日本消化器病学会胃食道逆流症 (GERD) 診療ガイドライン作成 評価委員会は, 胃食道逆流症 (GERD) 診療ガイドラインの内容については責任を負うが, 実際の臨床行為の結果については各担当医が負うべきである. 胃食道逆流症 (GERD) 診療ガイドラインの内容は, 一般論とし て臨床現場の意思

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1 日本消化器病学会胃食道逆流症 (GERD) 診療ガイドライン 2015( 改訂第 2 版 ) Evidence-based Clinical Practice Guidelines for GERD 2015(2nd Edition)

2 日本消化器病学会胃食道逆流症 (GERD) 診療ガイドライン作成 評価委員会は, 胃食道逆流症 (GERD) 診療ガイドラインの内容については責任を負うが, 実際の臨床行為の結果については各担当医が負うべきである. 胃食道逆流症 (GERD) 診療ガイドラインの内容は, 一般論とし て臨床現場の意思決定を支援するものであり, 医療訴訟等の資料と なるものではない. 日本消化器病学会 2015 年 9 月 1 日

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4 日本消化器病学会ガイドラインの刊行にあたって 日本消化器病学会は,2005 年に当時の理事長であった跡見裕先生の発議によって,Evidence- Based Medicine(EBM) の手法に則ったガイドラインの作成を行うことを決定し,3 年余をかけ, 年に消化器 6 疾患のガイドライン ( 第一次ガイドライン ) を完成 上梓した.6 疾患とは, 胃食道逆流症 (GERD), 消化性潰瘍, 肝硬変, クローン病, 胆石症, 慢性膵炎であり, それまでガイドラインが作成されていない疾患で, 日常臨床で診療する機会の多いものを重視し, 財団評議員に行ったアンケート調査で多数意見となったものが選ばれた.2006 年の第 92 回日本消化器病学会総会の際に第 1 回ガイドライン委員会が開催され, 文献検索範囲, 文献採用基準, エビデンスレベル, 推奨グレードなど EBM 手法の統一性についての合意と, クリニカルクエスチョン (CQ) の設定など基本的な枠組みが合意され, 作成作業が開始された.6 疾患のガイドライン作成では, 推奨の強さのグレード決定に Minds(Medical Information Network Distribution Service) システムを一部改変し, より臨床に則した日本消化器病学会独自の基準を用いた. また, ガイドライン作成における利益相反 (Conflict of Interest:COI) が当時, 社会的問題となっており,EBM 専門家から提案された基準に基づいてガイドライン委員の COI を公開した. 菅野健太郎前理事長のリーダーシップのもとに学会をあげての事業として行われたガイドライン作成は先進的な取り組みであり, わが国の消化器診療の方向性を学会主導で示したものとして大きな価値があったと評価できる. 日本消化器病学会は, その後,6 疾患について 患者さんと家族のためのガイドブック も編集 出版し, 治療を受ける側の目線で解説書を作成することによって, 一般市民がこれら消化器の代表的疾患への理解を深めるうえで役立ったと考えている. 第一次ガイドライン作成を通じて, 日本消化器病学会は消化器関連の Common Disease に関するガイドラインの必要性と重要性の認識を強め, さらに整備する必要度の高い疾患について評議員にアンケートを行い,2011 年から機能性ディスペプシア (FD), 過敏性腸症候群 (IBS), 大腸ポリープ,NAFLD/NASH の 4 疾患についても, 診療ガイドライン ( 第二次ガイドライン ) の作成を開始した. 一方では, これら 4 疾患の診療ガイドラインの刊行が予定された 2014 年には, 第一次ガイドラインも作成後 5 年が経過するため, いわゆる Sunset Rule( 日没ルール : 作成から長期経過したガイドラインは妥当性が担保できないため, 退場させる取り決め ) に従い, 先行 6 疾患のガイドラインの改訂作業も併せて行うこととなった.2011 年 11 月 9 日に 6 疾患の第 1 回改訂委員会が開催され, 改訂の基本方針が確認された. 改訂版では第二次ガイドライン作成と同様, 国際的主流となっている GRADE(The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) システムの考え方を取り入れて推奨の強さを決定することとした. このシステムは, 単にエビデンスに基づいて推奨の強さを決めるのではなく, 患者さんへの有益性, 費用まで考慮し, たとえ比較対照試験であってもその内容を精査 吟味してエビデンスレベルを決定するなど, アウトカムにとって有用かどうかを重視する立場に立っており, 患者さんの立場により則したガイドライン作成に有用と考えられた. また, 完成後に改訂版は Journal of Gastroenterology に掲載することが予定されており, 世界的趨勢である GRADE システムの考え方を取り入れることで国際的ガイドラインとしての位置づけを強化する狙いもあった. iv

