学位論文の要旨 Comparison of the early effects of vonoprazan, lansoprazole and famotidine on intragastric ph: A three-way crossover study ( 有線式 ph モニタリングを用いた

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みそらおおふさ
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1 学位論文の要旨 Comparison of the early effects of vonoprazan, lansoprazole and famotidine on intragastric ph: A three-way crossover study ( 有線式 ph モニタリングを用いた Vonoprazan, Lansoprazole, Famotidine 内服投与後早期の胃内 ph モニタリング ~Three-way crossover 試験 ~) Kanji Ohkuma 大熊幹二 Department of Gastroenterology and Hepatology Yokohama City University Graduate School of Medicine 横浜市立大学大学院医学研究科医科学専攻肝胆膵消化器病学 (Doctoral Supervisor:Atsushi Nakajima, Professor) ( 指導教員 : 中島淳教授 )

2 学位論文の要旨 Comparison of the early effects of vonoprazan, lansoprazole and famotidine on intragastric ph: A three-way crossover study ( 有線式 ph モニタリングを用いた Vonoprazan,Lansoprazole,Famotidine 内服投与後早期の胃内 ph モニタリング~Three-way crossover 試験 ~) 本文 1. 序論胃酸関連疾患の一つである胃食道逆流症 (gastroesophageal reflux disease ; GERD) の患者数は, 食生活の欧米化や Helicobacter pylori 感染率の減少に伴い増加傾向にある.GERD 症状は週 1 回の出現であっても QOL を低下させると報告されている (Bytzer P, 2003). 胃酸関連疾患に用いる薬剤は, 症状の緩和のためにより速い胃内 ph の立ち上がりが求められている. Proton Pump Inhibitor(PPI) は,GERD や胃十二指腸潰瘍,Helicobacter pylori 除菌治療など, 胃酸関連疾患に対する治療薬として幅広く使用されている (Graham DY, 2002; Frazzoni M et al, 2003; Robinson M, 2005; Malfertheiner P et al, 2003).GERD 治療において,PPI 投与は第一選択であると胃食道逆流症 (GERD) 診療ガイドライン 2015 に明記されているが, 胃酸分泌抑制効果に関して,H2 受容体拮抗薬 (H2RA) は PPI より効果発現が早いことが示されている ( 稲森正彦ら,2005). カリウムイオン競合型アシッドブロッカー (P-CAB:potassium-competitive acid blocker) である Vonoprazan は, カリウムイオンと競合的に作用することでプロトンポンプを阻害する, 既存の PPI とは異なった機序を持つ新規の胃酸分泌抑制薬である.Vonoprazan と H2RA の早期の胃酸分泌抑制効果について比較研究している報告はない. 2. 実験材料と方法新規 PPI である Vonoprazan(VPZ), 既存の PPI である Lansoprazole(LPZ), H2 受容体拮抗薬である Famotidine(FAM) の内服投与後早期の胃内 ph 変化を調べ, 効果発現を比較研究した. 定期的な内服歴や腹部手術歴のない, 血清 Helicobacter pylori 抗体陰性である健常成人男性ボランティア 10 名に対して,three-way crossover study を行った. 被験者 10 名を無作為にふりわけ, 試験開始 8 時間前から絶飲食とし,VPZ,LPZ,FAM の 3 種類の薬剤を各々 1 週間以上の間隔をあけ早朝空腹時に内服し 6 時間の胃内 ph を測定した. なお, この試験は横浜

