Microsoft Word - JCOG0203総括報告書 doc

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そうりんてらわ
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1 JCOG0203 総括報告書 JCOG0203: 未治療進行期低悪性度 B 細胞リンパ腫に対する抗 CD20 抗体療法 + 化学療法 [Rituximab + standard CHOP (R S-CHOP) vs Rituximab + bi-weekly CHOP (R Bi-CHOP)] のランダム化比較第 II/III 相試験 2011 年 5 月 11 日研究代表者 : 飛内賢正国立がん研究センター中央病院血液腫瘍科研究事務局 : 渡辺隆国立がん研究センター中央病院血液腫瘍科解析担当 : 柴田大朗 JCOG データセンター水澤純基 JCOG データセンターデータマネージャー渡部裕子 JCOG データセンター甲木博美 JCOG データセンター 0. 試験概要未治療進行期 (Ann Arbor 臨床病期 III/IV 期 ) の CD20 抗原陽性低悪性度 B 細胞リンパ腫患者を対象としてより有効性の高い標準的治療法を確立することを目的にリツキシマブと standard CHOP 療法の併用療法 (R S-CHOP) を対照群とし化学療法の用量強度増強と G-CSF 併用による抗体療法の効果増強が期待される bi-weekly CHOP 療法とリツキシマブの併用療法 (R Bi-CHOP) の有効性をランダム化比較第 II/III 相試験により評価する <エンドポイント> 第 II 相部分 primary endpoint: 完全奏効 (CR/CRu) 割合 secondary endpoints: 奏効割合無増悪生存期間全生存期間安全性第 III 相部分 primary endpoint: 無増悪生存期間 secondary endpoints: 全生存期間安全性第 II 相から第 III 相部分への移行の可否は中間解析結果の評価に基づいて決定する < 対象 > 1 CD20 抗原陽性低悪性度 B 細胞リンパ腫と診断されている 2 Ann Arbor 臨床病期 (clinical stage; CS): III 期もしくは IV 期 3 末梢血液中腫瘍細胞 10,000/mm 3 4 年令 20 歳以上 69 歳以下 5 PS:0-2 6 化学療法放射線治療インターフェロン抗体療法の既往がない < 治療 > A 群 :R S-CHOP 3 週 1 コース B 群 :R Bi-CHOP G-CSF6 日間 2 週 1 コース 1

2 R CHOP 療法薬剤投用量 ( 投用法 ) 投与日 (day) Rituximab 375 mg/m 2 (div) 1 Cyclophosphamide (CPA) 750 mg/m 2 (div) 3 Doxorubicin(ADM) 50 mg/m 2 (div) 3 Vincristine (VCR) 1.4 mg/m 2 (iv) (Max. 2.0 mg) 3 Prednisolone (PSL) 100 mg (po) 3-7 < 割付調整因子 > 施設 Bulky mass 年齢:60 歳以下 /61 歳以上予定登録数 :300 名登録期間 :4.5 年追跡期間 : 登録終了より 3 年 1. 背景 CD20 抗原陽性低悪性度 B 細胞リンパ腫とはホジキンリンパ腫以外の悪性リンパ腫 [ 非ホジキンリンパ腫 ] のうち 2001 年版 WHO 分類 ( 第 3 版 ) による1 小リンパ球リンパ腫 (small lymphocytic lymphoma) 2リンパ形質細胞リンパ腫 (lymphoplasmacytic lymphoma) 3 脾辺縁帯リンパ腫 (splenic marginal zone lymphoma) 4 節外性辺縁帯 B 細胞リンパ腫 (MALT リンパ腫 )(extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT- lymphoma)) 5 節性辺縁帯 B 細胞リンパ腫 (nodal marginal zone B-cell lymphoma) 6 濾胞性リンパ腫 (follicular lymphoma) の 6 つの疾患を指すこれらの CD20 抗原陽性低悪性度 B 細胞リンパ腫 (indolent B-NHL) は経過が緩慢であり進行期であっても生存期間中央値は 7-10 年と長いが進行期のほとんどは組織学的進展などによって最終的に死亡する難治性の疾患であり長期予後は中高悪性度リンパ腫よりもむしろ悪いわが国の濾胞性リンパ腫の人口 10 万当りの発生率は 0.5 と報告されていたこともありこれまで低悪性度 B 細胞リンパ腫を対象とした JCOG 臨床試験は行われてこなかったしかし 1994 年に REAL 分類 (Revised European-American Classification of Lymphoid Neoplasms) が発表された後わが国における低悪性度 B 細胞リンパ腫の発生頻度は従来の認識より高い可能性が示唆された 2. 試験経過本試験は 2002 年 9 月 1 日に登録を開始した登録期間を 4 年追跡期間を登録終了後 3 年として 1 群あたり 100 名両群で 200 名とし 52 施設で試験を開始した当初の計画では第 1 回中間解析は第 II 相部分の登録 82 名の効果判定が終了した時点で各群で独立に検定し両群とも少なくとも CHOP 療法単独で得られる完全奏効 (CR/CRu) 割合が閾値 CR/CRu 割合 35% よりも優っていることを検定 ( 有意水準 10% 検出力 90%) する予定であったしかし薬事法上の適応拡大に伴い保険診療下で投与可能な回数が増えたためリツキシマブの投与回数を 4 回から 6 回へ増加させるプロトコール改正を実施し (2003 年 10 月 21 日 2