5 日本消化器病学会ガイドラインの刊行にあたって 改訂作業の進捗には疾患によって多少差がみられるが,2015 年 4 月から順次完成し, 秋までに 6 疾患すべての改訂作業が完了する予定である. 最新のエビデンスを網羅した改訂版は, 初版に比べて内容的により充実し, 記載の精度も高まるものと期待している. 最後に, ガイドライン委員会の前担当理事として多大なご尽力をいただいた木下芳一理事, 渡辺守理事, ならびに多くの時間と労力を惜しまず改訂作業を遂行された作成委員会ならびに評価委員会の諸先生, 刊行にあたり丁寧なご支援をいただいた南江堂出版部の皆様に心より御礼を申し上げたい 年 4 月 日本消化器病学会理事長 下瀬川徹 v

6 統括委員会一覧 委員長 三輪洋人 兵庫医科大学内科学消化管科 委員 荒川哲男 大阪市立大学消化器内科学 上野文昭 大船中央病院 木下芳一 島根大学第二内科 西原利治 高知大学消化器内科 坂本長逸 新聖会ういずクリニック 下瀬川徹 東北大学消化器病態学 白鳥敬子 東京女子医科大学消化器内科 杉原健一 光仁会第一病院 田妻 進 広島大学総合内科 総合診療科 田中信治 広島大学内視鏡診療科 坪内博仁 鹿児島市立病院 中山健夫 京都大学健康情報学 二村雄次 愛知県がんセンター 野口善令 名古屋第二赤十字病院総合内科 福井 博 奈良県立医科大学 福土 審 東北大学大学院行動医学分野 東北大学病院心療内科 本郷道夫 公立黒川病院 松井敏幸 福岡大学筑紫病院消化器内科 森實敏夫 日本医療機能評価機構 山口直比古 日本医学図書館協会個人会員 吉田雅博 化学療法研究所附属病院人工透析 一般外科 芳野純治 藤田保健衛生大学 渡辺純夫 順天堂大学消化器内科 渡辺 守 東京医科歯科大学消化器内科 オブザーバー 菅野健太郎 自治医科大学 vi

7 胃食道逆流症 (GERD) 診療ガイドライン委員会 協力学会 : 日本消化管学会, 日本食道学会 作成委員会委員長 木下芳一 島根大学第二内科 副委員長 岩切勝彦 日本医科大学消化器内科学 委員 蘆田 潔 洛和会音羽病院消化器病センター 岩切龍一 佐賀大学消化器内科 ( 光学医療診療部 ) 大島忠之 兵庫医科大学内科学消化管科 大原秀一 東北労災病院消化器内科 小澤壯治 東海大学消化器外科 柏木秀幸 富士市立中央病院外科 河村 修 群馬大学医学部附属病院光学医療診療部 永原章仁 順天堂大学医学部附属静岡病院消化器内科 羽生泰樹 大阪府済生会野江病院消化器内科 藤原靖弘 大阪市立大学大学院医学研究科消化器内科学 眞部紀明 川崎医科大学附属病院内視鏡 超音波センター 評価委員会委員長 本郷道夫 公立黒川病院 副委員長 足立経一 島根県環境保健公社総合健診センター 委員 河野辰幸 東京医科歯科大学食道 胃外科 草野元康 群馬大学医学部附属病院光学医療診療部 春間 賢 川崎医科大学消化器内科学 樋口和秀 大阪医科大学第 2 内科 藤本一眞 佐賀大学消化器内科 星原芳雄 日本医科大学消化器内科学 三輪洋人 兵庫医科大学内科学消化管科 作成協力者 小熊潤也 東海大学消化器外科 川田晃世 群馬大学大学院医学系研究科病態制御内科学 木幡幸恵 大阪市立大学大学院医学研究科消化器内科学 栗林志行 群馬大学医学部附属病院光学医療診療部 坂田資尚 佐賀大学消化器内科 下山康之 群馬大学医学部附属病院光学医療診療部 北條麻理子 順天堂大学消化器内科学 保坂浩子 群馬大学医学部附属病院光学医療診療部 前田正毅 群馬大学大学院医学系研究科病態制御内科学 山崎尊久 兵庫医科大学内科学消化管科 vii

