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たみじろううみのなか
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1 148 Jpn. J. Clin. Immunol., 28 (3) 148~153 (2005) 2005 The Japan Society for Clinical Immunology 症例報告 Cyclosporin A と Cyclophosphamide pulse の併用が有効であった皮膚筋炎に伴う間質性肺炎の一例小谷卓矢 1, 槇野茂樹 1, 川崎善子 1, 平野すずえ 1 田伏洋子 1, 鍵谷真希 2, 武内徹 3, 花房俊昭 1 A case of Interstitial Pneumonia associated with Dermatomyositis ešectively treated with Cyclosporin A and Cyclophosphamide pulse Takuya KOTANI 1, Shigeki MAKINO 1, Yoshiko KAWASAKI 1,SuzueHIRANO 1, Youko TABUSHI 1,MakiKAGITANI 2,ToruTAKEUCHI 3 and Toshiaki HANAFUSA 1 1 First Department of Internal Medicine, Osaka Medical College, Takatsuki 2 Blood Puriˆcation Center, Osaka Medical College, Takatsuki, Osaka 3 Department of Clinical Pathology, Osaka Medical College Hospital, Takatsuki (Received March 17, 2005) summary A 46-year-old male demonstrated edematous ˆngers on both hands in November 2003, and interstitial pneumonia was noted on chest X-ray during a medical check-up in December Since muscular weakness and fever developed thereafter, and interstitial pneumonia was aggravated on chest X-ray and CT, the patient was admitted to our hospital on March 25, Heliotrope-like erythema, and Gottron's sign were noted. Laboratory ˆndings showed the following ; LDH 876 U/l ;CK224U/l ; CRP 5.68 mg/dl ; and KL U/ml. Autoantibodies such as anti Jo 1 antibody were all negative. Chest X-ray and CT showed ground-glass opacity in the bilateral lower dorsal regions of the lung, and reduced volume of the inferior lobe. He was diagnosed as having dermatomyositis (DM) associated with progressive interstitial pneumonia. Although a combination of steroid pulse theraphy and Cyclosporin A were administered, the pulmonary lesions became aggravated. Additional intravenous Cyclophosphamide (IVCY) wasintiatedonthe6thhospital day, and interstitial pneumonia was markedly improved. Cases of progressive interstitial pneumonia associated with DM that are negative for anti Jo 1 antibody and show a low ratio of CK/LDH are resistant to various treatments. Our case suggested that combination therapy with steroid, Cyclosporin A, and IVCY is useful for the treatment of progressive interstitial pneumonia with DM. Key words Cyclosporin A; Cyclophosphamide; Interstitial Pneumonia; Dermatomyositis 抄録症例は 46 歳, 男性.2003 年 11 月両手指浮腫,12 月検診にて間質性陰影を指摘された.2004 年 2 月当院内科受診, その後筋力低下, 発熱, 胸部レントゲンにて間質性肺炎増悪を認め,3 月 25 日当院入院となった. 筋力低下, ヘリオトロープ疹, ゴットロン徴候を認め, 検査にて LDH 876 U/l, CK 224 U/l, CRP 5.68 mg/dl, KL U/ml と高値. 