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1 COPD とは 高松赤十字病院呼吸器科六車博昭

2 COPD とは Chronic Obstructive Pulmonary Disease の略 日本語で表現すると慢性閉塞性肺疾患で ある

3 COPD の定義 タバコ煙を主とする有害物質を長期に 吸入曝露することで生じた肺の炎症性 疾患である 臨床的には徐々に生じる労作時の呼吸 困難や慢性の咳 痰を特徴とするが こ れらの症状に乏しいこともある 日本呼吸器学会 COPD 診断と治療のためのガイドライン第 4 版

4 COPD の病型 COPD 気腫型 ( 肺気腫病変優位型 ) 非気腫型 ( 末梢気道病変優位型 ) 大肺気腫病変小 終末細気管支 分泌物 ( 痰 ) がつまって息が苦しくなる 弾力がなく縮まなくなった肺胞 ( 気腔となる ) 肺胞 気管支の壁が厚くなったり 粘膜が腫れるなどして 気管支が狭くなる

5 COPD の疫学 世界各国の COPD の有病率調査では 10% 前後とする報告が多い NICE study の結果では 日本人の COPD 有病率は 8.6% 40 歳以上の約 530 万人 70 歳以上では約 210 万人が COPD に罹患していると考えられた わが国では COPD は死因第 9 位であり 男女ともに高齢者の割合が高い

6 日本における死亡順位 全体 1. 悪性新生物 2. 心疾患 3. 肺炎 4. 脳血管疾患 5. 丌慮の事故 6. 老衰 7. 自殺 8. 腎丌全 9. 慢性閉塞性肺疾患 10. 肝疾患 男性 1. 悪性新生物 2. 心疾患 3. 肺炎 4. 脳血管疾患 5. 丌慮の事故 6. 自殺 7. 慢性閉塞性肺疾患 8. 老衰 9. 腎丌全 10. 肝疾患 女性 1. 悪性新生物 2. 心疾患 3. 脳血管疾患 4. 肺炎 5. 老衰 6. 丌慮の事故 7. 腎丌全 8. 自殺 9. 大動脈瘤及び解離 10. 糖尿病 [ 厚生労働省平成 23 年人口動態統計 ]

7 日本における COPD の死亡者数 ( 出典 : 厚生労働省人口動態統計 )

8 1990 年と 2012 年の世界の死亡原因ランキング 順位 1990 年 2012 年 1 虚血性心疾患 虚血性心疾患 2 脳血管障害 脳血管障害 3 下部呼吸器感染症 慢性閉塞性肺疾患 (COPD) 4 下痢性疾患 下部呼吸器感染症 5 分娩に伴う傷害 呼吸器癌 6 慢性閉塞性肺疾患 (COPD) HIV/AIDS 7 結核 下痢性疾患 8 麻疹 糖尿病 9 交通事故 交通事故 10 呼吸器癌 高血圧性心疾患

9 COPD の危険因子 タバコ煙は COPD の最大の危険因子であり COPD 患者の約 90% に喫煙歴がある COPD の発症率は喫煙者の 15~20% 程度である COPD になりやすい喫煙者となりにくい喫煙者が存在すると考えられる その理由として喫煙感受性を決定する遺伝子の存在が想定されている

10 COPD の診断

11 診断のポイント 長期にわたる喫煙歴がある場合 慢性に咳 喀痰 労作時呼吸困難などがみられる患者に対しては COPD を疑う スパイロメトリーで 1 秒率 (FEV1.0/FVC) が 70% 未満であれば COPD と診断する 診断確定には X 線画像検査や呼吸機能検査 心電図などにより 気流閉塞をきたす他の疾患を除外する必要がある

12 診断基準 1. 気管支拡張薬投与後のスパイロメトリーで 1 秒率 (FEV1/FVC) が 70% 未満であること 2. 他の気流閉塞をきたし得る疾患を除外すること 鑑別を要する疾患 1. 喘息 2. びまん性汎細気管支炎 3. 先天性副鼻腔気管支症候群 4. 閉塞性細気管支炎 5. 気管支拡張症 6. 肺結核 7. 塵肺症 8. リンパ脈管筋腫症 9. うっ血性心不全 10. 間質性肺疾患 11. 肺癌