8 胃食道逆流症 (GERD) 診療ガイドライン作成の手順 1. 改訂ガイドライン作成の目的 2009 年に,1983 年から 2007 年までの文献エビデンスに基づいて, 胃食道逆流症 (GERD) 診療ガイドラインを出版してからすでに 6 年が経過している. この間に GERD 診療に関しては多くの進歩, 変化があった. 特に日本国内の疫学データや薬剤の副作用に関する情報収集が大きく進み, 多くの論文が出版された. また,Barrett 食道に関する知識が増加するとともに日本と欧米の違いが整理されてきた. 本ガイドラインは刊行後も毎年新しい発表エビデンスをチェックし, 診療に大きなインパクトを与える場合には annual review の形で追記が行われてきたが, いよいよ全面改訂が必要な時期となったと考えられた. このたびの改訂は, 初版刊行後の GERD 研究の進歩をガイドラインに取り入れることを目的に行われた. 2. 改訂ガイドライン作成の実際 1)GRADE system 今回の改訂では, 新しくガイドライン作成の標準となりつつある GRADE system に準じて作成が行われることとなった.GRADE system では採用文献を決めるときに臨床的に重要性の高い評価項目を用いたものを重視している. また, 文献エビデンスの評価にあたっては研究のデザインだけではなく, 割り付けの妥当性, 盲検化の有無, 脱落例数, 対象症例数, 各種バイアスの有無, 効果の一貫性と大きさ, 臨床的重要性など, 研究の内容を評価するためにバイアスリスク表を作成しエビデンスレベルを決定する. さらに推奨度を決めるときにもエビデンスだけではなく, 患者の好みや, 実現可能性, 副作用やコストなども考慮することが明記されている. すなわち,GRADE system はエビデンスを基本としながら, より臨床の現場で使用しやすいガイドラインの作成を目指した柔軟な作成基準であると考えられている. 2)CQ 作成改訂版作成のプロセス自体は初版の作成時とほぼ同じで, 協力学会として日本消化管学会と日本食道学会の会員にも参加をしていただき協力して作成委員会の委員と評価委員会の委員を決定した. 今回の作成委員会のメンバーの選定にあたっては今後の定期的な改訂作業も見越して若返りを意識しながら選定が行われている. 作成にあたってまず最初に, 作成委員会で CQ (clinical questions) 案を検討した. 初版と同じでよいもの, 修正が必要なもの, 削除するべきものをまず選び出し, その後, 新たに追加するべき CQ が作成された. 新たな CQ の作成にあたってはできるだけ PICO(patients, intervention, comparison, outcome) に沿った CQ が作成されるように配慮がなされた. 完成した CQ は疫学関係が 5, 病態関係が 8, 診断関係が 11, 内科的治療が 9, 外科的治療が 7, 術後の食道炎が 8, 食道外症状が 6,Barrett 食道が 6 の合計 60 件であり, 初版の 53 件に比べて 7 件増加してより充実したものとなっている. これらの CQ のうち Barrett 食道に関するものはほとんどが今回新たに作成された CQ である.CQ の原案は作成委員会で決定後, 評価委員会でも検討評価が行われ, 作成委員会では評価委員会からのコメントに従った修正が行われた. viii