3 第 2 回プロトコール改正 ) これに伴い 4 回投与で行われた 73 名での中間解析を有意水準 15% 検出力 85% で行うことに変更した第 1 回中間解析 : 第 II 相部分の登録達成後各群の有効性と安全性を評価する 2005 年 8 月 3 日第 II 相部分 73 名で実施された第 1 回の中間解析の結果上記内容を満たしていることから JCOG 効果安全性評価委員会によって本試験の第 III 相への移行が承認された一方で後述するように本試験では当初の予定よりも患者登録ペースが速かったことから臨床仮説の再検討及びそれに伴う必要登録数試験期間の再設計を行った本試験計画当初試験治療である R Bi-CHOP 療法が toxic new arm と考えられまたわが国では欧米に比べ濾胞性リンパ腫をはじめとする indolent B-NHL の頻度が比較的低いとされており第 II 相部分に登録された患者も第 III 相部分の解析に含める第 II/III 相試験として本試験を開始した JCOG リンパ腫グループとして初の indolent B-NHL に対する臨床試験であったこともあり当初の患者登録ペースの見積もりが困難であった第 1 回中間解析の結果以下の 2 点が判明した 1) 2005 年 5 月 6 日に JCOG データセンターより提出されたモニタリングレポート ( 追跡対象 :130 名 ) によると第 II 相部分の毒性のうち懸念されていた JCOG9809 の bi-weekly CHOP 群で認められた間質性肺炎はむしろ A 群に出ているのみであり B 群に多いわけではなかった 2) Grade 3 以上あるいは予期されない Grade 2 の非血液毒性は両群間に差はなく G-CSF 予防投与によると思われる好中球減少およびそれに伴う感染症については B 群の方が低率の傾向を示し治療期間短縮が毒性の増加に結びついているわけではなくむしろ逆であった B 群に不利な点を改めて挙げると連日通院あるいは入院に伴う負担と余分にかかる医療費でありリスク / ベネフィットバランスの観点からは当初考えた 15% の両群間の差よりも小さい差であっても臨床的に意味のある差と考えられた以上を踏まえ A 群の 3 年無増悪生存割合を B 群のそれが 12% 以上上回るか否かを検出する優越性試験デザインとした場合登録 4.5 年追跡 3 年有意水準 =5% ( 片側 ) として 1 群あたり 146 名あれば検出力を 80% 以上に保つことが可能であり若干の不適格を見込んで第 III 相として各群 150 名両群計 300 名に予定登録数を変更登録期間 4 年を 4.5 年に延長した (2005 年 9 月 20 日第 5 回プロトコール改訂 ) 第 2 回中間解析 : 第 III 相部分の登録終了後適切な追跡期間を設定する 2008 年 3 月 1 日 2 回目の中間解析 ( 第 III 相部分 ) 結果が JCOG 効果安全性評価委員会により審査承認された最終解析 : プロトコール改訂の際の予定どおり最終患者が登録されてから 4 年半の後に最終解析が行われ JCOG データセンターより最終解析レポートが 2010 年 7 月 12 日に提出されたその後 2010 年 12 月の米国血液学会年次総会での発表に向けて 2010 年 9 月 1 日の追跡調査に基づいてアップデートされた追加解析レポートが 2010 年 10 月 27 日に提出された試 3

4 験最終結果を研究事務局が 2010 年 12 月 6 日に米国血液学会年次総会において口演発表したプロトコール改正改訂の主な内容は以下のとおりである第 1 回改訂 (v1.1) 2003 年 2 月 19 日承認 : 登録前検査の実施期限の延長第 2 回改正 (v2.0) 2003 年 10 月 21 日承認 : リツキシマブ投与回数を 4 回 6 回第 3 回改訂 (v2.1) 2004 年 1 月 7 日承認 : 効果判定 CRF の修正第 4 回改訂 (v2.2) 2005 年 6 月 24 日承認 : 第 1 回中間解析統計学的記述の変更第 5 回改訂 (v2.3) 2005 年 9 月 20 日承認 : 予定登録数名登録期間 4 年 4.5 年に延長第 6 回改訂 (v2.4) 2006 年 3 月 15 日承認 :HB 抗体測定の追加 PET 追加第 7 回改訂 (v2.5) 2006 年 8 月 31 日承認 :A 群に ST 合剤予防投与の追加第 8 回改訂 (v2.6) 2007 年 1 月 23 日承認 : 患者説明同意文書の追記 3. 登録状況本試験は実際の患者登録ペースが予定登録ペースを上回り登録開始から 1 年 9 か月を経た 2004 年 5 月の登録数は既に予定登録数の半分に相当する 100 名を超え 2005 年 8 月 31 日までに合計 192 名 (A 群 :97 名 B 群 :95 名 ) が登録されており登録期間を終える前に予定登録数を達成することが見込まれた 2005 年 9 月 20 日登録期間を 4.5 年登録数を 300 名とするプロトコール改訂を実施したが改訂後の登録ペースも順調であった合計 44 施設から患者登録がありそのうち上位 3 施設は国立がん研究センター中央病院 (52 名 ) 愛知県がんセンター中央病院 (25 名 ) 埼玉県立がんセンター (19 名 ) であった 8 施設では患者登録はなくそのうち 6 施設が協力施設へと移行している 4. 背景因子と病理中央診断全登録例 300 名のうち 149 名が R S-CHOP 群 (A 群 ) に 151 名が R Bi-CHOP 群 (B 群 ) に割り付けられた年齢中央値は A 群 :54 歳 (27-69) B 群 :55 歳 (33-69) で性別に関して両群間で差はなかった B 症状を有する患者は比較的 A 群に多く一方濾胞性リンパ腫国際予後因子 (FLIPI :Follicular Lymphoma International Prognostic Index ) の 1 つである貧血や国際予後因子 (IPI:International Prognostic Index) の 1 つである 2 つ以上の節外病変をもつ患者は若干 B 群に多い傾向が認められたが両群間で問題になる差は認められなかった全登録例における FLIPI の low-risk group は 32.3% intermediate-risk group が 41.7% high-risk group が 26.0% であり若干 B 群に high-risk group が多い傾向を認めた JCOG データセンターと研究事務局の review によって判明した不適格は 1 名であり登録後施設診断の再評価に基き本来不適格と定義した組織学的進展 ( より悪性度の高いリンパ腫への進展 ) を有する患者であった一方病理中央診断においては登録した全 300 名の組織診断標本を各施設から回収し研究事務局の立会のもと血液病理医 3 人により中央診断作業を完遂したプロトコールで規 4

