日本内科学会雑誌第104巻第6号

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せせらおうじ
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1 Ⅲ. 病態治療気管支喘息オーバーラップ症候群 (ACOS) 要旨喘息オーバーラップ症候群(ACOS) の頻度は, 慢性閉塞性肺疾患 () 患者の20~50% 程度にみられる.ACOSの喘息がコントロール不良で喘息発作を繰り返す場合, 呼吸機能の悪化が早く, 予後不良となる. 禁煙, 気管支拡張剤を中心とする薬物治療に加えて, 吸入ステロイド薬 (inhaled corticosteroid:ics) を基本薬として長時間作用性気管支拡張薬の併用が有用である. 本稿では,ACOSの病態や治療方法につき述べる. 浅井一久渡辺徹也 2) 栩野吉弘 3) 鴨井博平田一人日内会誌 104:1082~1088,2015 Key words 気管支喘息, 慢性閉塞性肺疾患 (), 気管支喘息オーバーラップ症候群 (ACOS) はじめに人口の急激な高齢化などにより, 本邦でも高齢者喘息や慢性閉塞性肺疾患 (chronic obstructive pulmonary disease:) が増加しつつあり, 喘息,ともに約 500~600 万人の患者数が推定されている. 両疾患はいずれも気道炎症を基本病態とするが, 炎症の性質が異なり, ステロイド薬に対する反応性の違いなどからも異なる疾患と考えられている. しかし, 両疾患の臨床症状には類似点も多く, 喫煙歴を持つ高齢患者の場合, 喘息との鑑別は難しい. はタバコ煙を主とする有害物質を長期に吸入曝露することで生じた肺の炎症性疾患である. 呼吸機能検査で正常に復すことのない気流閉塞を示し, その気流閉塞は末梢気道病変と気腫性病変が様々な割合で複合的に作用することにより起こり, 通常は進行性である. 臨床症状としては, 徐々に生じる労作時の呼吸困難や慢性の咳, 痰を特徴とするが, これらの症状に乏しいこともある. 一方, 喘息は気道の慢性炎症, 可逆性のある種々の程度の気道狭窄と気道過敏性, そして, 臨床的にはくり返し起こる咳, 喘鳴, 呼吸困難で特徴付けられる閉塞性呼吸器疾患であり, 気道狭窄は, 自然に, あるいは治療により可逆性を示す. また, 気道過敏性亢進も重要な因子である 2).では好中球性炎症が, 喘息では好酸球性炎症が主体であり, 両者大阪市立大学大学院医学研究科呼吸器内科学, 2) 同総合医学教育学, 3) 同運動生体医学 Improvement of Awareness and Diagnosis for Chronic Obstructive Pulmonary Disease()by General Physician. Topics:III. Pathogenesis and Treatment of ;2. Asthma overlap syndrome(acos). Kazuhisa Asai, Tetsuya Watanabe, Yoshihiro Tochino 2), Hiroshi Kamoi 3) and Kazuto Hirata : Department of Respiratory Medicine, Graduate School of Medicine, Osaka City University, Japan, 2) Department of Medical Education and General Practice, Graduate School of Medicine, Osaka City University, Japan and 3) Sports Medicine, Graduate School of Medicine, Osaka City University, Japan 日本内科学会雑誌 104 巻 6 号