9 胃食道逆流症 (GERD) 診療ガイドライン作成の手順 3) 文献検索その後, 系統的な文献検索が行われ, 初版のガイドラインで採用されなかった新しい文献の収集と評価が行われた. 新しい CQ や改訂した CQ では, 新たに 1983 年以降 2012 年 6 月までの文献が収集された. また, 初版と同じ CQ では初版のときには検索されなかった 2007 年以降 2012 年 6 月までの文献に関して検索が行われた. これらの文献に関して構造化抄録が作成された後,RCT の研究を含む論文ではバイアスリスク表も作成され, 論文のエビデンスレベル決定の参考とされた. なお, 本ガイドラインでは解説文の作成にあたって検索期間外 (1982 年以前, 2012 年 7 月以降 ) の文献を必要に応じ一部加えている. これらについては検索期間外であることが明示されている. 4) ステートメントの作成と推奨度の決定次いで, これらの文献エビデンスに加えて患者の好み, 実施可能性などを考慮して各 CQ に対するステートメントが作成された. ステートメントにかかわる文献全体のエビデンスレベル ( エビデンス総体 ) の決定と推奨度の決定は作成委員が集まって討議を十分に重ねた後に無記名投票を繰り返して決定した. その後, フローチャートの作成, ステートメントの解説文の作成を行い, 作成委員会で討論と討論に基づく修正を行った後に, 評価委員会においてチェックが行われた. その後, 最終的な修正を作成委員会で行った後に, 日本消化器病学会のホームページを通じて広く会員にパブリックコメントを求めた. パブリックコメントで寄せられたコメントをもとに, ステートメントと解説文の一部の修正を行って, このたび,2015 年度改訂版の胃食道逆流症 (GERD) 診療ガイドラインとして発表することとなった. 3. 今後の予定今後, 一般向けの簡易解説版ガイドラインを作成するとともに, 英文版を作成し, 日本のガイドラインを世界に発信していく予定である. また, 本改訂ガイドラインの検索期間内では, まだ臨床データに関する論文が発表されていなかったが, 本年より逆流性食道炎の初期治療にも維持療法にも使用することができる新しいタイプの強力な胃酸分泌抑制薬の使用が開始されている. この新しい種類の胃酸分泌抑制薬である potassium competitive acid blocker(p-cab), ボノプラザンの臨床データの集積が進み臨床的な論文が発表されれば, 本ガイドラインの追補版の作成や早期の改訂も視野に入れた検討を行っていくことが必要であろうと考えられる. 4. おわりに最後に, 本ガイドラインをまとめるにあたって, 常に一緒に仕事をしていただき, 調整作業にあたっていただいた作成委員会副委員長の岩切勝彦先生, 評価委員会委員長の本郷道夫先生, さらに, それぞれの仕事で多忙なところ文献の収集や評価, そのまとめに多くの時間を割いていただいた作成委員, 評価委員の先生方, 作成の進行モニタリング, 委員間の連絡, 会議の調整, 記録のまとめなど事務的な仕事に多くのサポートをいただいた日本消化器病学会事務局と南江堂のみなさんに深謝いたします 年 9 月 日本消化器病学会胃食道逆流症 (GERD) 診療ガイドライン作成委員長 木下芳一 ix

10 本ガイドライン作成方法 1. エビデンス収集初版で行われた系統的検索によって得られた論文に加え, 今回新たに以下の作業を行ってエビデンスを収集した. それぞれのクリニカルクエスチョン (CQ) からキーワードを抽出し, 学術論文を収集した. データベースは, 英文論文は MEDLINE,Cochrane Library を用いて, 日本語論文は医学中央雑誌を用いた. 新規 CQ については 1983 年 2012 年 6 月末, 変更 CQ についても同期間を文献検索の対象期間とし, 初版と同じ CQ については 2008 年 2012 年 6 月末を文献検索の対象期間とした. また,2012 年 7 月以降 2015 年 3 月までの重要かつ新しいエビデンスについては, 検索期間外論文として文献に掲載した. 各キーワードおよび検索式は日本消化器病学会ホームページに掲載する予定である. 収集した論文のうち, ヒトに対して行われた臨床研究を採用し, 動物実験や遺伝子研究に関する論文は除外した. 患者データに基づかない専門家個人の意見は参考にしたが, エビデンスとしては用いなかった. 2. エビデンス総体の評価方法 1) 各論文の評価 : 構造化抄録の作成各論文に対して, 研究デザイン 1) ( 表 1) を含め, 論文情報を要約した構造化抄録を作成した. さらに RCT や観察研究に対して,Cochrane Handbook 2) や Minds 診療ガイドライン作成の手引き 1) のチェックリストを参考にしてバイアスのリスクを判定した ( 表 2). 総体としてのエビデンス評価は,GRADE(The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) システム 3 22) の考え方を参考にして評価し,CQ 各項目に対する総体としてのエビデンスの質を決定し表記した ( 表 3). 2) アウトカムごと, 研究デザインごとの蓄積された複数論文の総合評価 (1) 初期評価 : 各研究デザイン群の評価 x

11 本ガイドライン作成方法 メタ群, ランダム群 = 初期評価 A 非ランダム群, コホート群, ケースコントロール群, 横断群 = 初期評価 C ケースシリーズ群 = 初期評価 D (2) エビデンスレベルを下げる要因の有無の評価 研究の質にバイアスリスクがある 結果に非一貫性がある エビデンスの非直接性がある データが不精確である 出版バイアスの可能性が高い (3) エビデンスレベルを上げる要因の有無の評価 大きな効果があり, 交絡因子がない 用量 反応勾配がある 可能性のある交絡因子が, 真の効果をより弱めている (4) 総合評価 : 最終的なエビデンスの質 A,B,C,D を評価判定した. xi

