日本内科学会雑誌第104巻第3号

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うのすけつまがみ
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1 平成 26 年度日本内科学会生涯教育講演会急性腎障害 (AKI:acute kidney injury) の温故知新柴垣有吾 Key words 急性腎障害,AKI, バイオマーカー, 腎前性, 薬剤性はじめに急性腎不全 (acute renal failure:arf) という用語が急性腎障害 (acute kidney injury:aki) へ変わって数年が経過したが, 徐々に市民権を得つつある一方で, その概念に関しては十分に理解されていないようにも思われる. AKIは以前と比較しても, いまだに十分にその発症や治療がコントロールされておらず, 患者の予後に多大な影響を及ぼす疾患である. その原因 ( 基礎疾患 ) は過去のそれと現在のものでは, かなりの違いがある ( 例えば, 過去におけるクラッシュ症候群コレラによる体液量欠乏から, 現在の薬剤性 AKIや敗血症性ショック ) ため, 当然, そのマネージメントにも違いがあってしかるべきであるが, 以前と大きな変化がないのが実情である. 一方, 以前から知られている鑑別法などのマネージメントツールはその限界も知れば, 現在でも大きな武器となる. 本講演のタイトルを温故知新としたのは, 以前からある知識を大事にしつつ ( かつ, その理解が間違っていれば訂正しつつ ), 新しい考え方を身につけることが現在のAKI 診療には重要であることを言いたいためである. 1.AKI の新しい定義と KDIGO AKI ガイドライン用語が変更となった最も大きな理由は,AKI という病態は不全 (failure) という言葉から通常連想されるような高度の腎機能低下よりも, かなり早期の軽度腎機能低下 (injury) の段階から認識されるべきであるという病態概念のパラダイムシフトによるものである. 具体的には,AKI の病態は, その早い段階 ( わずかに血清クレアチニン値の上昇する時期 ) から連続的かつ進行性に悪影響を与えていて, この早期病変こそ治療可能な, あるいは可逆的な時期であるという認識が重要であることを示している 1). このような意味からコンセンサスを得たAKI の定義や分類法が非常に重要となり,RIFLE (Risk, Injury, Failure, Loss of kid-ney function and End stage of kidney disease) 分類や, そのマイナーチェンジであるAKIN(Acute Kidney Injury Network) 分類が続き, これらの定義は現在までに数多くの検証を受け, 妥当性が支持されている.2012 年,RIFLE 分類とAKIN 分類を融合させた新たなAKIのコンセンサス定義分類が Kidney Disease:Improving Global Outcomes 聖マリアンナ医科大学腎臓高血圧内科 Programs for Continuing Medical Education:B session;6.aki(acute kidney injury):aquiring new knowledge with cherishing old wisdom. Yugo Shibagaki. Division of Nephrology and Hypertension, St. Marianna University, Japan. 日本内科学会雑誌 104 巻 3 号 561