抗 Jo 1 抗体等の自己抗体は全て. 呼吸機能検査で %FEV %, %DLCo 34% と低下. 胸部 CT にて両下肺背側にスリガラス陰影と下葉の容積減少を認め, 進行性の間質性肺炎を伴う皮膚筋炎と診断した年 3 月 26 日よりステロイドパルス,Cyclosporin A 225 mg/ 日にて加療したが肺病変の増悪を認めたため 3 月 30 日 Cyclophosphamide pulse 500 mg を併用し, 間質性肺炎の著明な改善を認めた. 抗 Jo 1 抗体等自己抗体で,CK/LDH 比低値の皮膚筋炎に伴う間質性肺炎は種々の治療に抵抗性で予後不良とされているが, 我々は早期よりステロイド,Cyclosporin A と Cyclophosphamide pulse を併用し良好な結果を得た. I. はじめに皮膚筋炎に合併する間質性肺炎は予後を決定する 1 大阪医科大学第 1 内科 2 同血液浄化センター 3 同病態検査学重要な合併症である. 特に典型的皮膚症状を呈しながら筋症状が軽度であり, 抗 Jo 1 抗体等自己抗体で,CK/LDH 比低値の皮膚筋炎に伴う間質性肺炎は, 種々の治療に抵抗性で予後不良とされており, 注意が必要である. 現在ステロイドと Cyclosporin A の併用, ステロイドと Cyclophos-

2 小谷免疫抑制剤併用が有効であった DM に伴う IP の一例 149 phamide の併用等の治療が試みられ, ステロイド単独より有効とされている. 今回我々は,CK 上昇の乏しい皮膚筋炎に合併した難治性の進行性間質性肺炎にステロイドと Cyclosporin A, Cyclophosphamide pulse の 3 者併用が有効であった症例を経験したので報告する. II. 症例患者 :46 歳, 男性主訴 : 発熱, 咳嗽, 上下肢頚部筋痛, 関節痛家族歴 : 父胃癌個人歴 :6 歳リウマチ熱,30 歳前立腺炎,35 歳虫垂炎現病歴 : 平成 15 年 11 月頃より両手指の MCP 関節,PIP 関節に浮腫が出現. 平成 15 年 12 月両手の握力低下を自覚し近医受診. 胸部レントゲン, 胸部 CT にて間質性肺炎を指摘され, 平成 16 年 2 月当科紹介受診となった. その後発熱が出現, 筋力低下が増悪し, 胸部レントゲンにて間質性肺炎の進行を認めたため, 平成 16 年 3 月 25 日精査加療目的で当科入院となった. 入院時現症 : 身長 170 cm, 体重 52 kg, 体温 38.7 C, 脈拍 72/ 分整, 血圧 132/78 mmhg, 呼吸数 18/ 分, 心音異常なし, 腹部異常なし, 両下肺野に ˆne crackles を聴取した. 両手指関節, 両足背の浮腫を認めた. ヘリオトロープ疹, ゴットロン徴候に合致する皮疹を認めた. 神経学的所見では, 両側上肢近位筋優位に軽度の筋力低下を認めた. 入院時検査所見 : 入院時の血液検査所見を表 1 に示す. 検血では白血球の増加と核の左方移動があり, 生化学検査では筋原性酵素の軽度上昇と CRP 5.64 mg/dl と炎症反応を認め,KL U/ml と著明に増加していた. 各種疾患標的自己抗体は抗 Jo 1 抗体を含めで,ANCA, 抗リン脂質抗体も認めなかった. 腫瘍マーカーは CEA, NSE, CYFRA の軽度増加を認めた. 動脈血液ガス分析では room air で PO torr と低酸素血症を認めた. 呼吸機能検査では %FEV %, %TLC 72.3% と拘束性の換気障害パターンを呈し,%Dlco 34% と低下していた ( 表 2). 胸部レントゲンで両下肺野に網状陰影を認めた ( 図 1). 胸部 CT では, 両側下肺野背側優位のパターンをとった, 内部に traction bronchiectasis を伴う広範囲のびまん性スリガラス様陰影を認めた ( 図 2). 心電図, 心エコーは正常. 各種 CT, 全身 Ga シンチにて全身検索を行ったが, 悪性疾患の存在を示唆する所見は認めなかった. 全身 Ga シンチでは両下肺野に異常集積を認め, 間質性肺炎の活動性を示唆する所見であった表 1 入院時血液検査所見検尿尿蛋白 1+ 生化学沈渣異常なし ALB 検便潜血 (-) GOT 検血一般 WBC 7570 m/l GPT LDH Neut 82.8% CK Baso 0.3% AMY Eosino 4.0% BUN Lympho 9.4% CRN Mono 2.9% GLU RBC m/l CRP HGB 10.5 g/dl KL 6 PLT m/l 腫瘍マーカー免疫グロブリン CEA IgG 1900 mg/dl CA19 9 IgA 397 mg/dl NSE IgM 152 mg/dl CYFRA21 1 止血機能プロトロンビン時間 109% 部分活性化トロンボプラスチン時間 37 秒フィブリノーゲン 337 mg/dl 2.7 g/dl 91 U/l 44 U/l 876 U/l 224 U/l 47 U/l 11 mg/dl 0.54 mg/dl 85 mg/dl 5.68 mg/dl 3270 U/ml 7.5 ng/dl <5.0 U/ml 20.3 ng/ml 11.6 ng/ml 自己抗体 RF 抗核抗体抗 ds DNA 抗 ss DNA 抗 RNP 抗 Sm 抗 Scl 70 抗 SS A 抗 SS B 抗 ENA Ab 抗 Jo 1 Ab PR3 ANCA MPO ANCA 補体 C mg/dl C mg/dl CH U/ml 抗リン脂質抗体 IgG カルジオリピン抗体ループスアンチコアグラント

しかし Cyclosporin A の血中濃度は有効閾 ( トラフ値 210 ng/ml, 最大値 929 ng/ml) であったが, した. 入院第 92 病日の胸部 CT にて縦隔気腫の合併認めたが, 経過観察で改善した.