12 3) エビデンスの質の定義方法エビデンスレベルは海外と日本で別の記載とせずに 1 つとした. またエビデンスは複数文献を統合 作成した統合レベル (body of evidence) とし, 表 3 の A D で表記した. 4) メタアナリシスシステマティックレビューを行い, 必要に応じてメタアナリシスを引用し, 本文中に記載した. また,1 つ 1 つのエビデンスに 保険適用あり の記載はせず, 保険適用不可の場合に, 解説の中で明記した. 3. 推奨の強さの決定以上の作業によって得られた結果をもとに, 治療の推奨文章の案を作成提示した. 次に, 推奨の強さを決めるためにコンセンサス会議を開催した. 推奨の強さは,1エビデンスの確かさ,2 患者の希望,3 益と害,4コスト評価, の 4 項目を評価項目とした. コンセンサス形成方法は,Delphi 変法,nominal group technique(ngt) 法に準じて投票を用い,70% 以上の賛成をもって決定とした.1 回目で, 結論が集約できないときは, 各結果を公表し, 日本の医療状況を加味して協議の上, 投票を繰り返した. 作成委員会は, この集計結果を総合して評価し, 表 4 に示す推奨の強さを決定し, 本文中の囲み内に明瞭に表記した. 推奨の強さは 1: 強い推奨, 2: 弱い推奨 の 2 通りであるが, 強く推奨する や 弱く推奨する という文言は馴染まないため, 下記のとおり表記した. また, 投票結果を 合意率 として推奨の強さの下段に括弧書きで記載した. 推奨の強さを決定できなかった場合や, 疫学 病態などの,CQ およびステートメント内容が推奨文章ではない場合は, 推奨の強さを なし と記載した. 4. 本ガイドラインの対象 1) 利用対象 : 一般臨床医 2) 診療対象 : 成人の患者を対象とした. 小児は対象外とした. 5. 改訂について本ガイドラインは改訂第 2 版であり, 今後も日本消化器病学会ガイドライン委員会を中心として継続的な改訂を予定している. xii

13 本ガイドライン作成方法 6. 作成費用について本ガイドラインの作成はすべて日本消化器病学会が費用を負担しており, 他企業からの資金提供はない. 7. 利益相反について 1) 日本消化器病学会ガイドライン委員会では, ガイドライン統括委員 各ガイドライン作成 評価委員と企業との経済的な関係につき, 各委員から利益相反状況の申告を得た ( 詳細は 利益相反に関して に記す). 2) 本ガイドラインでは, 利益相反への対応として, 協力学会の参加によって意見の偏りを防ぎ, さらに委員による投票によって公平性を担保するように努めた. また, 出版前のパブリックコメントを学会員から受け付けることで幅広い意見を収集した. 8. ガイドライン普及と活用促進のための工夫 1) フローチャートを提示して, 利用者の利便性を高めた. 2) 書籍として出版するとともに, インターネット掲載を行う予定である. 日本消化器病学会ホームページ 日本医療機能評価機構 EBM 医療情報事業 (Minds) ホームページ 引用文献 1) 福井次矢, 山口直人 ( 監修 ).Minds 診療ガイドライン作成の手引き 2014, 医学書院, 東京,2014 2) Higgins JPT, Green S(eds). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions version 5.1.0: The Cochrane Collaboration March 2011)[ 最終アクセス 2015 年 3 月 11 日 ] 3) 相原守夫, 相原智之, 福田眞作. 診療ガイドラインのための GRADE システム, 凸版メディア, 弘前, ) The GRADE* working group. Grading quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2004; 328: (printed, abridged version) 5) Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, et al; GRADE Working Group. Rating quality of evidence and strength of recommendations GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ 2008; 336: ) Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, et al; GRADE Working Group. Rating quality of evidence and strength of recommendations: What is "quality of evidence" and why is it important to clinicians? BMJ 2008; 336: ) Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al; GRADE Working Group. Grading quality of evidence and strength of recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ 2008; 336: ) Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, et al; GRADE working group.rating quality of evidence and strength of recommendations: incorporating considerations of resources use into grading recommendations. BMJ 2008; 336: ) Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, et al; GRADE Working Group. Rating quality of evidence and strength of recommendations: going from evidence to recommendations. BMJ 2008; 336: ) Jaeschke R, Guyatt GH, Dellinger P, et al; GRADE working group. Use of GRADE grid to reach decisions on clinical practice guidelines when consensus is elusive. BMJ 2008; 337: a744 11) Guyatt G, Oxman AD, Akl E, et al. GRADE guidelines 1. Introduction-GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol 2011; 64: ) Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, et al. GRADE guidelines 2. Framing the question and deciding on important outcomes.j Clin Epidemiol 2011; 64: ) Balshem H, Helfand M, Schunemann HJ, et al. GRADE guidelines 3: rating the quality of evidence. J Clin Epidemiol 2011; 64: ) Guyatt GH, Oxman AD, Vist G, et al. GRADE guidelines 4: rating the quality of evidence - study limita- xiii