5 定された病理適格例は 2001 年版 World Health Organization (WHO) 分類 ( 第 3 版 ) に基づいて判定し 2001 年版 WHO 分類において成熟 B 細胞腫瘍 (mature B-cell neoplasms) のうち小リンパ球リンパ腫 ( small lymphocytic lymphoma ), リンパ形質細胞リンパ腫 (lymphoplasmacytic lymphoma), 脾辺縁帯リンパ腫 (splenic marginal zone lymphoma), 節外性辺縁帯 B 細胞リンパ腫 (MALT リンパ腫 )(extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT lymphoma)), 節性辺縁帯 B 細胞リンパ腫 (nodal marginal zone B-cell lymphoma), 濾胞性リンパ腫 (follicular lymphoma) の indolent NHL とされた 300 名のすべてで病理中央診断に必要な病理組織標本が回収された病理中央診断によって不適格とされた 14 名の内訳はマントル細胞リンパ腫 (mantle cell lymphoma) 4 名びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 (diffuse large B-cell lymphoma)6 名形質細胞腫 (plasmacytoma) 1 名その他 3 名であった病理中央診断適格例はこれらを除いた 286 名 (95%) であり濾胞性リンパ腫が 265 名 (A 群 :133 名 B 群 :132 名 ) で全適格患者数のうちの 88% を占めた B 症状 : 全身の倦怠発熱盗汗 ( ねあせ ) 体重の減少などがみられる場合がありこれらの全身症状を総称して B 症状と呼ぶ 5. 治療経過プロトコールで規定した治療を完了したのは A 群で 149 名中 147 名 (98.7%) B 群で 151 名中 144 名 (95.4%) であったプロトコール治療中止理由として有害事象による治療中止例は A 群で 1 名 (0.7%) ( 肺臓炎 ) B 群で 4 名 (2.6%) ( 右膝窩動脈血栓症急性胆のう炎白血球減少遷延出血性膀胱炎各 1 名 ) で有害事象に伴う患者拒否による治療中止は A 群で 1 名 (0.7%) ( コース毎の反復性発熱 ) B 群で 2 名 (1.3%) ( 嘔吐 1 名疲労うつ状態 1 名 ) その他 B 群で 1 名 ( 自殺による ) であった治療のコンプライアンスについてはプロトコール治療が行われた全 300 名を対象に解析された主に 1) 予定治療期間達成割合 : 両群間で実治療総期間を予定治療総期間で割った数値 (%) とその累積割合との関係を比較すること 2) % planned dose: リツキシマブと CHOP 療法の併用療法に用いられたすべての抗がん剤の割合 ( 実際の総投与量を予定された総投与量で割った数値 ) を両群間で比較することで検討した 1) 予定治療期間達成割合の分布については両群間で差はなかった B 群の治療間隔が A 群のそれに近づく (2 週毎の治療間隔が 3 週間隔へと延びる ) 傾向は認められなかった 2) % planned dose について各抗がん剤の % planned dose とそれに伴う累積割合も群間で問題となる差はみられなかったがビンクリスチン (VCR:vincristine) に関しては B 群で少ない傾向が認められた 6. 安全性 1) 血液毒性および非血液毒性プロトコール治療が 1 コースでも行われた全 300 名が評価の対象とされた Grade 4 の好中球減少は A 群で 84.6% B 群で 37.1% Grade 3 の感染症は A 群で 50 名 (33.6%) B 群で 23 名 (15.2%) といずれも R Bi-CHOP 群の方が低かったこれは B 群において計画的にコー 5

6 ス間での G-CSF 予防的投与が行われたことに起因するものと考えられるなお Grade 4 の感染症 Grade 4 の血小板減少は両群とも認められなかったなお Aggressive lymphoma ( 中悪性度リンパ腫 ) を対象として行われた standard CHOP 療法と bi-weekly CHOP (Bi-CHOP) 療法を比較する JCOG9809 進行期 aggressive lymphoma に対する standard CHOP と dose-intensified CHOP との無作為化比較試験では Grade 4 の好中球減少の発生頻度が CHOP 療法群では 83.6% と本試験の R S-CHOP 療法群とほぼ同等であったのに対し Bi-CHOP 群では 52.2% と本試験の R Bi-CHOP 群よりも高頻度に認められた Grade 3 の末梢神経障害は A 群で 3 名 (2.0%) B 群で 11 名 (7.3%) みられておりこのために VCR の累積割合が B 群で低くなったものと推定されるその他若干 B 群に多く認められたのは Grade 3 の食欲不振便秘でそれぞれ A 群に 4.0% B 群に 7.3% A 群に 4.0% B 群に 6.6% 認められた後者も前述した VCR による末梢神経障害の影響が考えられた同じ理由によると思われる Grade 3 のイレウスは A 群で 1% B 群で 3% に認められた一方 Grade 3 の AST ALT 上昇は両群ともそれぞれ 3% 5% の頻度で生じていたが腎毒性は認められなかった他の頻度の低かった非血液毒性はいずれも両群間で差はなかったいずれの群においても治療関連死は認められなかった B 群での自殺した 1 名については 2 サイクル目の出来事であった特記すべき既応歴や家族歴はなくまたプレドニゾロン内服中内服後とも明らかに異常な精神症状は認められず担当医は治療と自殺との因果関係は否定的と判断しており班会議でも検討し治療と自殺との因果関係は否定的と判断している JCOG9809 の経験より Bi-CHOP 療法施行例におけるニューモシスティス肺炎併発の危険性に注意を喚起し B 群においては試験開始当初より ST 合剤 ( 抗菌薬 ) の予防投与を推奨していたしかし 2006 年 5 月 24 日に A 群での間質性肺炎の有害事象報告があった 2006 年度前期モニタリングでは A 群の 7 名に間質性肺炎が発症しうち 6 名はニューモシスティス肺炎であることが判明した一方 B 群では間質性肺炎の発症はなく ST 合剤の予防投与実施による効果と考えられたこのため以後 A 群においても ST 合剤の予防投与を実施することとした (2006 年 8 月 31 日第 7 回プロトコール改訂 ) 2) リツキシマブの輸注関連毒性 ( 悪寒発熱掻痒感発疹咽頭部違和感など ) B 群ではリツキシマブ投与による輸注関連毒性が G-CSF 併用により増強される可能性を考慮し 2 回目までは入院で投与することとしたしかし実際に初回投与で Grade 3 以上の有害事象を認めたのは A 群 6 名 B 群 4 名であったこれらはアレルギー反応以外に胸痛低酸素血症低血圧失神発熱徐脈がありいずれも予期し得るものであったこの件に関しモニタリングレポートからリツキシマブ投与による Grade 3 の輸注関連毒性を抽出し今後の輸注関連毒性に対する予防策を講じるために 2006 年 11 月 18 日の班会議で検討したしかし病変の分布を含め輸注関連毒性の重症化を予測しうる明らかな因子を見出すことはできなかった胸水貯留例で輸注関連毒性が重症となった例が 2 名あったその後も通常報告の対象として検討した 3) B 型肝炎一方リツキシマブを併用した化学療法では B 型肝炎ウイルスの再活性化による肝炎が劇症化して死亡することが散発的に報告されていたさらに 2005 年医学誌 Leukemia に 6