3 150 日本臨床免疫学会会誌 (Vol. 28 No. 3) が, その他に異常集積は認めなかった. 以上より, 厚生省自己免疫疾患調査研究班 (1992) の診断基準 9 項目中 6 項目を満たし, 皮膚筋炎に合併した進行性間質性肺炎と診断した. 臨床経過 : 入院後の経過を図 3 に示す. 間質性肺炎の急速な進行を認め治療開始が急がれたため, 入院第 2 病日よりステロイドパルス療法 (m PSL 500 mg 3 日 ) を施行し,prednisolone 55 mg/ 日と Cyclosporin A 225mg/ 日の併用療法を開始した. しかし Cyclosporin A の血中濃度は有効閾 ( トラフ値 210 ng/ml, 最大値 929 ng/ml) であったが, した. 入院第 92 病日の胸部 CT にて縦隔気腫の合併認めたが, 経過観察で改善した. 入院第 110 病日の胸部 CT で間質性肺炎の軽度の増悪と, 採血にて KL 6 の上昇を認めたため,116 病日に再び Cyclophosphamide 200 mg の点滴静注を施行し, 間質性肺炎の改善を認めた. 現在 prednisolone 20 mg/ 日と Cyclosporin A 200mg/ 日で間質性肺炎の増悪を認めず経過観察されている. 入院第 6 病日の動脈血液ガスにて低酸素血症 (O 2 カヌラ 5 l にて PO torr) の進行を認めたため, 同日 Cyclophosphamide 500 mg の点滴静注を施行した. 入院第 9 病日には低酸素血症は著明に改善し, 胸部 CT 上スリガラス陰影は縮小しており, 間質性肺炎の著明な改善を認めた ( 図 4). 以後 Cyclosporin A の投与を継続し, ステロイドを漸減表 2 入院時検査所見動脈血液ガス (room air) ph PO PCO HCO 呼吸機能検査全肺活量 3.78 l 1 回換気量 0.71 l 残気率 47.7% % 肺活量 72.3% 1 秒率 83.2% %FEV % %TLC 72.3% %Dlco 34.0% 図 1 入院時胸部レントゲン写真. 両下肺野に網状陰影を認める. 図 2 入院時胸部 CT 両側下肺野背側優位のパターンをとった, 内部に traction bronchiectasis を認める広範囲のびまん性スリガラス様陰影を認める.

4 小谷免疫抑制剤併用が有効であった DM に伴う IP の一例 151 図 3 経過図 4 画像経過スリガラス陰影は縮小し, 間質性肺炎の改善を認めた. 表 3 皮膚筋炎の進行性間質性肺炎にステロイド,cyclosporin A, cyclophosphamide の 3 者併用が有効であった症例年齢性 CK(U/l)/LDH(U/l) 抗 Jo 1 抗体治療 CyA トラフ (ng/ml) 報告者 Case 1 56 女 94/293 (-) CyA 約 1 ヶ月先行 NT 岸本ほか Case 2 44 女 367/600 (-) CyA 約 1 ヶ月先行 NT Tanaka F, et al Case 3 11 女 66/1152 (-) CyA 約 3 ヶ月先行浦上ほか本症例 46 男 224/876 (-) CyA 5 日先行 200 前後 Case 1: 文献 (8),Case 2: 文献 (22),Case 3: 文献 (23) NT: not tested

5 152 日本臨床免疫学会会誌 (Vol. 28 No. 3) III. 考察皮膚筋炎に合併する間質性肺炎は予後を決定する重要な合併症である. その組織像は DiŠuse Alveolar Damage (DAD) と Non Speciˆc Interstitial Pneumonia (NSIP), Cryptogenic Organizing Pneumonia (COP) などがある 1,2). そのうち DAD は予後不良とされるが,NSIP でも急速に進行し死亡に至る症例があり, 他の膠原病に伴う NSIP とは異なる. 画像的には ground glass opacity, consolidation, traction bronchiectasis を伴うものが予後が悪いとされる 2~5). 予後不良例の臨床的特徴は, 筋症状を欠くか軽度でありながら, 典型的皮膚症状を呈する皮膚筋炎に合併するものが多く, これらを Euwer らは Amyopathic Dermatomyositis (ADM) と命名している 6). また, その他に抗 Jo 1 抗体例, 血清 CK/LDH 比低値例, 縦隔気腫合併例の予後が悪いとされている 7~11). この様な進行例に対する治療としてステロイド単独では予後不良である. 