14 tion (risk of bias). J Clin Epidemiol 2011; 64: ) Guyatt GH, Oxman AD, Montori V, et al. GRADE guidelines 5: rating the quality of evidence - publication bias. J Clin Epidemiol 2011; 64: ) Guyatt G, Oxman AD, Kunz R, et al. GRADE guidelines 6. Rating the quality of evidence - imprecision. J Clin Epidemiol 2011; 64: ) Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, et al; The GRADE Working Group. GRADE guidelines: 7. Rating the quality of evidence - inconsistency. J Clin Epidemiol 2011; 64: ) Guyatt GH, Oxman AD, Kunz R, et al; The GRADE Working Group. GRADE guidelines: 8. Rating the quality of evidence - indirectness. J Clin Epidemiol 2011; 64: ) Guyatt GH, Oxman AD, Sultan S, et al; The GRADE Working Group. GRADE guidelines: 9. Rating up the quality of evidence. J Clin Epidemiol 2011; 64: ) Brunetti M, Shemilt I, et al; The GRADE Working. GRADE guidelines: 10. Considering resource use and rating the quality of economic evidence. J Clin Epidemiol 2013; 66: ) Guyatt G, Oxman AD, Sultan S, et al. GRADE guidelines: 11. Making an overall rating of confidence in effect estimates for a single outcome and for all outcomes. J Clin Epidemiol 2013; 66: ) Guyatt GH, Oxman AD, Santesso N, et al. GRADE guidelines 12. Preparing Summary of Findings tablesbinary outcomes. J Clin Epidemiol 2013; 66: xiv

15 利益相反に関して 日本消化器病学会ガイドライン委員会では, ガイドライン統括委員と企業との経済的な関係につき, 下記の基準で, 各委員から利益相反状況の申告を得た. 胃食道逆流症 (GERD) 診療ガイドライン作成 評価委員には診療ガイドライン対象疾患に関連する企業との経済的な関係につき, 下記の基準で, 各委員から利益相反状況の申告を得た. 申告された企業名を下記に示す ( 対象期間は 2011 年 1 月 1 日から 2014 年 12 月 31 日 ). 企業名は 2015 年 7 月現在の名称とした. 非営利団体は含まれない. 1. 委員または委員の配偶者, 一親等内の親族, または収入 財産を共有する者が個人として何らかの報酬を得た企業 団体役員 顧問職 (100 万円以上 ), 株 (100 万円以上または当該株式の 5% 以上保有 ), 特許権使用料 (100 万円以上 ) 2. 委員が個人として何らかの報酬を得た企業 団体講演料 (100 万円以上 ), 原稿料 (100 万円以上 ), その他の報酬 (5 万円以上 ) 3. 委員の所属部門と産学連携を行っている企業 団体研究費 (200 万円以上 ), 寄付金 (200 万円以上 ), 寄付講座 統括委員会においては日本消化器病学会診療ガイドラインに関係した企業 団体, 作成 評価委員においては診療ガイドライン対象疾患に関係した企業 団体の申告を求めた 統括委員および作成 評価委員はすべて, 診療ガイドラインの内容と作成法について, 医療 医学の専門家として科学的 医学的な公正さを保証し, 患者のアウトカム,Quality of life の向上を第一として作業を行った. 利益相反の扱いは, 国内外で議論が進行中であり, 今後, 適宜, 方針 様式を見直すものである. 表 1 統括委員と企業との経済的な関係 ( 五十音順 ) 1. エーザイ株式会社, 大塚製薬株式会社 2. 味の素製薬株式会社, アステラス製薬株式会社, アストラゼネカ株式会社, アッヴィ合同会社, アボットジャパン株式会社, 株式会社医学書院, エーザイ株式会社,MSD 株式会社, 大塚製薬株式会社, オリンパスメディカルシステムズ株式会社, 杏林製薬株式会社, ゼリア新薬工業株式会社, 第一三共株式会社, 大日本住友製薬株式会社, 大鵬薬品工業株式会社, 武田薬品工業株式会社, 田辺三菱製薬株式会社, 中外製薬株式会社, ファイザー株式会社 3. 旭化成メディカル株式会社, 味の素製薬株式会社, あすか製薬株式会社, アステラス製薬株式会社, アストラゼネカ株式会社, アッヴィ合同会社, アボットジャパン株式会社, エーザイ株式会社,MSD 株式会社, 大塚製薬株式会社, 小野薬品工業株式会社, 花王株式会社, 株式会社カン研究所, 杏林製薬株式会社, 協和発酵キリン株式会社, グラクソ スミスクライン株式会社, 株式会社 JIMRO, 株式会社ジーンケア研究所, ゼリア新薬工業株式会社, センチュリーメディカル株式会社, 第一三共株式会社, 大日本住友製薬株式会社, 大鵬薬品工業株式会社, 武田薬品工業株式会社, 田辺三菱製薬株式会社, 中外製薬株式会社, 株式会社ツムラ, 東レ株式会社, ファイザー株式会社, ブリストル マイヤーズ株式会社, 株式会社ミノファーゲン製薬, 持田製薬株式会社, 株式会社ヤクルト本社, ユーシービージャパン株式会社 表 2 作成 評価委員と企業との経済的な関係 ( 五十音順 ) 1. なし 2. アステラス製薬株式会社, アストラゼネカ株式会社, エーザイ株式会社, 大塚製薬株式会社, 第一三共株式会社, 武田薬品工業株式会社, 日本新薬株式会社 3. アステラス製薬株式会社, アストラゼネカ株式会社, エーザイ株式会社, 大塚製薬株式会社, ギブン イメージング株式会社, 第一三共株式会社, 武田薬品工業株式会社, 田辺三菱製薬株式会社, 日本製薬株式会社 xv