7 HBs 抗原陰性の慢性リンパ性白血病患者のリツキシマブ治療後の劇症 B 型肝炎の報告があったことから 2006 年 2 月 28 日までに 230 名 (76.7%) が既に登録されていたがその時点で取り得る最善の手段として既報告を参考にし HBs 抗原抗 HBs 抗体に加えて治療開始前に抗 HBc HBe 抗体の測定も義務づけ抗 HBc 抗体高力価の場合は抗 HBV ウイルス剤を予防投与することとした (2006 年 3 月 15 日第 6 回プロトコール改訂 ) しかし早期に本試験に登録され A 群に割付られた治療前抗 HBs 抗体陽性の 1 名がプロトコール治療完了後の増悪時に本プロトコール治療終了後の一般診療としてリツキシマブ単独投与を受けた後 B 型肝炎を併発し非代償性肝硬変に至り腹水貯留などの症状が悪化し腎不全を合併して死亡に至った ( この 1 名を除いて他にはプロトコール治療中後を通して B 型肝炎発症は認めていない ) このような B 型肝炎の既往については現在厚生労働省科学研究費による班研究として治療開始前抗 HBs 抗体あるいは抗 HBc 抗体陽性の場合は B 型肝炎ウイルス量を経時的に測定し肝炎発症前にウイルス再活性化をもって抗 HBV ウイルス剤を投与することにより肝炎発症を予防するリツキシマブ+ステロイド併用悪性リンパ腫治療中の B 型肝炎ウイルス再活性化への対策に関する研究の多施設共同臨床試験が施行中である 4) 二次がんの可能性 A 群では骨髄異形成症候群 (MDS) 胃がん急性骨髄性白血病(AML) 各 1 名の計 3 名 B 群では直腸がん大腸がん膀胱がん胃がん急性リンパ性白血病各 1 名の計 5 名であった JCOG9809 では二次がん (A: CHOP 群 8 名, B: Bi-CHOP 群 21 名 ) うち MDS/AML (A 群 0, B 群 5 名 ) が Bi-CHOP 群に多かったこの違いは本試験での観察期間中央値が 5.2 年 ( 最終患者の登録から 3 年 6 か月 ) に対し JCOG9809 試験では最終患者登録から 7 年と長く観察期間の違いによる可能性も考えられるよって本試験実施患者においても今後のさらなる慎重な経過観察の必要性が示唆される 7. 有効性 1) 完全奏効 (CR/CRu) 割合プロトコール治療完了 7 8 週後に最終的な効果判定が行われたその結果第 II 相部分のプライマリーエンドポイントである完全奏効 (CR/CRu) 割合は施設判定では A 群 :59.5% (22/37) B 群 :69.4%(25/36) 中央判定では A 群 :48.6%(18/37) B 群 :50.0%(18/36) であったこの結果からいずれの群も閾値とした CHOP 療法単独の治療成績から期待される完全奏効割合 35% を超えており本試験が第 III 相に移行可能と第 1 回中間解析で判断されたまたセカンダリーエンドポイントである奏効割合は A 群が 97.3% B 群が 97.2% と差を認めなかったなお本試験の第 II 相部分においては施設判定による完全奏効 (CR/CRu)47 名についてのみ 5 回にわたり効果の中央判定が施行された効果の中央判定とは研究事務局の立会のもと参加施設とは独立した 2 人の放射線診断医からなる CT 効果判定委員による判定会であるそのため施設判定による部分奏効 (PR) が効果の中央判定で CR あるいは CRu と判定される可能性があるが PR については効果の中央判定を施行していないために低めの値となるが第 II 相部分の完全奏効 (CR/CRu) 割合は前述の通り閾値を超えるものであったちなみに全適格例 299 名中施設診断による完全奏効 (CR/CRu) 割合は A 群 :148 名中 7