近年, Cyclosporin A の併用又は Cyclophosphamide pulse の併用で良好な成績が得られつつあるが, 未だ治療抵抗例も多い 12~18). そのような治療抵抗例には, ガンマグロブリン大量療法や血漿交換の併用などが試みられている 19~21). またステロイドと Cyclosporin A, Cyclophosphamide pulse の両免疫抑制剤を併用し, 良好な成績が得られた症例も数例報告されている 8,22,23). 本症例は亜急性に進行性であり, 画像上 ground glass opacity と traction bronchiectasis を認め, 臨床的には典型的皮膚症状を呈していたが, 筋症状は軽度で筋原性酵素の上昇も乏しく, 血清 CK/LDH 比が低く, 抗 Jo 1 抗体等自己抗体で, 経過中に縦隔気腫を合併しており, 前述した予後不良因子をすべて兼ね備えた重症例と考えられた. 著者らの経験では, 皮膚筋炎に伴う間質性肺炎に対し, これまでにステロイドと Cyclosporin A を併用し, 数例に有効な結果を得ていたので, 本例でも初期からステロイド,Cyclosporin A の併用療法を施行した. しかし間質性肺炎の進行を止められず, 若年で全身状態が比較的良好であったため Cyclophosphamide の pulse 療法を追加併用したところ良好な結果を得ることが出来た. 皮膚筋炎に伴う進行性間質性肺炎のステロイドと Cyclosporin A 無効例に対して,Cyclophosphamide の pulse 療法を試みられた症例は, 自験例も含め 4 例の報告がある ( 表 3). いずれの報告も Cyclosporin A の用量が mg/ 日 ( トラフ値 ng/ml) と十分量が投与されていたと考えられるにも関わらず, 間質性肺炎の増悪を来たし, Cyclophosphamide の併用で改善した.Cyclophosphamide が投与されるまでの期間は 1~2 ヶ月が 3 例で, 自験例では 5 日目であったが, いずれも呼吸不全が進行する前に投与されている. 皮膚筋炎の間質性肺炎は急性, 亜急性, 慢性のいずれの型も存在する. これら 4 例を考えると, いずれの型でも呼吸不全の進行する前の出来るだけ早い時期に Cyclophosphamide を導入することが重要であると考えられる. Cyclosporin A は主に IL 2( インターロイキン 2) を抑えることによって,T 細胞の機能を強く抑制することで免疫反応を軽減する.Cyclophosphamide は DNA をアルキル化して架橋結合し,DNA 複製を阻害することによって B 細胞,T 細胞を始め種々の炎症細胞の増殖を広く抑制する. 皮膚筋炎に伴う間質性肺炎の病因は現在のところ明らかではない. しかし,Cyclosporin A が効果的であることや組織にリンパ球浸潤が見られることより, 病因に T 細胞が深く関係していることが推測されている. Cyclosporin A を使用しても進行性であった間質性肺炎に, 本症例のように Cyclophosphamide の追加が有効である症例が報告されていることは, 間質性肺炎の病因に,T 細胞だけではなく他の炎症細胞が深く関与しているのか, 又は Cyclophosphamide の T 細胞への作用が Cyclosporin A の作用に相加して間質性肺炎の進行を止める閾に達したのか, 両方の可能性が考えられる. ステロイド,Cyclosporin A, Cyclophosphamide による免疫抑制剤の 3 者併用療法では, 強力に免疫抑制できる一方, 感染症のリスクが増大するため十分注意が必要である. 本症例では比較的若く全身状態が良好であり, 病状や治療に対する患者の理解が良く, 感染の予防に心がけたため, 経過中感染症は出現したが, 抗菌剤等にて対処可能であった. 皮膚筋炎に伴う重症の急速進行性間質性肺炎にステロイド,Cyclosporin A, Cyclophosphamide pulse の 3 者併用療法は試みる価値のある治療法であると考えられた. 一方, 感染症のリスクを考えると, どの症例にも施行可能かどうかは今後の検討が必要であると思われる.