2 特集 ( 慢性閉塞性肺疾患 ); 内科医の診断と治療の向上を目指して表 1 喘息との臨床像の相違臨床像気管支喘息喫煙歴可能性ありほとんど全て若年発症あり稀慢性湿性咳嗽 ± ++ 息切れ変化あり常時, 体動時増悪夜間症状あり稀日内変動, 週内変動あり稀合併症アレルギーアレルギー性鼻炎アトピー性皮膚炎心疾患肺癌骨粗鬆症うつ病ーバーラップ症候女性オ群の頻(%) 度 >80 年齢男性図 1 高齢者閉塞性換気障害におけるオーバーラップ症候群の割合 Gibson PG, et al. Thorax 2009;64: の炎症機序に差異がある. また, 表 1 に示すように, 臨床的背景にも差異を認める. さらには, 喘息, 両者が合併していると考えられる症例も少なくなく, 難治性喘息の1 つの寄与因子に合併が報告されており, 逆に喘息合併のは予後が悪いことも知られている. 従来, 両疾患の合併例は合併喘息,asthmatic componentのある, オーバーラップ症候群などと呼ばれていたが,2014 年, の国際委員会であるThe Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease(GOLD) と, 気管支喘息の国際委員会であるThe Global Initiative for Asthma(GINA) の合同コメントとして,Diagnosis of Disease of Chronic Airflow Limitation:Asthma- Overlap Syndrome (ACOS) が出され, 喘息オーバーラップ症候群 (ACOS) の名称に統一された 3). 1.ACOSの疫学 ACOSの臨床的特徴は, 喘息に関連して通常見られるいくつかの所見とに関連して通常見られるいくつかの所見を示す持続性の気流閉塞を特徴とする. そのためACOSは喘息との両方に見られる特徴を有することで診断されると記載された通りである.は, 通常 40 歳以上の成人においてみられる疾患であり,40 歳以上の慢性の気流閉塞を示す喘息とを区別するのは難しくなり, 特に高齢喫煙者では喘息との区別は困難である. におけるACOSの有病率については20~ 50% の報告があり ( 図 4), 加齢に伴い増加すると考えられる. 本邦においては, 喘息サイドから見れば,2005 年の厚生労働省気管支喘息の有病率罹患率およびQOLに関する全年齢階級別全国調査において,65 歳以上の高齢者端息で24.7% が合併喘息であると報告されている.2008 年に行われたインターネットによる高齢者喘息の実態調査では,65 歳以上の高齢者喘息の48.4% に( 肺気腫慢性気管支炎 ) が併存していると報告されている 5). 一方, サイドから見れば,2000 年の厚生労働省呼吸不全調査研究班の全国疫学調査では, 3,214 例の患者のうち 838 例 (26.1%) が喘息合併であると報告されている. 我々の検討でも,65 歳以上の高齢者喘息 109 例におけるの合併は 33 例 (30.3%) で, 逆に症例 188 例の喘息合併は43 例 (22.9%) であった. 日本内科学会雑誌 104 巻 6 号 1083

3 Ⅲ. 病態治療表 2 喘息, と ACOS の通常みられる特徴発症年齢特徴喘息 ACOS 呼吸器症状のパターン肺機能通常小児期に発症するが, どの年齢でも見られる症状は変化する ( 日内や長期間で ), しばしば活動制限がある. しばしば運動, 感情, ほこりやアレルゲン曝露がトリガーとなる. 現在も and/or 過去に可逆性の気流閉塞がある., e. g. BD 可逆性, 気道過敏性通常 40 歳以上慢性で通常持続的な症状, 特に運動時に見られるが, 調子の良い日と悪い日も見られる. FEV1 は治療で改善するが, post-bdfev1/fvc<0.7 である. 通常 40 歳以上であるが, 小児期や若い時に症状がある場合もある労作時呼吸困難などの呼吸器症状は持続的であるが, 日内変動なども顕著である. 気流閉塞は十分に可逆的ではないが, 現在または過去にしばしば可逆的である. 寛解時の肺機能症状がなければ正常かもしれない持続的な気流閉塞持続的な気流閉塞既往歴や家族歴時系列経過胸部 X 線増悪典型的な気道炎症多くの患者がアレルゲンに感作されており, 小児喘息の既往や喘息の家族歴を有する. しばしば自然または治療により改善するが, 結果として固定性の気流閉塞をきたす場合もある. 通常正常増悪はあるが, 治療により増悪リスクがかなり改善される. 好酸球 and/or 好中球有害な粒子やガスの曝露歴 ( 多くの場合は喫煙やバイオマス曝露 ) がある. 一般的に, 治療にもかかわらず, ゆっくりと年単位で進行する. 重度な肺過膨張所見や他のの所見増悪は治療により軽減できる. 併存症があれば, 障害をおこしやすくなる. 喀痰中好中球, 気道でのリンパ球があり, 全身性炎症を示すかもしれないしばしば現在または過去に医師が喘息, と診断した現病歴, アレルゲン感作, 喘息の家族歴がある. かつ / または有害物質の曝露歴がある. 治療により症状は部分的ではあるが有意に改善する. 進行は通常見られ, 治療の必要性は高い. と同様増悪はよりさらに起こしやすいが, 治療により低下できる. 併存症は障害を起こしやすくする. 喀痰中の好酸球 and/or 好中球 2.ACOSの臨床的特徴 ACOSは, 喘息との両者の合併であり, 病理的側面も疫学的側面も両者の特徴を兼ね備える. 表 2 6) に喘息,,ACOSの特徴を示す. を発症する40 歳以降にACOSはみられるが, 持続性の気流閉塞に加えて, 発作性の気流閉塞の悪化を認め, 気流閉塞は完全に正常に復さないため,ACOSは喘息や単独に比較してQOL(quality of life) がより低い. さらに, 増悪がより多く,ACOSではに比較して, 頻回に増悪する比率が2 倍, 重症の増悪も2 倍近くみられる ( 図 2) 7). また, コントロール不良で喘息発作を有するACOSでは, 喘息コントロール良好なACOSや単独に比べて, 呼吸機能の経年的低下が有意に速いことが知られている ( 図 3) 8). そのため,ACOSは, 死亡率がより高く, 経済的損出がより高いことが知られており, 適正な診断治療が求められる. 3.ACOSの診断表 3 3) にACOSの診断治療のための慢性気流閉塞を示す疾患への症候群的アプローチを示す.Step1~Step5に従い, まず慢性気道疾患の存在を確認し, 喘息,,ACOSとして症候群的に分類し, スパイロメトリーにより確定し, 初期治療を施し, 必要ならば専門医に紹介 1084 日本内科学会雑誌 104 巻 6 号