8 116 名 (78.4%) B 群 :151 名中 115 名 (76.2%) であったまた病理中央診断適格例 286 名では A 群 :142 名中 112 名 (78.9%) B 群 :144 名中 110 名 (76.4%) であったこれらの結果に比べ第 II 相部分での完全奏効割合が低かったのは第 II 相部分ではリツキシマブが 4 回しか投与されなかったことが一因となっている可能性が考えられる 2) 無増悪生存期間 Progression-free Survival (PFS) 全適格例 299 名を対象にして行われた最終解析の結果無増悪生存期間中央値は A 群で 3.70 年 (95%CI, 年 ) B 群では 4.67 年 (95%CI, 3.07 年 - 推定不能 ) であった 5 年および 6 年無増悪生存割合は A 群でそれぞれ 42.5% (95%CI, %) 41.1% (95%CI, %) B 群でそれぞれ 47.9% (95%CI, %) 42.8% (95%CI, %) であった B 群の A 群に対するハザード比は (95%CI, ) 層別 log-rank 検定による両側 P 値はであり両群間の無増悪生存期間に差は認められなかった病理中央診断適格例 286 名を対象とした解析でも 5 年および 6 年無増悪生存割合は A 群でそれぞれ 42.9% (95%CI, %) 41.4% (95%CI, %) B 群でそれぞれ 47.3% (95%CI, %) 43.6% (95%CI, %) であり同様の結果であったまた病理中央診断による indolent B-NHL の代表的疾患である濾胞性リンパ腫 265 名 (A 群 :133 名 B 群 :132 名 ) の結果は無増悪生存期間の中央値は A 群 :3.98 年 (95%CI, 年 ) B 群 :4.67 年 (95%CI, 2.94 年 - 推定不能 ) で 5 年および 6 年無増悪生存割合は A 群でそれぞれ 44.2% (95%CI, %), 42.6% (95%CI, %) B 群でそれぞれ 47.3% (95%CI, %), 43.3% ( %) であった 3) 全生存期間 Overall Survival (OS) 全適格例における 5 年および 6 年全生存割合は A 群でそれぞれ 92.8% (95%CI, %) 87.0% (95%CI, %) B 群でそれぞれ 92.2% (95%CI, %) 88.0% (95%CI, %) であり両群間で全生存期間に差を認めなかった死因は原疾患によるものが 20 名 ( 登録例の 6.7%) (A 群 :10 名 B 群 :10 名 ) 後治療による治療関連死 5 名 (1.7%) (A 群 2 名うち 1 名は同種移植後 B 群 3 名いずれも同種移植後 ) 他病死 6 名 (2.0%) (A 群 3 名 B 群 3 名 A 群に 1 例 B 群に 2 例二次がんを含む ) 自殺 1 名 (B 群 ) と死因別にみても両群間に差は認められなかった 4) サブグループ解析 FLIPI のリスクグループに従ったサブグループ解析では全適格例での low-risk group 97 名における 5 年および 6 年無増悪生存割合は A 群でそれぞれ 46.0% (95%CI, %) 42.7% (95%CI, %) B 群でそれぞれ 53.1% (95%CI, %) 47.8% (95%CI, %) intermediate-risk group 125 名の 5 年および 6 年無増悪生存割合は A 群でともに 42.0% (95%CI, %) で変わらず B 群でそれぞれ 50.6% (95%CI, %) 43.6% (95%CI, %) high-risk group 77 名の 5 年および 6 年無増悪生存割合は A 群でそれぞれともに 38.4% (95%CI, 22.1%-54.6%) B 群でともに 37.6% (95%CI, %) であったしたがっていずれのリスクグループにおいても A 群 B 群間での差は無増悪生存期間全生存期間とも認められなかったまた IPI のリスクグループに従ったサブグループ解析を low/low-intermediate-risk group と high/high-intermediate-risk group 別に行ったがいずれのサブグループにおいても無増悪生存期間全生存期間とも両群間に差を認めなかったさらに年齢による (60 歳以下と 61 8

9 歳以上 ) サブグループ解析においてもいずれの年齢層においても無増悪生存期間全生存期間とも両群間で差を認めなかった IPI の low/low-intermediate または high/high-intermediate-risk group 別 FLIP の low と intermediate と high-risk group 別性 bulky 病変の有無あるいは IPI FLIPI にそれぞれ採用された因子を用いたサブグループ別に無増悪生存期間全生存期間それぞれにつきフォレストプロットを作成したがいずれのサブグループの点推定値の 95%CI も 1 をまたぐ結果となったこのような多変量の Cox 回帰の結果検定に用いたリスク因子によりハザード比の点推定値が変らず R Bi-CHOP 群の治療を受けた方が明らかにハザード比が低くなる因子は認められず両群間で無増悪生存期間全生存期間の差が認められない結果への群間における予後因子の偏りによる影響は否定的と判断されたちなみに第 II 相部分でのセカンダリーエンドポイントの一つであった無増悪生存期間を第 II 相部分登録 73 名に限ってみてみると A 群の無増悪生存期間中央値は 3.12 年 (95%CI, 1.99 年 - 推定不能 ) B 群の中央値は 2.34 年 (95%CI, 1.50 年年 ) で 5 年および 6 年無増悪生存割合は A 群でそれぞれ 40.5% (95%CI, %), 37.8% (95%CI, %) B 群でそれぞれ 27.8% (95%CI, 14.5%-42.8%), 22.2% (10.5%-36.7%) であった第 II 相部分のもう 1 つのセカンダリーエンドポイントである全生存期間を同じく第 II 相部分登録例に限って解析すると A 群 B 群とも中央値は推定不能で 5 年および 6 年全生存割合は A 群でそれぞれ 97.3% (95%CI, %), 89.0% (95%CI, %) B 群でそれぞれ 97.2% (95%CI, %), 94.4% (95%CI, %) であった Cox 回帰による多変量解析を治療群 (A 群 vs. B 群 ), 年齢 (60 才以下 vs. 61 才以上 ), 性別 ( 女 vs. 男 ), bulky 病変 ( 長径 10 cm) ( なし vs. あり ), LDH 値 ( 施設基準値上限以下 vs. 超える ), Ann Arbor 病期 (III 期 vs. IV 期 ), PS (0 or 1 vs. 2), 節外病変数 (0 or 1 個 vs. 2 個以上 ), ヘモグロビン値 ( 12 g/dl vs. < 12 g/dl), 浸潤リンパ節区域数 (4 個以下 vs. 5 個以上 ) で行った無増悪生存期間では男性 ( ハザード比 1.647; 95%CI, ; 両側 P=0.0033) だけが全生存期間では男性 ( ハザード比 2.257; 95%CI, ; 両側 P=0.0423) と LDH 施設正常上限値より上昇 ( ハザード比 4.289; 95%CI, ; 両側 P=0.0003) が統計学的に有意な予後不良因子として挙げられた女性はリツキシマブ登場以前からも報告されてきた濾胞性リンパ腫の予後良好因子であるが今回の試験でリツキシマブの登場によってもそれが世界に先駆けて確認された形となったまた来院しなくなったなどの理由により追跡が途中で不能となった 5 名を除いた 295 名については 2010 年 9 月 1 日まで追跡調査が行われている 8. プロトコール遵守プロトコール違反による治療中止はなかった増悪前に後治療が開始されたのは A 群で 1 名 B 群で 2 名であった A 群の 1 名は CRu で腹部に 40Gy の放射線治療が増悪の判定前に施行された B 群の 1 名はリツキシマブの薬事承認範囲が 4 回の時のプロトコール治療後の効果判定で PR であったがその後追跡 CT PET で残存病変が認められたためリツキシマブが単独で追加投与された B 群のもう 1 名は有害事象 ( 嘔吐 ) に伴う患者拒否により 2 コースでプロトコール治療中止後の効果判定が PR であったため増悪判定前に 6 コースまで R S-CHOP 療法で治療された患者であった本試験においては無増悪生存期間がプライ 9