13 COPD の診断 COPD を疑う ; 以下を問診で確認 40 歳以上で 喫煙歴のある人 慢性の咳 痰 階段や坂道を上る際の息切れ ときどき起こる喘鳴 COPD の併存症として多い 心 血管系疾患 高血圧症 動脈硬化症 糖尿病 骨粗鬆症などの受診者

14 COPD の診断 COPD を疑う スパイロメトリー :1 秒率 (FEV1/FVC) が 70% 未満 他の疾患が除外 COPD の診断

15 COPD の身体所見 視診 樽状胸郭 (barrel chest) 呼吸数の増加 呼吸補助筋の肥厚 ( 胸鎖乳突筋 斜角筋など ) 吸気時の肋間や鎖骨上窩の陥入 吸気時の下部肋間の陥凹 (Hoover 徴候 ) 頸静脈の怒張 肝腫大 下肢浮腫など ( 右心不全の合併 )

16 樽状胸郭 (barrel chest) 胸鎖乳突筋の発達 肋間開大 吸気 Hoover 徴候 呼気

17 呼吸機能検査 COPD の診断には スパイロメトリーによる気流閉塞の検出が必要である 閉塞性換気障害 (FEV1/FVC が 70% 未満 ) を気流閉塞の判断基準

18 55 歳男性労作時呼吸困難で受診

19 健常者および重症の COPD 患者の フロー ボリューム曲線 (L/ 秒 ) 正常 (L/ 秒 ) COPD 呼気流速 ( フロー ) 努力呼出 安静呼出 呼気流速 ( フロー ) 閉塞性換気障害を示す下に凸のパターン 努力呼出 安静呼出 ボリューム (L) ボリューム (L) エアートラッピングのため安静換気フローが努力性呼出を上回る

20 画像診断のポイント 胸部単純 X 線写真や胸部 CT は 他疾患の除外など COPD の診断に有用であるが 画像のみで COPD を診断することはできない 胸部単純 X 線写真は 早期の病変検出は困難である HRCT( 高分解能 CT) では 気腫性病変は明瞭な壁を持たない低吸収域 (LAA) としてみられ 早期から気腫性病変を検出することができる

21 COPD の胸部単純レントゲン写真 A: 正面像 1. 肺野の透過性の亢進 2. 肺野末梢血管影の狭小化 3. 横隔膜の平低化 4. 滴状心による心胸郭比の減少 5. 肋間腔の開大などが認められる B: 側面像 1. 横隔膜の平低化 2. 胸骨後腔の拡大 3. 心臓後腔の拡大などが認められる 日本呼吸器学会 COPD 診断と治療のためのガイドライン第 4 版

22 気腫性病変の HRCT 画像 早期は正常肺野に囲まれた壁のない LAA(low attenuation area) として認められる 気腫性病変が進行すると LAA が拡大 融合してみられる 日本呼吸器学会 COPD 診断と治療のためのガイドライン第 4 版

23 生存率 気腫病変の重症度 (LAA%) は予後を予測する 1.0 Kaplan-Meier 生存曲線 0.8 A 日数 B A: LAA% 低値の群 B: LAA% 高値の群 * Cox 比例ハザード分析による多変量解析で LAA% は年齢とならんで呼吸不全死の関連因子であった (BMI,%FEV1, RV/TLC, DLCO/VA は有意な因子ではなかった ) Haruna et.al. Chest Sep;138(3):

24 COPD の気道病変 気道壁の肥厚 内腔の狭小化が認められる 比較的末梢の気道壁の肥厚も認められる

25 全身の併存疾患 合併症

26 COPD は全身性疾患である COPD では喫煙や加齢に伴う併存症が多くみられる 併存症は COPD の重症度に影響を及ぼし QOL 生命予後に悪影響を与えるため 包括的な重症度の評価を行う必要がる

27 [Barnes PJ et al:eur Respir J 2009;33(5), ] COPD の気道炎症と併存症 肺癌 肺末梢の炎症 炎症性メディエーターの体循環への波及 骨格筋萎縮悪液質 全身性炎症 IL-6 IL-1β TNF-α CRP 血清アミロイド A SP-D 併存症 虚血性心疾患 心丌全 骨粗鬆症 糖尿病メタボリックシンドローム 貧血 うつ