16 本ガイドラインの構成 第 1 章疫学 (1) 有病率 (2)GERD 患者の身体的特徴と合併症 第 2 章病態 (1)GERD の病態 (2) 世界との比較 (3) 胃食道逆流 (GER) の要因 第 3 章診断 (1) 自覚症状の評価 (2) 内視鏡診断 (3) 逆流現象の評価 第 4 章内科的治療 (1) 治療の目的 (2) 治療手段 第 5 章外科的治療 (1) 外科的治療適応対象の基準 (2) 外科的治療の効果 第 6 章上部消化管術後食道炎 (1) 定義 (2) 要因 (3) 術後食道炎の病態評価 (4) 術後食道炎の治療 (5) 術後食道炎の長期経過と合併症 第 7 章食道外症状 (1) 非心臓性胸痛 (2) 慢性咳嗽 (3) 咽喉頭症状 (4) 喘息 (5) 睡眠障害 (6) その他の食道外症状 第 8 章 Barrett 食道 xvi

17 フローチャート xvii

18 用語解説 1. 胃食道逆流症 (GERD) 胃食道逆流症(gastroesophageal reflux disease:gerd) は, 胃食道逆流 (gastroesophageal reflux:ger) により引き起こされる食道粘膜傷害と煩わしい症状のいずれかまたは両者を引き起こす疾患であり, 食道粘膜傷害を有する びらん性 GERD と症状のみを認める 非びらん性 GERD に分類される. 2. 胃食道逆流 (GER) 胃食道逆流 (gastroesophageal reflux:ger) は, 酸の GER と 酸以外( 弱酸, 非酸 ) の GER に分類される. 3.PPI 抵抗性 GERD 標準量の PPI を 8 週間内服しても1 食道粘膜傷害が治癒しない and/or 2GER 由来と考えられる症状が十分に改善しない状態と定義する. 4. 術後食道炎胃切除後 ( 胃全摘術を含む ), 食道切除後までを含めることとし, 肥満手術後, 逆流防止術後は含めない. 5.Barrett 食道 Barrett 食道の定義は, 国内外で統一 ( 生検の有無, 長さ, 食道胃接合部の判定 ) されていないのが現状であり, 今後定義を統一する必要もあるが本ガイドラインでは日本における 食道癌取扱い規約 ( 第 10 版 ) に基づいた定義 バレット粘膜( 胃から連続性に食道に伸びる円柱上皮で, 腸上皮化生の有無を問わない ) の存在する食道 を用いた. xviii