4 特集 ( 慢性閉塞性肺疾患 ); 内科医の診断と治療の向上を目指して Percentage of Subjects Frequent Exacerbations and Asthma 42.7% * 18% Percentage of Subjects Severe Exacerbations and Asthma 32.8% * % * p< for the difference between and with asthma 図 2 とオーバーラップ症候群における増悪の比較 Gene studyのgold stage 2 以上の 1059 名. 医師により喘息合併なしと診断された 796 例と合併ありと診断された 119 例を解析. Hardin et al. Respiratory Research 2011, 12:127 呼吸機能が正常に維持されている割合( 年 ) 時間経過図 3 喘息を合併したの肺機能予後 Silva GE, et al:chest 2004;126:59-65 発作のない喘息喘息なし発作のある喘息するという段階的なアプローチが推奨されている. Step1として, 慢性気道疾患の有無を評価する必要がある. 臨床症状としては, 慢性的またはくり返される咳や痰, 息切れや喘鳴, くり返される急性下気道感染症などがある. 喫煙歴や大気汚染や職業的に有害な粒子やガスへの曝露歴などの確認も必要である. 身体所見としては, 時に正常である場合もあるが, 慢性気道疾患の特徴である肺過膨張所見や喘鳴やラ音などの異常な聴診所見もみられる場合がある. 画像診断としては, 胸部 X 線写真や胸部 CTでは, 肺過膨張所見, 気道壁肥厚, エアートラッピング, ブラや気腫病変などが認められ, 気管支拡張日本内科学会雑誌 104 巻 6 号 1085

5 Ⅲ. 病態治療表 3 慢性気流閉塞を示す疾患への症候群的アプローチ STEP 1 慢性気道疾患の診断慢性気道疾患を示す症状がありますかはいいいえまず, 他疾患を考慮する STEP 2 成人における症候群的診断患者の状態を最も表す喘息およびの特徴をチェックしなさいチェックされた個数を比べて, 診断を選びなさい特徴喘息発症年齢 20 歳以前 40 歳以上症状のパターン肺機能分, 時間,1 日単位での変化夜間や早朝の悪化運動, 大笑いなどの感情, ホコリやアレルゲン曝露が引き金となる気流閉塞の変動がみられる ( スパイロメトリー, ピークフロー ) 寛解時の肺機能正常異常既往歴や家族歴前医が喘息と診断喘息やアレルギー疾患の家族歴 ( アレルギー性鼻炎やアトピー性皮膚炎 ) 治療にも関わらず症状が持続よい日も悪い日もあるが, いつも日常的に症状があり, 労作時呼吸困難がある引き金に関係なく, 慢性の咳痰が続く持続的気流閉塞がみられる ( 気管支拡張薬使用後の 1 秒率 70% 未満 ) 前医が, 慢性気管支炎, 肺気腫と診断タバコ煙やバイオマス燃料などリスク因子への過度の曝露時系列変化症状の経年悪化はない. 季節や年により変化がある症状は徐々に悪化する ( 年単位で悪化する ) 自然に, または気管支拡張薬に即効的に, 即効性の気管支拡張薬の救済効果は限定的 ICS に週単位で改善する胸部レントゲン写真正常重度な過膨張所見 3 項目以上の所見があれば, 喘息かと診断できる. 喘息とが同点数であれば,ACOS の診断を考慮する診断喘息喘息の特徴がある両方の特徴があるの特徴がある確定診断喘息たぶん喘息 ACOS の可能性たぶん STEP 3 スパイロメトリー著明な可逆性気流閉塞 ( 気管支拡張剤前後 ) もしくは, 他の気流閉塞の変動の証拠気管支拡張剤使用後の 1 秒率 70% 未満 STEP 4 * 初期治療喘息治療薬 LABA なし単剤治療喘息治療薬 LABA なし単剤治療 ICS と LABA +/or LAMA 考慮治療薬治療薬 * GINA と GOLD ガイドラインを参考にする STEP 5 専門医へのコンサルト治療にもかかわらず, 症状が持続する場合や増悪する場合診断が確定しない場合 ( 例えば, 肺高血圧症, 心血管疾患や他の呼吸器症状の原因を疑う場合 ) 喘息やが考えられるが, 非典型的や追加の症状や徴候がある場合 ( 例えば, 血痰, 体重減少, 寝汗, 発熱, 気管支拡張症の所見や他の肺疾患が考えられる場合 ) 喘息やの所見が乏しい場合併存症がある場合 GINA,GOLD ガイドラインに基づいた診断が必要な場合 1086 日本内科学会雑誌 104 巻 6 号