2 表 AKI の定義と病期分類 (KDIGO 診療ガイドライン ) *48 時間以内にSCr( 血清クレアチニン ) 値が 0.3 mg/dl 上昇した場合 ; または *SCr 値がその7 日前以内の既知あるいは予想される基礎値より 1.5 倍の増加があった場合 ; または * 尿量が6 時間にわたって<0.5 ml/kg/ 時間に減少した場合病期血清クレアチニン尿量 1 基礎値の倍または 6-12 時間で<0.5 ml/kg/ 時 0.3 mg/dlの増加 2 基礎値の倍 12 時間以上で<0.5 mg/kg/ 時 3 基礎値の 3 倍または 4.0 mg/dl の増加または腎代替療法の開始または,18 歳未満の患者では egfr<35 ml/min/1.73 m 2 の低下 24 時間以上で <0.3 ml/kg/ 時または 12 時間以上の無尿 (KDIGO) から発表された 2) ( 表 ). 2.AKI の診断のピットフォール : 血清クレアチニンの診断能の限界と新たなバイオマーカーへの期待現在のAKIの診断は, 実質上は血清クレアチニン ( あるいはそれを用いたクレアチニンクリアランスや推算糸球体濾過量 ) によっている. しかし, 以前から指摘されていることであるが, 血清クレアチニン値には多くの問題点が指摘されている. 1つはもともと腎機能低下が軽度の場合, 血清クレアチニン値の上昇はわずかであるため, その変化が捉えにくいという問題があるが, 特に,AKI 発症のハイリスクである高齢者 ( 筋肉量の少ない患者 ) や敗血症患者, 体液量過剰の患者では血清クレアチニン値が低く抑えられてしまい, 腎機能低下を見逃しやすい 3,4).AKIがそもそも早期に診断する必要性があるのに, 最近のAKIでは高齢敗血症体液量過剰の頻度が高いことを考慮するとこれは由々しき問題である. もう1つの問題は, 血清クレアチニンなどで測定される腎機能は,AKIによる腎実質の非可逆的なダメージがあっても必ずしも低下しないことである. これは, 多くのAKIでは腎機能に直接的影響のある糸球体の傷害でなく, 虚血などによる尿細管間質障害を主体とする病態であり, 傷害が永続的であっても軽度に留まれば, 腎機能自体は温存され得るからである ( 後述 ). 実際, 尿細管間質の傷害マーカーの上昇は, 血清クレアチニン値上昇よりもAKI 患者の予後をより反映するというデータもある 5). よって, 最近では, このような腎障害を早期から反映するような尿細管間質傷害マーカーが開発され, 臨床応用が盛んに研究されている. 本邦では, このようなマーカーとして尿 L-FABP(liver-type fatty acid-binding protein) が保険適応となっている. 3. 新たな考え方 :AKI は CKD(chronic kidney disease) のリスクとなる KDIGO AKIガイドラインにおいても色濃く反映されているが,AKIのマネージメントで最も重要なものがその予防である.AKIは, 以前は一過性腎機能低下, つまり完全に回復可能な腎機能低下であるとされてきた. しかし, 完全には回復せず, 傷害が残存する例やAKIとなってそのまま透析に至る例も多いことが実地 562 日本内科学会雑誌 104 巻 3 号

3 平成 26 年度日本内科学会生涯教育講演会 Cr 上昇 (KDIGO 分類 ) 腎エコー CT 尿沈渣腎後性 ( 泌尿器科的処置 ) CKD 合併の可能性 ( 検査病歴所見のチェック ) AKI のハイリスク Normotensive Ischemic AKI 腎炎 ( 糸球体間質 ) 腎生検血清学的検査等 FE Na(FE UN) バイタルサイン体液量評価病歴薬剤暴露腎前性腎性 ( 虚血性 ) 腎性 ( 腎毒性 ) 図 1 AKI 診断のアルゴリズム臨床においては認識されてきた. イタリアの Claudio Roncoらは, もともとの腎機能が維持されている段階においては, 腎臓には予備能 (renal functional reserve:rfr) があり,AKI 発症により腎実質が非可逆的なダメージを受けても, 予備能が発揮されれば見かけ上の腎機能は保たれる可能性を提唱している 5). 腎に予備能があることは腎移植ドナーの腎機能を観察すればよく理解できる. つまり, 腎移植ドナーは2 つの健康な腎臓の1つをレシピエントに提供するが, その場合, 普通に考えれば50% に低下すると思われる腎提供後の腎機能は提供前の 70% 強にしか低下しない. つまり,50% から 70% 強への腎機能回復は, 残存腎に備わる予備能が発揮されるからと考えられるのである. しかし, 予備能もAKIがくり返される度に失われていくため,AKIをくり返すような病態となる心不全 ( くり返す急性増悪 ) や化学療法のくり返し投与などにより, 予備能を使い果たした場合には,AKI 後の腎機能回復が得られないという考えである. このように,AKI は ( くり返して発症する場合は特に )CKDへと移行し得る病態であり, 必ずしも回復するとは限らないことを知るべきである. これは特に高齢者や, 併存症としてCKDや心血管合併症を有する場合に認めやすい. 