10 マリーエンドポイントでありプロトコール治療完了後の効果判定で CR CRu PR のいずれかと判定された患者については無治療で経過観察することになっていたが保険適用外で維持療法としてリツキシマブが追加投与された患者はいなかったこれまでの CHOP 療法を用いた JCOG リンパ腫グループの臨床試験で最も多いプロトコール不遵守は投与量変更規準に関する逸脱であるが A 群で 43 名 B 群で 55 名うち A 群の 1 名 B 群の 3 名はグループ検討結果により臨床的に妥当と判断された本試験においては Grade 2 の神経毒性の出現時に VCR の減量が行われなかった事例である NCI-CTC の神経障害 Grade 3 に記載されている日常生活に支障を来す例を挙げて試験開始当初より具体的に予めプロトコールに定義したしかし Grade 2 の定義があいまいなためか CRF には Grade 2 の神経障害と判定されていながら 50% の VCR 減量が行われていない事例が A 群で 9 名 B 群で 10 名に認められた現行の JCOG0601 未治療の CD20 陽性びまん性大細胞型 B リンパ腫に対する R-CHOP 療法における Rituximab の投与スケジュールの検討を目的としたランダム化第 II/III 相試験では疼痛を加味した神経障害の評価による減量規準を導入したプロトコール改訂を行っている JCOG0203 では従来の試験と異なり便秘ではなくイレウス ( 神経性便秘 ) のみで VCR の減量を規定したが便秘で減量している事例がなおあった体重減少による減量規準不遵守が目立ち本プロトコールでは治療前の体重に比して ± 5 kg 以内の体重の場合は投与量の補正は行わないと規定していたがカルテの電子化に伴い体重の変動を入力する毎に自動的に減量されている事例が多くあった特にリツキシマブは体重の変動にかかわらず減量をしない規定にしていたためこの点が問題となった一方体重が ±5 kg を超えた場合にのみ体表面積を再計算して投与量を再度決定すると規定していたしかし治療開始前の体重が電子カルテ上に記録されていないことや日常診療では多少の体重変動では実際には投与量を変更しないなど日常診療とそぐわない面があったまた同時期に実施されていた JCOG0112 多発性骨髄腫に対する寛解導入療法有効患者を対象とした interferon-α,prednisolone による維持療法の第 Ⅲ 相ランダム化比較試験では ±10 kg で再計算を規定していたため同時期に異なった規準のプロトコールが同じグループ内で行われることにより混乱を招いていた可能性も考えられた今後の臨床試験に課題を残したリツキシマブの投与回数を当時規定の 4 回より ( 第 II 相部分 ) 多く投与された患者が 4 名 (5 回 6 回各 2 名 ) プロトコール改正により 4 回から 6 回へと変更したもののその後も改正内容の周知が徹底されず 6 回投与されなかった患者が 9 名に認められた (1 名が 5 回他はプロトコール改訂前通り 4 回 ) B 群において G-CSF の投与が 6 日間規定どおり行われていなかったが規定の 6 日より多く投与されたのは 15 名 6 日に満たないのは 35 名であったこれ以外に最終 6 コースにおいて投与されなかったのは 6 名であったまたリツキシマブは検査値にかかわらず投与でき CHOP 療法に開始規準としてプロトコールでは各 CHOP 療法開始予定日前日または当日の検査を義務づけていたがリツキシマブ投与日は day 1 CHOP 療法開始日は day 3 と定めていたことから混乱を招き CHOP 療法開始前の検査が規定通り行われていなかった事例が多く発生した CHOP 開始 2 日前のリツキシマブ投与日に検査を施行していた施設があったが CHOP 2 日前の値で開始規準 10

11 を満していればリツキシマブ投与で検査値異常が加わることは少ないと考えられ 2005 年度後期グループ検討結果では CHOP 開始 2 日前までを許容としたさらにプロトコールで定めた最終コースのリツキシマブ投与日から起算して第 8 9 週 (49-62 日後 ) に行うべき効果判定のための re-staging 時期の不遵守が目立ったこの理由として本試験で初めて 1999 年に Dr. Cheson らによって発表された非ホジキンリンパ腫に対する抗腫瘍効果判定規準 International Workshop Response Criteria (IWC) を採用したことが考えられるまたベースライン評価で骨髄や消化管浸潤を認めた場合には CR または CRu の可能性が出たときにのみはじめてこれら部位の検査が必要となるため CT 以外に骨髄や内視鏡検査の不履行あるいは本来プロトコールで定められた効果判定のタイミングからの遅延が目立った班会議などの機会を利用してプロトコール遵守を呼びかけた 8 名の内視鏡検査未施行についてはプロトコール改訂に従い評価不能 (NE) PR 扱いとした 9. 考察本試験は JCOG リンパ腫グループが標準治療の確立のため indolent B-NHL に対して初めて施行した臨床試験である当初従来欧米に比してその頻度が低いことから患者登録に不安を抱きながら試験を開始したがリツキシマブが本邦の薬事法で承認され保険が適用されるようになってから丁度 1 年後の比較的早期に試験を開始できたこともあって順調な患者登録が行われたまた Dr. Cheson らによる効果判定規準 (IWC) を適用した最初の試験であり第 II 相試部分のプライマリーエンドポイントが完全奏効割合であったため臨床試験を遂行しながらこの効果判定規準の feasibility を確認する形になったこともあって JCOG リンパ腫グループでは初めての試みである効果の中央判定を導入した施設診断の CR CRu 例のみを対象としたとはいえ頸部や鼠径部など効果判定に必要な病変部位が撮影 CT スライスに含まれていなかったり集塊をなした腫大リンパ節病変の二方向積和に必要な長径と短径の計測方法に統一性が欠けたり二方向積和の縮小率を過不足なく評価するうえで原典の標的病変の選び方に問題があることを発見したりする機会となった効果の中央判定の結果を施設にフィードバックしたり班会議を利用して複数のリンパ節が癒合して成る病変の長径計測方法や標的病変の選び方の統一を図った一方病理中央診断による不適格例は 5% にとどまった本試験開始後 FLIPI によるリスクグループ群 (low, intermediate, high-risk group) が発表され (Solal-Céligny P et al. Blood 104, , 2004) 試験開始当初予想していなかった IPI 以外のリスクグループ別サブグループ解析が最終解析時に必要になることが予想されたしかし過去の JCOG リンパ腫グループ試験の経験を生かした緻密な CRF を試験開始当初から用意していたことから新たに CRF 改訂を必要とすることなく FLIPI に必要な浸潤リンパ節区域数についてデータセンターのデータマネージャーと研究事務局間でその数え方の統一ルールを作成しこれらをはじめとするリスクグループ分類に必要なすべての因子を 1 例たりとも欠失値なく拾うことができたその結果本試験において重要と考えられた無増悪生存期間全生存期間の FLIPI リスクグループ別サブセット解析を全適格例で行うことができた本試験施行中の 2005 年に抗 CD20 キメラ型モノクローナル抗体であるリツキシマブと 11

