<4D F736F F F696E74202D BC8CC389AE8E7397A791E D E690B6>

Size: px

Start display at page:

Download "<4D F736F F F696E74202D BC8CC389AE8E7397A791E D E690B6>"

つかさねごろ
4 years ago
Views:

1 第 15 回医薬品レギュラトリーサイエンスフォーラムバイオシミラーへの期待と課題 2018 年 12 月 14 日日本薬学会長井記念館 B2F バイオシミラーの使に関する現状と課題 ( がん関連 ) 医師の視点から名古屋市学学院医学研究科液腫瘍内科学分野飯真介

2 米国規制当局におけるバイオシミラー承認のプロセス分析研究構造と機能各ステップで FDA はバイオシミラーと先行薬の間に存在する不確定要素を解決するために追加解析 ( 研究 ) が必要かどうかエビデンス全体を評価している動物実験 PK/PD, 免疫原性, 毒性臨床試験 PK/PD, 免疫原性, 毒性 ( 不確定要素が存在すれば ) 較臨床研究臨床的同等性をすため ( 量域, 効果, 安全性 ) FDA. Scientific considerations in demonstrating biosimilarity to a reference product: guidance for industry Olech E. Semin Arthritis Rheum. 2016;45(5 suppl):s1-s10.

3 比較臨床試験における生物学的同等性の証明必要要素比較 PK 研究比較 PD 研究臨床的同等性試験安全性免疫原性 FDA としての立ち位置ヒトでの研究が必要臨床的に適切なマーカーがあれば推奨されるが PK/PD 試験として同時に実施してもよい先行薬とバイオシミラーの臨床的な差を評価するために適切な検出力を有する同等性試験が最低一つは必要安全性プロファイルの同等性を示すための十分な検出力を有する臨床試験が最低一つは必要必要 FDA. Scientific considerations in demonstrating biosimilarity to a reference product: guidance for industry

4 我が国におけるがん患者を対象として販売開発中の代表的なバイオシミラー薬般名先品承認年 G-CSF フィルグラスチムグラン 2013 年 5 抗 CD20 抗体リツキシマブリツキサン 2018 年 1 抗 HER2 抗体トラスツズマブハーセプチン 2018 年 8 抗 VEGF 抗体ベバシズマブアバスチン未承認

5 名古屋市立大学病院におけるバイオシミラー医薬品の使用状況について薬品名薬価後続品採年患者数 3 ヶの使量使数先グランシリンジ75μg 7,536 円 / シリンジ後フィルグラスチムBS 注 75シリンジ 4,069 円 / シリンジ 2016/ 先レミケード点滴静注 100mg 80,426 円 / バイアル後インフリキシマブBS 点滴静注 100mg 50,042 円 / バイアル 2016/ 先ランタス注ソロスター 1,936 円 / 本後インスリングラルギンBS 注ミリオペン 1,481 円 / 本 2017/ 先後リツキサン注 500mg 157,855 円 / バイアルリツキサン注 100mg 32,212 円 / バイアル 130 リツキシマブBS 点滴静注 500mg 110,498 円 / バイアル /1 9 リツキシマブBS 点滴静注 100mg 22,553 円 / バイアル 37 先エポジン注シリンジ ,301 円 / シリンジ後エポエチンアルファ BS 注 3000 シリンジ 1,186 円 / シリンジ 2018/ 使量は 2018/7/1~9/30 の 3 ヶのデータを集計リツキシマブインフリキシマブは適応症の関係で先発品と並採それ以外は後続品に完全切り替え名古屋市学病院薬剤部代雄祐先村和哲先よりご提供

6 抗 CD20 モノクローナル抗体 : Rituximab( リツキサン ) CDR C1q 結合部可変部 : マウス由来 SS SS C H1 C H2 V H C L V L 一般名構造適応標的 : リツキシマブ ( 遺伝子組換え ) rituximab (genetical recombination) : マウス-ヒトキメラ型モノクローナル抗体可変部 : マウス型抗 CD20 抗体 (IDEC-2B8) 由来定常部 : ヒト免疫グロブリン (IgG1κ) 由来 :CD20 陽性のB 細胞性非ホジキンリンパ腫 :CD20 抗原 ( 細胞内には取り込まれない ) C H3 定常部 : ヒト由来作用機序 :CDC( 補体依存性細胞傷害作用 ) :ADCC( 抗体依存性細胞介在性細胞傷害作用 ) : 標的細胞のアポトーシス促進 < 効能又は効果に関連する使用上の注意の 2> CD20 抗原は免疫組織染色法又はフローサイトメトリー法等により検査を行い陽性であることが確認されている患者のみに投与すること < 重大な副作用 >: 一部抜粋 Infusion reaction( 発熱悪寒アナフィラキシー症状肺障害等 ), 腫瘍崩壊症候群 HBV 再活性化など

7 リツキシマブの主な作用機序 Ogura M et al. Future Oncol. Published online on 9 May, 2017.