4.AKIの鑑別診断 AKIの鑑別診断のアルゴリズムを図 1に示す. AKIを疑った場合はまず画像診断 ( 特に超音波検査 ) によって, 腎後性 AKIや既存のCKD( 腎萎縮 ) などを除外することが重要である. 次に, 尿沈渣による糸球体性血尿 ( 変形赤血球 ) や白血球尿, それらの円柱の存在により, 糸球体腎炎や間質性腎炎を除外する. 残った鑑別が薬剤による直接的腎毒性 ( 腎炎以外 ) や虚血による腎前性腎性 AKIとなる. 虚血によるAKIは, 機能的傷害にとどまり腎実質傷害のない腎前性と, 腎実質傷害にまで進行した腎性に区別され, その鑑別として尿ナトリウム排泄分画 (fractional excretion of sodium: FENa) などが用いられることが多い. この鑑別は簡便でもあり頻用されているが, その解釈には注意が必要である.FENa は糸球体で濾過されるNaのうち, 何 % が尿中に排泄されるか ( 尿細管で再吸収を受けないか ) の指標である.Naの体外排泄のほとんどは尿中であることを考えれば, 定常状態であれば, 摂取したNaが尿 Na 排泄に等しいと考えることができる.NaCl 1 g=na 日本内科学会雑誌 104 巻 3 号 563

4 17 meqであるので,nacl 摂取量が 12 g/ 日として, 尿 Na 排泄量は 17 12=200 meqである. GFR(glomerular filtration rate)100 ml/ 分 =144 l/ 日, 血清 Na 濃度は 140 meq/l なので, 糸球体で濾過されるNaは =20,000 meqである. つまり,FENa=200 20,000=1% が基準値であるといえる. だから,FENaが1% 未満であれば, 尿細管 Na 再吸収が多い= 体液量欠乏があるとされる. しかし, これはGFRが100 ml/ 分, 塩分摂取量が12 gと仮定した場合の話である. 実際の臨床ではAKIはGFRや塩分摂取量が低下していることも多い. 例えば,GFRが1/10であれば, 糸球体で濾過されるNaも1/10の 2,000 meqとなるので,fenaは 200 2,000= 10% が基準値となる. しかし, 同時に塩分摂取も 1.2 gと 1/10 となれば, 尿排泄すべきNaも 1/10 の 20 meqとなるので,fena=20 2,000 =1% となり, 基準値は1% に戻る. このように,FENaの基準値はGFRや塩分摂取量に反比例することを念頭に入れるべきであり, 実際には値が低くないと診断価値が低いと言わざるを得ない. 腎前性と腎性の鑑別をより鋭敏に判断するためには, 腎実質 ( 多くは前述したように尿細管間質 ) の傷害の有無が決め手となるため, 前述の尿細管間質傷害マーカーの利用が研究されているが, 実際の臨床での有効性は検証されていない. 現時点では虚血の改善 ( 体液量や血圧の改善維持 ) による診断的治療による可逆性 ( 早期治癒 ) の判断に頼ることになる. 5. 腎前性とは何か : 体液量と血圧ここで腎前性 AKIというと, 反射的に体液量欠乏 ( 脱水症 ) だから輸液で治療するという反応が起こることが多い. しかし, これは過去のAKI の原因として多かった純粋な体液量欠乏症 ( クラッシュ症候群における細胞外液の内液への移行, コレラ下痢や出血による細胞外液量低下 ) へ対応としては大きな問題はなかったが, 最近の虚血性 AKIの原因としての敗血症や心不全 ( 心腎症候群 ), 薬剤性 AKIへの対応としては必ずしも正しい対応ではない場面が多いことを認識すべきである. そもそも, 腎前性のメカニズムは腎血行動態の異常によるGFRの低下であるが, これは体液量減少だけではなく, 全身血圧低下も重要である. 実際, 敗血症心不全では体液量減少はなく, 場合によっては過剰であっても, 血圧低下によって腎還流が保てなくなっていることが多い. このような状況で輸液は無効であり, 逆に有害ですらある. 