12 CHOP 療法を併用した R-CHOP 療法群 (n = 223) と CHOP 療法単独群 (n = 205) との大規模比較試験がドイツの低悪性度リンパ腫研究グループ (GLSG) によって施行されその結果が報告されたこの試験では観察期間が短いながらも R-CHOP 群が CHOP 群に比べ 60% 治療不成功 treatment failure を減らし有意に (P < 0.001) 治療不成功までの期間 time to treatment failure (TTF) を延長したと報告された 2 年生存割合は R-CHOP 群の 95% に対して CHOP 群は 90% であり有意に R-CHOP 群が優っていた (P = 0.016) (Hiddemann W et al. Blood106, , 2005) ヨーロッパで行われた第 III 相試験では未治療進行期濾胞性リンパ腫患者を CVP 療法群 (n = 159) あるいは R-CVP 療法群 (n = 162) にランダムに割付け R-CVP 群にプライマリーエンドポイントである time to treatment failure (TTF) の有意な延長が認められ (P < ) 4 年 OS でも 83% vs. 77% と有意に改善した (P = 0.029) (Marcus R et al. J Clin Oncol 26, , 2008) また本試験における R S-CHOP 療法群の成績は用いられた効果判定規準が若干異なることから正確なことはいえないが GLSG の試験における R-CHOP 療法群の成績と同等あるいはそれに勝る結果であったこと GLSG による試験に比べ R-CHOP 療法群の Grade 3/4 の好中球減少 (97% vs. 63%) および Grade 3 の感染症 (34% vs. 5%) に関しては本試験 (R S-CHOP 群 ) で多発する傾向が認められたが Grade 4 の感染症や治療関連死はなかったことから現段階では R-CHOP 療法は比較的安全に施行可能といえるまた特記すべきこととして従来わが国では比較的頻度が低いとされた疾患群で上記 2 つの臨床試験に匹敵する患者数を登録し観察期間ならびにイベント数からリツキシマブの登場以降濾胞性リンパ腫を対象として行われてきた第 III 相試験の中では生存期間解析について世界で最も成熟した臨床試験結果を日本から発信できたといえるただし GLSG の試験では適格規準の一つである治療介入の必要性について具体的に 1) B 症状あり 2) bulky 病変 ( 縦隔 > 7.5 cm 他 > 5 cm) 3) 正常造血の障害 4) 急速な病勢進行のいずれかを有するものとしておりこれに対し JCOG0203 ではこのような具体的記載がなかったことが主因と考えられる両試験間で患者背景に大きな相違が認められた具体的には R-CHOP 群 FLIPI high-risk group (26% vs. 45%) B 症状あり (9% vs. 40%) LDH 高値 (19% vs. 29%) 年齢 > 60 才 (25% vs. 38%) 浸潤リンパ区域数 > 4 (35% vs. 64%) といずれも予後不良因子をもった患者の占める割合が R S-CHOP あるいは R Bi-CHOP 療法を受けた JCOG0203 の対象患者に比較すると GLSG 試験の R-CHOP 療法群を受けた患者の方に明らかに多かったこれに対し男性 (48% vs. 43%) 臨床病期 IV 期 (66% vs. 70%) Hb < 12 g/dl (21% vs. 23%) はほぼ同じ割合であった ( 前者の値がすべて JCOG0203) リツキシマブが B 細胞 NHL に頻用される時代において dose-dense therapy の有用性は不明であるリツキシマブが登場する以前は aggressive NHL において JCOG9809 試験総括報告書で示されたようにドイツと JCOG リンパ腫グループの試験結果からは controversial でありましてや indolent B 細胞 NHL においては不明であるさらに本試験においては化学療法の dose-dense strategy のみならずリツキシマブの抗体治療効果を G-CSF 併用によりリツキシマブの主たる作用発現機序である antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity 増強をも狙った世界でも初めての第 III 相試験であったが本試験で仮説を証明するには至ら 12