28 COPD の気道炎症と併存症 心 血管系疾患 心 血管系疾患心丌全 心房細動 虚血性心疾患が多い 高血圧症喫煙歴がある高血圧症患者では COPD の合併が多い 動脈硬化症 肺癌 脳梗塞 虚血性心疾患の合併が多い 気流閉塞のある人は 動脈硬化の指標である頸動脈内膜中膜肥厚度が顕著であったという報告がある COPD は肺癌発症のハイリスクグループ 軽症の COPD にも合併する 早期発見が重要 筋力の低下 筋肉量の減少 ( 筋力の低下 ) 体重減少は予後丌良因子 体重減少頻度が高い 丌充分な疼痛管理は増悪 QOL 低下 予後丌 骨粗鬆症 呼吸器感染症睡眠障害逆流性食道炎 糖尿病 良につながる COPD 増悪の主原因 ワクチン接種による予防と風邪症状の早期治療が重要 睡眠薬を使用する場合は 呼吸抑制の少ない薬剤を選ぶ 増悪の原因になる 息切れの改善により 糖尿病に対する運動療法を容易にする うつ傾向 COPD に高率に合併するが 見過ごされやすい病態 QOL 低下や予後丌良につながるので重要 日本 COPD 対策推進会議編 COPD 診療のエッセンス 2014 年版 より引用一部改変

29 肺の合併症 喘息 (ACOS;Asthma-COPD overlap syndrome) 気腫合併肺線維症 (CPFE;combined pulmonary fibrosis and emphysema) 肺癌

30 気管支喘息と COPD の合併 喘息と COPD を合併した病態をオーバーラップ症候群 (ACOS;Ashtma-COPD Overlap Syndrome) と称されている COPD の 20~40% で喘息を合併していると報告されている オーバーラップ症候群は 喘息のない COPD に比べて 呼吸機能の低下速度も早く 増悪頻度 死亡率が高く 重症で予後不良である

31 高齢者閉塞性換気障害における オーバーラップ症候群の割合

32 ACOS における増悪の比較

33 COPD に喘息合併の予後

34 気腫合併肺線維症 (CPFE) 肺気腫と肺線維症が併存する病態で上肺野の気腫と下肺野の線維化を認める スパイロメトリーの異常が比較的軽度にとどまるため 初期診断が遅れることがある 肺高血圧症の合併頻度が高い 肺癌合併が高頻度でみられる COPD の 8% に認めるとの報告がある

35 気腫合併肺線維症 (CPFE)

36 肺癌 COPD 患者の肺癌発病率は高い COPD のがん死亡は 16~20% を占める 65 歳以上の肺癌の 30% は COPD を合併する 喫煙者の肺癌死亡率は COPD 罹患群では 7 倍になる

37 COPD と肺がん死亡率 Kuller LH, et al. Am J Epidermiol. 1990; 132:

38 COPD 患者の死亡原因 海外の報告 1 国内の報告 2 その他 (17%) 心疾患 (27%) 癌 呼吸器疾患 (21%) (35%) 心疾患 (6%) その他 (23%) 癌 (20%) 肺癌 (16%) 呼吸器疾患 (51%) [1. Calverley PMA et al :New Engl J Med 2007;356, ] [2. Haruna A et al :Chest 2010; 138(3), ]

39 COPD の治療

40 COPD の治療と管理 薬物療法 - 薬物療法は COPD 患者の症状の軽減 増悪の予防 QOL や運動耐容能の改善に有用である 薬物療法の中心は気管支拡張薬であり 投与経路は吸入が最も勧められている 日本呼吸器学会 COPD 診断と治療のためのガイドライン第 4 版

41 COPD の治療と管理 薬物療法 - COPD 管理に使用する薬剤 ( 剤型 ) 1. 気管支拡張薬 抗コリン薬 ( 短時間作用性 長時間作用性 ) β 2 刺激薬 ( 短時間作用性 長時間作用性 ) メチルキサンチン 2. ステロイド ( グルココルチコイド ) 局所投与 ( 吸入 ) 全身投与 ( 経口 注射 ) 配合剤として承認 増悪時の使用 3. 長時間作用性 β 2 刺激薬 / 吸入ステロイド薬配合剤 4. 喀痰調整薬