Rituximab( リツキサン ) による B 細胞性リンパ腫の治療抗体依存性細胞傷害

8 Rituximab( リツキサン ) による B 細胞性リンパ腫の治療抗体依存性細胞傷害 (ADCC: Antibody dependent cellular cytotoxicity) B 細胞性リンパ腫細胞 CD20 抗原リツキサンがリンパ腫細胞表面の CD20 抗原に結合し Fc 受容体を介して NK 細胞を標的化させる NK 細胞 Fc 受容体がん細胞 -NK 細胞間の架橋によりパーフォリングランザイムの分泌が促されがん細胞を溶解させる熊谷泉氏, がん分子標的治療 2006; 2: より改変引用

9 170cm, 体重 60kg の患者 : 1 回あたり 8 万円の薬剤費減少額療養費制度の下では払額は同様 Answers News より引

10 薬物動態リツキシマブ BS 点滴静注 KHK 添付文書より引用

11 薬物動態リツキシマブ BS 点滴静注 KHK 添付文書より引用

12 未治療進期の濾胞性リンパ腫患者を対象に Rituximab BS(GP2013-CVP) と先品 Rituximab を較した重盲検ランダム化第 III 相試験 (ASSIST-FL) N = 歳未治療進期 (stage II/III) CD20 陽性の FL (WHO grade 1, 2, 3a) PS: 0-2 Initial combination therapy phase of 24 weeks 1:1 GP2013-CVP q3w x 8 cycles R 375 mg/m 2 day1 CPA 750 mg/m 2 day1 VCR 1.4 mg/m 2 day1 PDN 100mg day 1-5 MabThera-CVP q3w x 8 cycles 26 カ国 174 施設 ( 本を含む ) CR/ PR Maintenance treatment phase of 2 years GP mg/m 2 every 2(3) mo. The maintenance phase was neither powered nor planned to assess biosimilarity. MabThera 375 mg/m 2 every 2(3) mo. R stratified by low/intermediate vs high FLIPI score and by geographic region Every 3 mo just in Italy Primary endpoint: equivalence of GP2013 and MabThera in ORR during the combination phase Jurczak W et al. Lancet Haematol 2017; 4: e

13 輸注反応 (Infusion reaction) の較 Jurczak W et al. Lancet Haematol 2017; 4: e

14 CVP 療法との併療法施中の有害事象 Jurczak W et al. Lancet Haematol 2017; 4: e

15 GP 試験における主要評価項目 ( 全奏効割合 ) Jurczak W et al. Lancet Haematol 2017; 4: e

16 GP 試験における主要評価項目 ( 全奏効割合 ) リツキシマブ BS 点滴静注 KHK 添付文書より引用

17 無増悪生存期間 Progression-free survival by treatment based on investigator assessment (FAS) Jurczak W et al. Lancet Haematol 2017; 4: e

18 名古屋市学病院における先品とリツキシマブ BS 注のレジメン毎の使い分け悪性度代表的な B 細胞リンパ腫病型治癒の可能性抗 CD20 抗体含有レジメン低悪性度 Indolent 濾胞性リンパ腫びまん性細胞型リンパ腫リンパ形質細胞リンパ腫辺縁層リンパ腫低い R(BS)-CVP R(BS)-B (Bendamusutine) R(BS)-2CdA (Cladribine) R(BS)-Flu (Fludarabine) 中等度悪性度 Aggressive びまん性細胞型リンパ腫い R-CHOP 救援療法 R-DEVIC R-CHASE R-DA-EPOCH 悪性度 Highly Agrresive バーキットリンパ腫い R-CODOX-M/IVAC

19 進期 (III, IV 期 ) 濾胞性リンパ腫 (FL) の標準治療進行期 FL 低腫瘍量無症状腫瘍量有症状無治療経過観察 R 単独療法 R+ 化学療法無治療経過観察または R 維持療法再発二次治療