6 特集 ( 慢性閉塞性肺疾患 ); 内科医の診断と治療の向上を目指して症, 肺結核などの肺感染症, 間質性肺炎, 心不全などの鑑別診断も行う.GINAやGOLDで示されている種々のスクリーニングのための質問票を用いるのも有用である. Step2として, 喘息,,ACOSの症候群的診断を行う. 発症年齢, 症状 ( 特に発症時の症状と進行性, 可逆性, 季節性か通年性か ), 既往歴, 喫煙を含む社会的職業的リスク, 以前についた診断や治療内容と治療に対する反応性などに関する注意深い問診により, 典型的な喘息やの診断プロファイルが集積される. 喘息との全ての特徴がリストに挙げられているわけではないが, これにより典型的な喘息とが区別可能である. 次に喘息との典型的な所見の数を数えて,3 項目以上の陽性所見があれば, 喘息あるいはであると診断ができる. これらの所見がないからといって他の疾患を除外はできない. 例えば, アレルギー疾患の既往があれば, 喘息による呼吸器症状の可能性が増加するが, 喘息には非アレルギー性もあるので診断に必須項目ではない. アトピーは全人口にみられ, その後を発症する患者にも存在する. 喘息との両方の所見が同程度みられる患者ではACOSの診断が考えられる. Step3として, スパイロメトリー ( 肺機能検査 ) が施行される. スパイロメトリーは, 慢性気道疾患を疑う患者の評価には必須である. 初診時または再診時に, 可能であれば気管支拡張薬治療前後で行うべきである. スパイロメトリーにより気管支拡張薬吸入後の1 秒率 70% 未満により, と診断できるが, 固定性の気流閉塞を示す喘息やACOSは否定できない. また, 逆に気管支拡張薬に反応を示す場合は, 気管支喘息と診断できるが, 可逆性の大きいや ACOSは否定できない. ピークフローメーターはスパイロメトリーの代用にはならないが,1~2 週間くり返して測定して著明な変動がある場合, 喘息の診断が確定的になる. また, スパイロメトリーでの著明な可逆性所見 ( 気管支拡張薬によるFEV1の改善が12% 以上かつ400 ml 以上 ) は, 単独では通常みられず, 喘息や ACOSの可能性が高くなる. 4.ACOSの治療 Step4として, 症候群的診断, スパイロメトリーの結果から, 喘息,,ACOSの診断に基づき, 初期治療を開始する. 表 3に示すように,ACOSと診断されれば吸入ステロイド薬 (inhaled corticosteroid:ics) の治療から開始する.ICS は喘息死を予防し, 中等度から重症の患者に比べて軽度な症状のように見えるコントロール不良の喘息症状を示す患者の死亡も予防する. 喘息かACOSと症候群的に診断するか, の診断に確信がなければ, 確定診断されるまで喘息の治療を開始する. まず,ICS( 少量または中等量を症状に応じて使用する ) による治療を行い, 長時間作用性 β2 刺激薬 (long acting β2 agonist:laba) は以前使用されていれば継続し, 追加してもよい. 最も重要なことは, 喘息の特徴があるならばICSを使用せずに LABAのみによる治療 (LABA 単独治療 ) をしないことである. 一方, と症候群的に診断されれば, 症状に応じ適切な気管支拡張薬 ( 長時間作用性抗コリン薬 (long-acting muscarinic antagonist:lama) やLABA) やLAMA/LABAコンビネーション治療を行い,ICS 単独治療は行わないことが重要である. このように,ACOSの薬物療法の基本はICSと長時間作用性気管支拡張薬の併用である. 気管支喘息治療の基本薬であるICSの効果は高齢者端息でも同様であることが示されている. 長時間作用性気管支拡張薬には,LAMA,LABA, 経口テオフィリン薬があり, 自覚症状や作用と副作用に留意して, 単剤もしくは多剤併用が行われる. それぞれの薬剤の作用機序は異なるが, 自覚症状, 運動能力,QOLの改善効果ばかりでなく増悪の予防効果も示されている. また, 日本内科学会雑誌 104 巻 6 号 1087