3 市立大学附属病院倫理委員会の承認を得て行われた. 3. 結果各薬剤内服後 6 時間の胃内平均 ph は,FAM4.45,LPZ2.65,VPZ4.30 であった.FAM と VPZ においては,LPZ と比較して p=0.0284,p= と有意に高値を示した. 時間毎の胃内平均 ph を比較すると,FAM は内服開始 1-4 時間において LPZ より有意に胃内 ph 上昇をきたし,VPZ は開始 3 時間以降に LPZ より有意に胃内 ph 上昇をきたした.pH holding time においては,FAM,VPZ は共に LPZ と比較し ph5,6 で有意差を認めた. 4. 考察 VPZ は既存の PPI である LPZ より早期に胃内 ph の上昇を認めた. 内服投与後 6 時間という早期の胃酸分泌抑制効果に関して,VPZ は FAM と比較して非劣性であった.H2RA は, 連続投与により耐性が出現することが示されている. また, 既存 PPI は酸による活性化が必要であることから, 空腹時での投与による胃酸分泌抑制効果は低い. VPZ は酸による活性を必要としないとされており, 本試験結果でも示されたように, 空腹時投与でも十分な胃酸分泌抑制効果を発揮する.VPZ は,on-demand therapy や初期治療にも適している可能性がある. Vonoprazan は, 優れた胃内 ph の立ち上がりを示すことから, 胃酸関連疾患に対して新たな有効的治療薬となる可能性が示唆される. 引用文献 Bytzer P. (2003), Goal of therapy and guideline for treatment success in symptomatic gastroesophageal reflux disease patients. Am J Gastroenterol, 98 (Suppl), S Graham DY. (2002), Critical effect of Helicobacter pylori infection on the effectiveness of omeprazole for prevention of gastric or duodenal ulcers among chronic NSAID users, Helicobacter, 7, 1-8. Frazzoni M, DeMicheli E, Grisendi A, Savarino V. (2003), Effective intra-oesophageal acid suppression in patients with gastro-oesophageal reflux disease: lansoprazole vs. pantoprazole, Aliment Pharmacol Ther, 17, Robinson M. (2005), Proton pump inhibitors: update on their role in acid-related gastrointestinal diseases, Int J Clin Pract, 59, Malfertheiner P, Mössner J, Fischbach W, Layer P, Leodolter A, Stolte M, et al. (2003), Helicobacter

4 pylori eradication is beneficial in the treatment of functional dyspepsia, Aliment Pharmacol Ther, 18, 稲森正彦ら, (2005), GERD の薬物治療 (H2 ブロッカー, 消化器運動機能改善薬の使用法 ), medicina, 42 巻 1 号,

5 論文目録 Ⅰ 主論文 Comparison of the early effects of vonoprazan, lansoprazole and famotidine on intragastric ph: A three-way crossover study Ohkuma K., Iida H., Inoh Y., Kanoshima K., Ohkubo H., Nonaka T., Fujita K., Kusakabe A., Inamori M., Nakajima A.: Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition. (in press) Ⅱ 副論文コモンプロブレムへのアプローチ便秘問題, すっきり解決! 生活へのアプローチ~タイミング, 姿勢, 運動も大切です! 大熊幹二 : G ノート第 4 巻 4 号 725 頁 ~730 頁 2017 年 Ⅲ 参考論文 1.Early effect on intragastric ph of oral administration of rabeprazole with mosapride compared with rabeprazole alone. Iida H, Kaai M, Inoh Y, Kanoshima K, Ohkuma K, Nonaka T, Fujita K, Ida T, Kusakabe A, Maeda S, Nakajima A, Inamori M.: Ann Gastroenterol. Vol.30, No.4, Page , The α-glucosidase inhibitor voglibose stimulates delayed gastric emptying in healthy subjects: a crossover study with a 13 C breath test. Kanoshima K, Matsuura M, Kaai M, Inoh Y, Ohkuma K, Iida H, Nonaka T, Fujita K, Ida T, Kusakabe A, Nakajima A, Inamori M.: J Clin Biochem Nutr. Vol.60, No.3, Page , Evaluation of endoscopic findings for discriminating between early carcinomas and low-grade adenomas in superficial elevated gastric lesions. Nonaka T, Inamori M, Kanoshima K, Ohkuma K, Inoh Y, Matsuura M, Fuyuki A, Uchiyama S, Higurashi T, Ohkubo H, Iida H, Endo H, Tateishi Y, Kusakabe A, Ohashi K, Maeda S, Nakajima A.:

