F., Nishimura, M., Steiner, H., Tandon, A., Kawarai, T., Arawaka, S., Supala, A., Song, Y.Q., Rogaeva, E., Holmes, E., Zhang, D.M., Milman, P., Fraser, P.E., Haass, C., George-Hyslop, P.S. J. Biol. Chem.,,. Haass, C. Steiner, H.Trends Cell Biol.,,. Tomita, T., Takikawa, R., Koyama, A., Morohashi, Y., Takasugi, N., Saido, T.C., Maruyama, K., Iwatsubo, T. J. Neurosci.,,. Saura, C.A., Tomita, T., Soriano, S., Takahashi, M., Leem, J. 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11 Milman, P., Liang, Y., Zhang, D.M., Xu, D.H., Sato, C., Rogaev, E., Smith, M., Janus, C., Zhang, Y., Aebersold, R., Farrer,L.S.,Sorbi,S.,Bruni,A.,Fraser,P., St George-Hyslop, P.Nature,,. Levitan, D., Yu, G., St George Hyslop, P., Goutte, C. Dev. Biol.,,. Francis, R., McGrath, G., Zhang, J., Ruddy, D.A., Sym, M., Apfeld, J., Nicoll, M., Maxwell, M., Hai, B., Ellis, M.C., Parks, A.L., Xu, W., Li, J., Gurney, M., Myers, R.L., Himes, C.S.,Hiebsch,R.,Ruble,C.,Nye,J.S., Curtis, D. Dev. Cell,,. Goutte, C., Tsunozaki, M., Hale, V.A., Priess, J.R. Proc. Natl. Acad. Sci. USA,,. Takasugi, N., Tomita, T., Hayashi, I., Tsuruoka, M., Niimura, M., Takahashi, Y., Thinakaran, G., Iwatsubo, T. Nature,,. Kimberly, W.T., LaVoie, M.J., Ostaszewski, B.L., Ye, W., Wolfe, M.S., Selkoe, D.J.Proc. Natl. Acad. Sci. USA,,. Edbauer, D., Winkler, E., Regula, J.T., Pesold, B., Steiner, H., Haass, C.Nat. Cell Biol.,,. 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Saura, C.A., Choi, S.Y., Beglopoulos, V., Malkani, S., Zhang, D., Shankaranarayana Rao, B.S., Chattarji, S., Kelleher, R.J., 3rd, Kandel, E.R., Duff, K., Kirkwood, A., Shen, J. Neuron,,. Saura, C.A., Chen, G., Malkani, S., Choi, S.Y., Takahashi, R. H., Zhang, D., Gouras, G.K., Kirkwood, A., Morris, R.G., Shen, J.J. Neurosci.,,. Yu, H., Saura, C.A., Choi, S.Y., Sun, L.D., Yang, X., Handler, M., Kawarabayashi, T., Younkin, L., Fedeles, B., Wilson, M.A., Younkin, S., Kandel, E.R., Kirkwood, A., Shen, J. Neuron,,. Zheng, J., Watanabe, H., Wines-Samuelson, M., Zhao, H., Gridley, T., Kopan, R., Shen, J.J. Biol. Chem.,,.

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本文／ＹＡ５４１５Ｃ

本文／ＹＡ５４１５Ｃ pp. β AD β Aβ Aβ AD AD Aβ AD Aβ Aβ AD Aβ AD AD AD AD NMDA N - -D- AD Amyloidogenicity and pathogenicity of Aβ in Alzheimer s disease Takashi Saito Laboratory for Proteolytic Neuroscience, RIKEN Brain Science