7 Ⅲ. 病態治療 ACOSでは, 禁煙や呼吸リハビリテーション, ワクチン療法, さらには,GINAやGOLDで指摘されている併存症の治療も行うべきである. Step5として,ACOSの専門医へのコンサルト ( 紹介 ) が必要な場合がある.ACOSの診断や治療は, 当初プライマリケア医によってなされるが,ACOSは喘息や単独より予後が悪いため, 以下に示すような場合は, 確定診断のため専門医への紹介が推奨される. 専門医への紹介としては, 治療にも関わらず, 症状が持続する場合や増悪する場合, 診断が確定しない場合 ( 例えば, 肺高血圧症や心血管疾患, 他の呼吸器症状の原因を疑う場合 ), 喘息やが考えられるが, 非典型的や追加の症状や徴候がある場合 ( 例えば, 血痰, 体重減少, 寝汗, 発熱, 気管支拡張症の所見 ) や他の肺疾患が考えられる場合, 喘息やの所見が乏しい場合, 併存症がある場合,GINA,GOLDガイドラインに基づいた診断が必要な場合などが指摘されている. まとめ本稿では,ACOS の頻度や特徴, 予後などについて述べ,2014 年に発表されたACOSガイドラインに基づき,ACOSの診断やICSを中心とする ACOSの治療について概説した. 今回発表された段階症候群的アプローチが今後, 実際に使用され, 有用性や問題点が検討され, 本邦においても, 独自のガイドラインが作成されると思われる. 高齢者喘息やの診療で,ACOSに関する臨床的基礎的な検討はまだまだ少なく, 今回のガイドライン発表を契機にACOSの病態やバイオマーカーの検討が進展することが期待される. 著者の COI(conflicts of interest) 開示 : 平田一人 ; 講演料 ( アステラス製薬, アストラゼネカ, 杏林製薬, グラクソスミスクライン, 第一三共, 日本ベーリンガーインゲルハイム, ノバルティスファーマ ), 研究費助成金 (MSD, グラクソスミスクライン, 杏林製薬 ), 寄附金 ( アステラス製薬, 日本ベーリンガーインゲルハイム ) 文献 1 ) 日本呼吸器学会ガイドライン第 4 版作成委員会編 :( 慢性閉塞性肺疾患 ) 診断と治療のためのガイドライン. 日本呼吸器学会, 東京, ) 日本アレルギー学会喘息ガイドライン専門部会監修 : 喘息予防管理ガイドライン協和企画, ) Global Initiative for asthma : Global strategy for asthma management and prevention(gina)revised ) Gibson PG, et al : The overlap syndrome of asthma and : what are its features and how important is it? Thorax 64 : , ) 足立満, 他 : 本邦における高齢者喘息の現況と課題. アレルギー免疫 16 : , ) 平田一人, 他 :ACOS(asthma- overlap syndrome) と吸入ステロイド療法. アレルギーの臨床 34 : , ) Hardin M, et al : The clinical features of the overlap between and asthma. Respir Res 12 : 127, ) Silva GE, et al : Asthma as a risk factor for in a longitudinal study. Chest 126 : 59 65, 日本内科学会雑誌 104 巻 6 号

日本内科学会雑誌第98巻第12号

日本内科学会雑誌第98巻第12号表 1. 喘息の長期管理における重症度対応段階的薬物療法重症度長期管理薬 : 連用 : 考慮発作時ステップ 1 軽症間欠型喘息症状がやや多い時 ( 例えば 1 月に 1 ~2 回 ), 血中喀痰中に好酸球増加のある時は下記のいずれか 1 つの投与を考慮吸入ステロイド薬 ( 最低用量 ) テオフィリン徐放製剤ロイコトリエン拮抗薬抗アレルギー薬短時間作用性吸入 β2 刺激薬または短時間作用性経口