42 抗コリン薬 一般名商品名デバイス 長時間作用性 (LAMA) 臭化チオトロピウム水和物 スピリーバ ハンディヘラー 臭化チオトロピウム水和物 スピリーバ レスピマット グリコピロニウム臭化物配合剤 シーブリ ブリーズヘラ アクリジニウム臭化物 エクリア ジャヌエア 短時間作用性 (SAMA) 臭化イプラトロピウム アトロベント pmdi 臭化オキシトロピウム テルシガン pmdi

43 長時間作用性 β2 刺激薬 (LABA) 一般名 商品名 デバイス サルメテロールキシナホ酸塩 セレベントロタディスク ディスクヘラー サルメテロールキシナホ酸塩 セレベントディスカス ディスカス インダカテロール オンブレス ブリーズヘラー ホルモテロールフマル酸塩水和物 オーキシス タービュヘイラー ツロブテロールホクナリンテープ貼付薬

44 長時間作用性抗コリン薬 (LAMA) 長時間作用性 β2 刺激薬 (LABA) 中等症以上のCOPDでは 定期使用が推奨される 症状を改善 増悪頻度の減尐 運動耐容能の改善が期待できる LAMAとLABA( セレベントを除く ) は効果はほぼ同等

45 短時間作用性 β2 刺激薬 (SABA) 短時間作用性抗コリン薬 (SAMA) 運動時などの呼吸困難の予防に有効 以前はSAMAを安定期のCOPDに使用していたが 最近はほとんど使用しない ( 例 ) 入浴などの日常生活動作の前に呼吸困難の予防目的で使用 労作後の呼吸困難軽減目的で使用

46 長時間作用性 β2 刺激薬 / 長時間作用性抗コリン薬配合剤 (LAMA/LABA) 一般名商品名デバイス インダカテロールマレイン酸塩 / グリコピロニウム臭化物配合剤 ウルティブロ ブリーズヘラ ウメクリジニウム / ビランテロールアノーロエリプタ LAMA あるいは LABA 単剤で効果不十分な場合や より重症の場合に選択される

47 吸入ステロイド薬 (ICS) ICS 単剤ではCOPDに対して保険適応はない 増悪の頻度を減尐させる 増悪を繰り返す症例やCOPDに喘息を合併した症例にICSが使用される 肺炎などの気道感染症のリスクを増加させる

48 長時間作用性 β2 刺激薬 / 吸入ステロイド薬配合薬 (ICS/LABA) 一般名商品名デバイス 加圧定量噴霧式 ( pmdi ) フルチカゾンプロピオン酸エステル / ホルモテロールフマル酸塩水和物 フルチカゾンプロピオン酸エステル / サルメテロールキシナホ酸塩 フルティフォーム アドエアエアゾール (125) pmdi pmdi ドライパウダー型 フルチカゾンプロピオン酸エステル / サルメテロールキシナホ酸塩 ブデソニド / ホルモテロールフマル酸塩水和物 ビランテロール / トリフェニル酢酸塩 アドエアディスカス (250) シムビコート レルベア ディスカスタービュヘイラーエリプタ

49 TORCH 試験 プラセボ セレベント 50 μg フルタイド 500 μg アドエア 50μg/500μg 患者数 肺炎罹患数 年までの肺炎罹患率 Hazard ratio ステロイド使用全例 % CI p-value <0.001 <0.001 < 約 6000 人の中等症以上の COPD 患者をプラセボ群 吸入ステロイド薬のフルチカゾン群 長時間作用型 β2 刺激薬 (LABA) のサルメテロール群 吸入ステロイド薬 /LABA 併用群の 4 群に無作為に分け 3 年間にわたって COPD 患者の生命予後を検討した

50 安定期 COPD の管理のアルゴリズム 高齢者 喫煙者 ( 咳 痰または無症状 ) 強い労作時のみの呼吸困難症状 必要に応じて短時間作用性気管支拡張薬 禁煙喫煙曝露からの回避インフルエンザワクチン身体活動性の向上と維持 + 労作時呼吸困難症状 喘息合併 頻回の増悪 呼吸不全 LAMA または LABA( 吸入 or 貼付薬 ) + LAMA+LABA ( テオフィリンの追加 ) + 吸入ステロイド薬 or 喀痰調整薬 呼吸リハビリテーション ( 教育 運動 栄養 ) 導入 維持 ( 自己管理 身体活動性 ) + 酸素療法換気補助療法外科療法 日本呼吸器学会 COPD 診断と治療のためのガイドライン第 4 版