最近では, 体液量過剰自体が多くの臓器障害を助長することが知られてきており, 体液量過剰心不全に伴うAKIの多くは心拍出量低下による腎虚血によるものではなく, 体液量過剰による腎うっ血によるAKIであるとされ, うっ血性腎不全と呼ばれている 6). このような病態の管理において, より重要なのは昇圧および血圧維持である. 腎でのGFR 維持には糸球体という毛細血管に平均 50 mmhgという高い圧がかかってはじめて達成されるものである. 腎臓は基本的に高圧系で維持される臓器なのであり, 体液量維持以上に血圧が維持されることが重要である. このことは特に,AKI 発症リスクである高齢 CKD/ 心疾患など動脈硬化疾患併存のある場合に重要な観点である. つまり, 体液量や血圧低下による腎還流の低下があっても, 腎は輸入細動脈拡張輸出細動脈収縮によりGFRを維持する自己調節能を備えているが, 高齢者や動脈硬化症ではこのような細動脈の可塑性がなく, 自己調節能が破綻しているため, 体液量や血圧の軽度の低下, 相対的低下でもGFRが低下し, いわゆる正常血圧性虚血性 AKI( 血圧の絶対値はそれ程低くないが, 相対的な低下で虚血性 AKI となる ) という病態が出現するのである 7). さらに, この輸入細動脈拡張輸出細動脈収縮による自己調節能の維持に悪影響をもたら 564 日本内科学会雑誌 104 巻 3 号

5 平成 26 年度日本内科学会生涯教育講演会 Sick Day Rule の提唱高齢高度動脈硬化既存 CKD などの AKI ハイリスク症例を対象夏には降圧薬減らす降圧薬 ( 特に RAS 抑制薬 ) 利尿薬の服用の病的状況での過剰降圧や体液量欠乏時の一時中止を要請図 2 Sick Day Rule の提唱し, かつ使用頻度の高い薬剤が存在する. 輸入細動脈拡張を阻害するのが解熱鎮痛薬として頻用される非ステロイド性抗炎症薬 (non-steroidal anti-inflammatory drugs:nsaid)(cyclooxygenase 2:COX2 阻害薬含む ) であり, また, 輸出細動脈収縮を阻害するのが動脈硬化疾患に頻用されるレニンアンジオテンシン系阻害薬 ( アンジオテンシン受容体拮抗薬,ACE(angiotensin converting enzyme) 阻害薬など ) である. このような薬剤の服用を行っている患者, 特に高齢者においては, 下痢や発熱食欲低下時などの体液量低下時や夏などの血圧低下時には AKIを起こしやすいことに注意が必要であり, 我々はsick day ruleと呼んで, 患者やその家族介護者に注意を呼びかけている ( 図 2). 6. 薬剤性 AKI として重要なカルシウムアルカリ症候群最後に, 実地医家の先生方に知っておいていただきたい最近のAKIの重要な原因として, 薬剤性 AKI( つまり医原性 AKI) としてのカルシウムアルカリ症候群がある 8). 典型的な臨床シナリオとしては, 高齢女性が骨粗鬆症に対し, ビタミンD カルシウム製剤を服用し, 合併する腰椎圧迫骨折でNSAIDsを常用している状況である. このような患者が風邪などによる軽度の体液量欠乏や血圧低下を契機に, 腎機能が低下し, 高カルシウム血症, 代謝性アルカローシスを合併する. 高カルシウム血症はさらに多尿による体液量欠乏を起こすし, これで更に腎機能が低下し, 代謝性アルカローシスは高カルシウム血症を助長することで悪循環が形成されるのである. このような場合には, 他の薬剤性腎障害でも認めることが多いように, 体液量が減少していても尿量は保たれやすいという, いわゆる非乏尿性のAKIを起こすことがある. 逆に, AKIが非乏尿性であれば, 薬剤によるAKIの可能性を念頭に鑑別を進めるべきともいえる. カルシウムアルカリ症候群と同様に最近多くなっているのは, 下剤として使用されるマグネシウム製剤による高マグネシウム血症とAKI 日本内科学会雑誌 104 巻 3 号 565