20 未治療進期濾胞性リンパ腫患者に対する R-CHOP 療法 /R-CVP 療法の CHOP 療法 /CVP 療法に対する効果治療成功期間 P<0.001 全存期間 P= yr OS in R CVP and CVP: 83% vs 77% (P=0.029) Hiddemann W et al. Blood 2005;106: Marcus R et al. J Clin Oncol 2008; 26:

21 リツキシマブ維持療法海外第 Ⅲ 相臨床試験 :PRIMA 試験未治療の濾胞性リンパ腫患者高腫瘍量 1,217 例リツキシマブ 8 コース化学療法 (CHOP 6 コース or CVP 8 コース or FCM 6 コース ) CR/ CRu / PR PD/SD off study リツキシマブ維持療法 (8 週間毎最大 12 回 ) ランダム化 1:1 経過観察 505 例 513 例主要評価項目 :PFS 無増悪生存率0.4 維持療法 0.3 経過観察 0.2 HR, 0.55(95% CI, ) p< log-rank 検定期間 ( 月 ) リスクを有する患者の数維持療法 505 経過観察 % % 生存維持療法全1.0 率経過観察 HR, 0.87(95% CI, ) p= 期間 ( 月 ) リスクを有する患者の数維持療法経過観察 G Salles et al. Lancet 2011; 377: 42-51

22 進期濾胞性リンパ腫に対する R-CHOP-21 療法と R- CHOP-14 療法のランダム化第 II/III 相試験 (JCOG0203) 治癒困難であるが期存可能な疾患 Watanabe T, et al. J Clin Oncol 29; , 2011.

23 進期 (III, IV 期 ) びまん性細胞型 B 細胞リンパ腫 (DLBCL) の標準治療進行期 DLBCL R CHOP 療法 C: シクロホスファミド H: ドキソルビシン O: ビンクリスチン P: プレドニゾロン CR PR SD/PD 無治療経過観察 Bulky mass への IFRT IFRT 無治療経過観察再発再発大量化学療法二次治療

24 齢者 (60-80 歳 ) の進期びまん性細胞型 B 細胞性リンパ腫に対する R-CHOP 療法と CHOP 療法のランダム化第 III 相試験 (GELA) Median age 69 yo. 免疫化学療法により治癒可能な疾患 Coiffier B, et al. N Engl L Med. 346; , 2002.

25 名古屋市立大学病院におけるバイオシミラー医薬品の使用状況について薬品名薬価後続品採年 3 ヶの使量患者数使数先後リツキサン注 500mg 157,855 円 / バイアルリツキサン注 100mg 32,212 円 / バイアル (80%) 130 リツキシマブBS 点滴静注 500mg 110,498 円 / バイアル /1 リツキシマブBS 点滴静注 100mg 22,553 円 / バイアル (20%) 37 使量は 2018/7/1~9/30 の 3 ヶのデータを集計リツキシマブは適応症の関係で先発品と並採名古屋市学病院薬剤部代雄祐先村和哲先よりご提供

26 バイオシミラーの使用に関する課題 ( がん関連 ) 医師の視点から研究コスト軽減のために臨床的同等性試験の主要評価項目として奏効割合を用いることは理解できるが悪性腫瘍分野での疾患の微妙な特性により臨床家の求める評価項目とズレていることがある臨床家のジレンマ DPC 病院においては BS 製剤の使用による医業費用の削減は経営の観点からも重要であり国民の医療費負担軽減にもつながるしかし BS 製剤の薬価 7 割への統一は高額療養費制度の下では患者さんに受け入れられない場合もある薬価収載後に一定年数を経てさらに低価格にする必要があるのでは適応症の関係で一病院に複数の同効製剤を配置するのは非効率である BS 製剤の稀少疾患への適応拡大も促す対策が必要

日本内科学会雑誌第96巻第4号

日本内科学会雑誌第96巻第4号 β 図 1A.rituximab による再発 indolentlymphoma に対する治療成績 (PFS)( 文献 9 より ) 図 1B. 初発濾胞性リンパ腫に対する rituximab による治療成績 ( 評価可能全 49 例の progression-freesurvival, 文献 10 より ) 図 2. 濾胞性リンパ腫に対する rituximab の単剤投与後の rituximab