13 なかった本試験は用いられたいずれの抗がん剤の % planned dose ならびに患者背景に群間で偏りはなく最終解析における結果は妥当なものと判断できる加えて R Bi-CHOP 群または R S-CHOP 群の二次性 MDS/ 急性白血病発症は現在のところ合わせて 300 名中 3 名でその頻度は 1% であり通常量の化学療法による NHL の治療後同程度の観察期間における頻度はこれまで % と報告されており両治療とも初期治療として比較的安全に施行可能な治療法といえる R Bi-CHOP 群では G-CSF を必須とすることで通院が煩雑になること薬剤費が増すことなどの患者負担増がある B 細胞 NHL 治療にとってリツキシマブは必須の薬剤であり indolent B-NHL 主に濾胞性リンパ腫に対する治療成績向上のための戦略として R Bi-CHOP 療法による dose-dense therapy は有用でないと判断した 10. 結論と今後の方針本試験は R Bi-CHOP 群が無増悪生存期間全生存期間のいずれにおいても R S-CHOP 群を上回らなかったこのことから indolent B-NHL に対する治療成績改善のための戦略として化学療法の用量強度増強と G-CSF 併用による抗体療法の効果増強が期待される R Bi-CHOP 療法は有用ではないと結論する一方本試験においてプロトコール治療後の初回後治療を解析したところ疾患の特性より増悪が認められても無治療で経過観察されることもあり A 群では増悪した 82 名中 12 名 (14.6%) B 群では 78 名中 15 名 (19.2%) が追跡調査期間中後治療を受けず経過観察されたことになる再発再燃患者の後治療の内訳を次に示す後治療施行 135 名中抗体療法 + 化学療法 50 名 (A 群 :31 名 B 群 :19 名 (37.0%) 化学療法単独 25 名 (A 群 :11 名 B 群 : 14 名 ) (18.5%) 抗体療法単独 21 名 (A 群 :9 名 B 群 :12 名 ) (15.6%) 放射線療法 6 名 (A 群 :5 名 B 群 :1 名 ) (4.4%) の順であったその他が 33 名 (A 群 :14 名 B 群 :19 名 ) (24.4%) ありその中で最も多かったのが化学療法 (± 抗体療法 ) 後に大量化学療法 + 自家移植 12 名 (A 群 :4 名 B 群 :8 名 ) (8.9%) 次が治験薬であった放射性同位元素標識抗体療法 90 Y-イブリツモマブチウキセタン 8 名 (A 群 :3 名 B 群 :5 名 ) (5.9%) 同じく治験薬である化学療法剤抱合型抗体療法 CMC 名 (A 群 :3 名 B 群 :2 名 ) (3.7%) の順であった治験施行可能施設は限られており当時治験薬としてしか施行できなかった 90 Y-イブリツモマブチウキセタンは現在ではわが国でも薬事承認され保険診療下で使用できるためその後日常診療における初回治療後の最初の再発再燃時の後治療の頻度は定かではないこれらの状況を踏まえて未治療あるいは再発時の indolent B-NHL に対する標準治療確立のための次期第 III 相試験を目下検討中であるなお本試験に関する最終結果報告は 2010 年 12 月に開催された米国血液学会にて発表し論文は現在投稿中であるさらに R-CHOP 療法後の治療効果を維持あるいは増強する方法としてはこれまでに報告されたものでは 2 つの試験結果が参考になる 1 つは最近報告された PRIMA 試験 (Primary RItuximab and MAintenance ) 結果である (Salles G et al. Lancet 377, 42-51, 2011) 1) 7 cm を超える bulky 病変 2) 長径 3 cm 以上の別々の 3 リンパ節 3) 症候性の脾腫 4) 腫瘍による臓器圧迫 5) 胸水または腹水貯留 13

14 6) 血清 LDH または 2 -マイクログロブリンの上昇 7) B 症状のいずれか 1 つを有することで定義された高腫瘍量をもつ濾胞性リンパ腫患者を対象に少なくとも R-CHOP 4 コース R-CVP 6 コースまたは R-FCM ( フルダラビンシクロホスファミドミトキサントロン ) 4 コース ( いずれもリツキシマブは最低 6 回投与 ) による初期治療で CR CRu または PR を得た患者に対してリツキシマブを 8 週ごと 12 回 (2 年間 ) 維持療法を行う群と無治療経過観察群とにランダム化しリツキシマブ維持療法が 3 年無増悪生存割合を 74.9% vs. 57.6% ( ハザード比 0.55, 95%CI , p < ) と統計学的有意に延長したただし全生存期間では差が認められなかったわが国でも同じ対象に対してリツキシマブ維持療法の治験が現在進行中である本試験での各群の 3 年無増悪生存割合は A 群 57.2% B 群 58.3% で PRIMA 試験のコントロール群の成績と同等であったしかし本試験と PRIMA 試験での試験対象は上記のように若干異なったもう 1 つは FIT 試験 (First-line Indolent Trial) と呼ばれるものでクロラムブシル単剤 CVP 療法 CHOP 療法 CHOP 様療法フルダラビン併用治療またはこれらのリツキシマブ併用療法で寛解導入療法を受けた後 CR CRu PR 例をランダム化して 90 Y-イブリツモマブチウキセタンによる地固め療法のあるなしで比較した第 III 相試験である全体で 414 名が登録され 90 Y-イブリツモマブチウキセタン投与群が有意に無増悪生存期間を延長した ( 中央値 36.5 か月 vs か月, ハザード比 0.465, P < 0.001) ただし全生存期間においては両群に差は認められなかった無増悪生存期間中央値はセカンダリーエンドポイントであるすべての FLIPI リスクグループにおいて延長された最も高頻度に認められた 90 Y-イブリツモマブチウキセタンの毒性は血液毒性で Grade3-4 の感染症が 8% に認められた (Morschhauser F et al. JCO 26, , 2008) しかしわが国では 90 Y-イブリツモマブチウキセタンは再発再燃難治例には薬事承認され保険適用となっているが奏効例への地固め療法としての保険適用はなく JCOG リンパ腫グループで保険診療の範囲内で臨床試験を計画するとしたら再発再燃を待って投与する試験しか計画できないさらに初期治療として濾胞性リンパ腫, indolent B-NHL, マントル細胞リンパ腫を対象とした R-CHOP 療法と R-ベンダムスチン療法の比較試験がドイツの StiL (Study Group Indolent Lymphomas) グループによって行われ 2009 年米国血液学会で発表され (Rummel MJ et al. Blood 2009; 114; [abstract 405]) CR 割合 (40% vs. 31%, P = ) 無増悪生存期間 (55 か月 vs. 35 か月, P = ) と R-ベンダムスチン群が有意に勝っていたこれらの状況を踏まえて未治療あるいは再発時の indolent B-NHL に対する標準治療確立のための次期第 III 相試験を目下検討中である以上 14

33 NCCN Guidelines Version NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ) (NCCN 腫瘍学臨床診療ガイドライン ) 非ホジキンリンパ腫 2015 年第 2 版 NCCN.or

33 NCCN Guidelines Version NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ) (NCCN 腫瘍学臨床診療ガイドライン ) 非ホジキンリンパ腫 2015 年第 2 版 NCCN.or 33 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ) (NCCN 腫瘍学臨床診療ガイドライン ) 2015 年第 2 版 NCCN.org NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines ) (NCCN 腫瘍学臨床診療ガイドライン ) の Lugano