6 小谷免疫抑制剤併用が有効であった DM に伴う IP の一例 153 なお, 本症例の要旨は第 174 回日本内科学会近畿地方会 (2004 年 9 月, 大阪 ) において発表した. 文 1) Nicholson A. G., et al. : Histopathological approach to patterns of interstitial pneumonia in patients with connective tissue disorders. Sarcoidosis Vasc. DiŠuse lung Dis. 19 :10 17, ) Nakamura Y., et al. : Nonspeciˆc interstitial pneumonia Histopathological in collagen vascular disease : comparison of the clinical characterics and prognostic signiˆcans with usual interstitial pneumonia. Sarcoidosis Vasc. DiŠuse lung Dis. 20 : , ) 長井苑子 : リウマチ性疾患と間質性肺炎. 日本内科学会雑誌 89 : , ) 槇野茂樹 : 膠原病肺, びまん性肺疾患の臨床. 泉孝英監修, 第 3 版, 金芳堂, 京都, pp , ) 山田秀裕, ほか : 肺病変間質性肺炎. 日本内科学会雑誌 90 : , ) Euwer R. L., Sontheimer R. D. : Amyopathic dermatomyositis (dermatomyositis sine myositis) : Presentation of six new cases and review of the literature. J Am Acad Dermatol. 24 : , ) 豊島幹夫, ほか :Amyopathic dermatomyositis に伴う間質性肺炎の臨床病理的検討. 日本胸部疾患学会雑誌 35 : , ) 岸本恵美, ほか : 間質性肺炎を合併した皮膚筋炎の 1 例. 皮膚科の臨床 46 : , ) 立石睦人, ほか :PM/DM の間質性肺病変全国調査成績. リウマチ科 18 : , ) 斉藤栄造 : 膠原病性肺病変の診療のコツ. リウマチ科 23 :1 5, ) 長井苑子 : 特発性間質性肺炎と膠原病性間質性肺炎. 呼吸と循環 50 : , ) Takano Y., et al : Cyclosporin A therapy for interstitial pneumonitis associated with rheumatic disease. Modern Rheumatology 12 : , 献 13) Nawata N., et al : Corticosteroid Resistant Interstitial Pneumonitis in Dermatomyositis/ Polymyositis : Prediction and Treatment with Cyclosporine. The Journal of Rheumatology 26 : , ) 針谷正祥, ほか : 多発性筋炎皮膚筋炎に伴う間質性肺炎に対するシクロスポリン A 療法に関するアンケート調査. リウマチ 39 : , ) 本間栄, ほか : 間質性肺炎に対するシクロスポリン A 投与例の検討. 日本呼吸器学会雑誌 41 : , ) 高師修治, ほか : サイクロホスファマイドのパルス療法が有効であった間質性肺炎を合併した amyopathic dermatomyositis の 1 例. 日本呼吸器学会雑誌 37 : , ) Shinohara T., et al. : Rapidly Progressive Interstitial Lung Disease Associated with Dermatomyositis Responding to Intravenous Cyclophosphamide Pulse Therapy. Internal Medicine 36 : , ) 高橋重人, ほか : 間質性肺炎と皮膚潰瘍にシクロホスファミドが有効であった皮膚筋炎の 1 例. 治療学 34 : , ) 藤井幹子, ほか :Amyopathic Dermatomyositis (ADM) に合併した間質性肺炎 (IP) に g グロブリン大量療法 (IVIG) の併用が奏効したと思われた一例. 中部リウマチ 33 : , ) 大賀佐起子, ほか : 亜急性間質性肺炎に対し DFPP と多剤併用療法が奏効した皮膚筋炎の 1 例. リウマチ科 24 : , ) 若林知江, ほか : 血漿交換療法が有効であった皮膚筋炎に合併した急性間質性肺炎. 皮膚病診療 25 : , ) Tanaka F., et al. : Successful Combined Therapy of Cyclophospha-mide and Cyclosporine for Acute Exacerbated Interstitial Pneumonia Associated with Dermatomyositis. Internal Medicine 39 : , ) 浦上知子, ほか :Juvenile Dermatomyositis に合併した間質性肺炎にシクロホスファミドとシクロスポリンの併用が著効した 1 例. 日本小児科学会雑誌 107 : , 2003.

22 1 (-) AST 82 IU/L ANA 40x (-) ALT 46 IU/L homogeneous+speckled γ-gt 21 IU/L RF (-) 10,280 / μl LD 364 IU/L Anti-RNP Ab (-) 9,230 / μl BUN 11.9 mg/d

22 1 (-) AST 82 IU/L ANA 40x (-) ALT 46 IU/L homogeneous+speckled γ-gt 21 IU/L RF (-) 10,280 / μl LD 364 IU/L Anti-RNP Ab (-) 9,230 / μl BUN 11.9 mg/d 31 1 21 26 2016 21 1 1 1 1 1 1 1 2 1 1 3 2 59 1 Gottron CT clinically amyopathic dermatomyositis CADM 20 mm PSL 30 mg/ CyA 75 mg/ 35 1000 mg CT 101 D2a 1 CT PSL 5 mg/ 1 26 20 2, 3 clinically amyopathic