51 COPD 診療 未診断 COPD に 関する調査

52 日本における COPD 有病率 未受診または診断されていない患者が相当数いると考えられる NICE study 2001 年に全国規模で行われた COPD の疫学調査 1)Fukuchi Y, et al. Respirology. 2004: ) 厚生労働省人口動態統計 2011 年

53 呼吸機能 ( 25 歳時を % として ) (%) 喫煙と呼吸機能 タバコの影響を受けやすい人が喫煙した場合 生涯タバコを吸わない場合 禁煙した場合 ( 歳 ) 年齢 障害の出るレベル 死亡するレベル 厚生省編. 喫煙と呼吸機能 : 喫煙と健康. 169, 日本内科学会旧認定内科専門医会タバコ対策推進委員会制作 / 喫煙と健康に関するスライド集より

54 COPD の症状は咳 痰などのありふれた症状で あるため 患者さん自身が病気であると気づき にくい傾向にある COPDの症状は 加齢や体力の低下などと間違いやすく 患者も医師も呼吸に関する問題だと気づ Radin A and Cote C: Am J Med 2008; 121(7), S3-S12 きにくい COPD の症状

55 COPD の症状と異常の検出感度 症状 咳 痰 労作時呼吸困難 安静時呼吸困難 胸部 X 線 正常 過膨張 動脈血ガス分析 正常 低酸素血症 スパイロメトリー 正常境界域軽度中等度高度 軽症 重症

56 循環器疾患の外来患者における COPD 罹患率調査 目的 循環器系疾患でクリニックに訪れた外来患者における COPD ( 気流閉塞あり ) の割合およびその診断率を調査する 試験デザイン 前向き観察試験 循環器クリニックの外来患者を対象 (1,000 症例を目標 ) 40 歳以上 10 pack-year 以上の喫煙歴 COPD Assessment test (CAT) を行った後 簡易スパイロメータを用いて肺機能値を測定し気流閉塞を判定 結果 COPD 罹患率 ( 気流閉塞の患者割合 ) 27.0% ( 269 in 995) うち 33 症例 (12.3%) が COPD 診断を受けていた Onishi K, et al. Int J Chron Obstrruct Pulm Dis 2014; 9:

57 COPD の気道炎症と併存症 心 血管系疾患 心 血管系疾患心丌全 心房細動 虚血性心疾患が多い 高血圧症喫煙歴がある高血圧症患者では COPD の合併が多い 動脈硬化症 肺癌 脳梗塞 虚血性心疾患の合併が多い 気流閉塞のある人は 動脈硬化の指標である頸動脈内膜中膜肥厚度が顕著であったという報告がある COPD は肺癌発症のハイリスクグループ 軽症の COPD にも合併する 早期発見が重要 筋力の低下 筋肉量の減少 ( 筋力の低下 ) 体重減少は予後丌良因子 体重減少頻度が高い 丌充分な疼痛管理は増悪 QOL 低下 予後丌 骨粗鬆症 呼吸器感染症睡眠障害逆流性食道炎 糖尿病 良につながる COPD 増悪の主原因 ワクチン接種による予防と風邪症状の早期治療が重要 睡眠薬を使用する場合は 呼吸抑制の少ない薬剤を選ぶ 増悪の原因になる 息切れの改善により 糖尿病に対する運動療法を容易にする うつ傾向 COPD に高率に合併するが 見過ごされやすい病態 QOL 低下や予後丌良につながるので重要 日本 COPD 対策推進会議編 COPD 診療のエッセンス 2014 年版 より引用一部改変

58 喫煙による社会的負荷 ( 兆円 ) 6 5 兆 6000 億円 兆 8000 億円 国民所得喪失 2 兆円 消防清掃費用 2000 億円休業損失 2000 億円 2 1 タバコ産業 8500 億円 タバコ税 1 兆 9000 億円 医療費 3 兆 2000 億円 0 収益 損失 後藤公彦 : たばこの経済分析. 日医雑誌, 116:370, 1996.

59 本日のまとめ COPD の主な原因は喫煙である COPD の診断にはスパイロメトリーが必須 COPD の有病率は 10% 程度であるが 大多数が未診断または未受診である 心 血管系疾患 高血圧症 動脈硬化症 糖尿病 骨粗鬆症など 日常診療で遭遇する疾患と併存している可能性を常に念頭におくべき

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