6 である. もともと, 腎機能が低下している患者でマグネシウム製剤が投与されているのに, 下剤自体が便中に排泄されないほどに便秘が高度となると, 服用したマグネシウム製剤が腸管から吸収されて発症する. このようなカルシウムマグネシウム製剤やビタミンDは多くの場合, 無害と考えられがちで, 高齢者においても安易に使用されがちであるが, このようなリスクがあることを知り, 腎機能を時々は ( 特に具合が悪く, 体液量欠乏や血圧低下の傾向のある場合には ) チェックすることも検討すべきである. 著者の COI(conflicts of interest) 開示 : 柴垣有吾 ; 講演料 ( 大塚製薬, ノバルティスファーマ ), 研究費助成金 ( 大塚製薬, 帝人ファーマ ), 寄付金 ( 協和発酵キリン, 武田薬品工業, 日本ベーリンガーインゲルハイム, バクスター ) 文献 1 ) Jo SK, et al : Pharmacologic treatment of acute kidney injury : why drugs haven t worked and what is on the horizon. Clin J Am Soc Nephrol 2 : , ) The Kidney Disease Improving Global Outcomes(KDIGO)Working Group : Definition and classification of acute kidney injury. Kidney Int suppl 2 : 19 36, ) Doi K, et al : Reduced production of creatinine limits its use as marker of kidney injury in sepsis. J Am Soc Nephrol 20 : , ) Liu KD, et al : Acute kidney injury in patients with acute lung injury : impact of fluid accumulation on classification of acute kidney injury and associated outcomes. Crit Care Med 39 : , ) Haase M, et al : Subclinical AKI : an emerging syndrome with important consequences. Nat Rev Nephrol 8 : , ) Ross EA : Congestive renal failure : the pathophysiology and treatment of renal venous hypertension. J Card Fail 18 : , ) Abuelo JG : Normotensive ischemic acute renal failure. N Engl J Med 357 : , ) Patel AM, Goldfarb S : Got calcium? Welcome to the calcium-alkali syndrome. J Am Soc Nephrol 21 : , 日本内科学会雑誌 104 巻 3 号

1治療かっていたか, 予想される基礎値よりも 1.5 倍以上の増加があった場合,3 尿量が 6 時間にわたって 0.5 ml/kg 体重 / 時未満に減少した場合のいずれかを満たすと,AKI と診断される. KDIGO 分類の重症度分類は,と類似し 3 ステージに分けられている ( 1). ステー

1治療かっていたか, 予想される基礎値よりも 1.5 倍以上の増加があった場合,3 尿量が 6 時間にわたって 0.5 ml/kg 体重 / 時未満に減少した場合のいずれかを満たすと,AKI と診断される. KDIGO 分類の重症度分類は,と類似し 3 ステージに分けられている ( 1). ステー腎臓病と腎保存期治療2 Q1 Q1 acute kidney injury AKI AKI は, 何らかの原因で短期間に腎機能が急速に低下した状態の総称である. 以前は, 急性腎不全 (acute renal failure: ARF) と呼ばれていた状態が, 早期発見と国際的に共通にす 1るとの観点から AKI という名称に変更してきている. 現在,AKI の診断基準は RIFLE 分類,,KDIGO