6 Turk J Gastroenterol. Vol.27, No.2, Page , 急性胆嚢炎に対する当院での胆嚢ドレナージ法の検討谷田恵美子, 和泉元喜, 土谷一泉, 大熊幹二, 番大和, 原裕子, 萩原雅子, 内田苗利, 益井芳文, 吉澤海, 阿部剛, 白濱圭吾, 金崎章 : 多摩消化器シンポジウム誌, 第 29 巻 1 号, 30 頁 ~37 頁 2015 年 5. 経肛門的イレウス管留置困難例に対する安全な挿入法についての検討阿部孝広, 阿部剛, 和泉元喜, 谷田恵美子, 永野智久, 伊藤善翔, 大熊幹二, 内田苗利, 益井芳文, 金崎章 : Gastroenterological Endoscopy, Vol.56, No.7, Page , ESD 施行直前の acetic acid-indigocarmine mixture による胃腫瘍の範囲診断の有用性谷田恵美子, 和泉元喜, 内田苗利, 土谷一泉, 大熊幹二, 野口正朗, 日高章寿, 林依里, 益井芳文, 吉澤海, 白濱圭吾, 金崎章, 阿部光文 : Gastroenterological Endoscopy, Vol.56, No.6, Page , 経皮内視鏡的胃瘻造設時の咽頭留置持続吸引の有用性谷田恵美子, 和泉元喜, 土谷一泉, 大熊幹二, 林依里, 日高章寿, 野口正朗, 内田苗利, 阿部孝広, 伊藤善翔, 永野智久, 益井芳文, 吉澤海, 阿部剛, 白濱圭吾, 金崎章 : Progress of Digestive Endoscopy, Vol.84, No.1, Page43-47, 当院における肝細胞癌に対する RFA 治療の現状益井芳文, 和泉元喜, 土谷一泉, 大熊幹二, 野口正朗, 林依里, 日高章寿, 内田苗利, 谷田恵美子, 吉澤海, 白濱圭吾, 金崎章 : 多摩消化器シンポジウム誌, 第 28 巻 1 号, 18 頁 ~22 頁 2014 年 9.GerdQ 問診票による PPI 治療の実態調査和泉元喜, 谷田美恵子, 内田苗利, 土谷泉, 大熊幹二, 林依里, 野口正朗, 日高章寿, 益井芳文, 吉澤海, 阿部剛, 白濱圭吾, 金崎章 : 医学と薬学, 第 70 巻 3 号, 625 頁 -631 頁 2013 年 10. 胃底腺型胃癌の 1 例

7 内田苗利, 和泉元喜, 土谷一泉, 大熊幹二, 野口正朗, 林依里, 日高章寿, 谷田恵美子, 益井芳文, 吉澤海, 阿部剛, 白濱圭吾, 金崎章, 阿部光文 : Progress of Digestive Endoscopy, Vol.82, No.1, Page , 膵癌の病理学的診断における EUS-FNA の有用性和泉元喜, 大熊幹二, 内田苗利, 伊藤善翔, 永野智久, 阿部孝広, 谷田恵美子, 益井芳文, 阿部剛, 白濱圭吾, 金崎章 : 多摩消化器シンポジウム誌, 第 27 巻 1 号, 10 頁 -13 頁 2013 年 12.NSAIDs 起因性胃十二指腸潰瘍予防に関する意識調査町田市内の整形外科医師への調査結果和泉元喜, 谷田恵美子, 内田苗利, 土谷泉, 大熊幹二, 林依里, 野口正朗, 日高章寿, 益井芳文, 吉澤海, 阿部剛, 白濱圭吾, 金崎章 : Pharma Medica, Vol.31, No.6, Page95-99, 2013.

慢性膵炎GL-01.qxd

慢性膵炎GL-01.qxd 12 GERD GERD RCT CQ Delphi Fass R, Shapiro M, Dekel R, et al. Systematic review : proton-pump inhibitor failure in gastrooesophageal reflux disease--where next? Aliment Parmacol Ther ; 22 : - Lundell LR,