19 クリニカルクエスチョン一覧 第 1 章疫学 ❶ 有病率 CQ 1-1 日本人の GERD の有病率はどれくらいか? 2 CQ 1-2 日本人の GERD の有病率は増加しているか? 4 ❷GERD 患者の身体的特徴と合併症 CQ 1-3 GERD の有病率は過体重者に多いか? 6 CQ 1-4 GERD は食道裂孔ヘルニアに合併するか? 8 CQ 1-5 GERD では食道狭窄, 出血が合併するか? 10 第 2 章病態 ❶GERD の病態 CQ 2-1 胃酸の GER は GERD の食道粘膜傷害の主な原因か? 14 CQ 2-2 食道裂孔ヘルニアは食道の胃酸曝露の原因になるか? 15 CQ 2-3 食道運動障害は食道の胃酸曝露の原因になるか? 16 CQ 2-4 胃酸の GER のメカニズムは? 17 CQ 2-5 胃酸以外の GER は GERD の原因になるか? 18 CQ 2-6 非びらん性 GERD の病態は, びらん性 GERD の病態と同じか? 21 ❷ 世界との比較 CQ 2-7 H. pylori 感染で GERD 有病率は低下するか? 25 ❸ 胃食道逆流 (GER) の要因 CQ 2-8 激しい肉体運動は GERD の誘発因子になるか? 28 第 3 章診断 ❶ 自覚症状の評価 CQ 3-1 胸やけ症状は患者に正しく理解されているか? 32 CQ 3-2 GER により GERD の定型的食道症状以外の症状 ( 食道外症状 ) が出現することがある か? 33 CQ 3-3 GER により食道外症状のみを呈する患者はいるか? 36 CQ 3-4 自己記入式アンケートは GERD の診断, 治療効果の評価に有用か? 38 CQ 3-5 食道粘膜傷害の内視鏡的重症度は自覚症状の重症度と相関するか? 40 CQ 3-6 PPI テストは GERD の診断に有用か? 42 ❷ 内視鏡診断 CQ 3-7 びらん性 GERD の内視鏡的重症度分類にロサンゼルス分類は妥当か? 44 xix

20 CQ 3-8 内視鏡検査でみられる minimal change はどう取り扱うべきか? 46 CQ 3-9 GERD の診断において画像強調観察 拡大内視鏡観察は有用か? 48 CQ 3-10 PPI 抵抗性 GERD は酸の GER によらない病態か? 50 ❸ 逆流現象の評価 CQ 時間食道 ph モニタリング,24 時間食道インピーダンス ph モニタリングは GERD 診療に有用か? 52 第 4 章内科的治療 ❶ 治療の目的 CQ 4-1 GERD 治療の目的 ( 目標 ) は何か? 56 ❷ 治療手段 CQ 4-2 生活習慣の改善 変更は GERD の治療に有効か? 59 CQ 4-3 酸分泌抑制薬は GERD の治療に有効か? 61 CQ 4-4 アルギン酸塩, 制酸薬は GERD の治療に有効か? 64 CQ 4-5 PPI は GERD の第一選択薬か? 66 CQ 4-6 消化管運動機能改善薬, 漢方薬など PPI との併用で上乗せ効果が期待できる薬剤は あるか? 69 CQ 4-7 常用量の PPI で効果が不十分な場合はどうするか? 70 CQ 4-8 GERD の長期治療戦略は何か? 維持療法, 間欠療法, オンデマンド療法, ステップ ダウン療法はどう使い分けるか? 74 CQ 4-9 GERD 治療薬の長期維持療法は安全か? 79 第 5 章外科的治療 ❶ 外科的治療適応対象の基準 CQ 5-1 外科的治療の適応となる GERD はどのような病態のものか? 86 ❷ 外科的治療の効果 CQ 5-2 GER 防止手術の長期成績は PPI 治療と同等以上か? 88 CQ 5-3 外科的治療は PPI 治療よりも費用対効果比が良好か? 90 CQ 5-4 GER 防止手術の成績は外科医の経験と技能に左右されるか? 91 CQ 5-5 開腹手術に比べ腹腔鏡下手術は有用か? 92 CQ 5-6 びらん性 GERD の外科的治療として,Nissen 法は Toupet 法より優れているか? 93 CQ 5-7 GERD に対する経口内視鏡的治療は有効か? 94 第 6 章上部消化管術後食道炎 ❶ 定義 CQ 6-1 ❷ 要因 CQ 6-2 術後食道炎の原因となる食道粘膜傷害性を持つ逆流内容物は何か? 98 術後食道炎の発生に影響する要因は何か? 101 xx

21 クリニカルクエスチョン一覧 ❸ 術後食道炎の病態評価 CQ 6-3 術後食道炎の病態評価の診断に有用なものは何か? 105 CQ 6-4 術後食道炎に特有な病理組織像はあるか? 107 ❹ 術後食道炎の治療 CQ 6-5 術後食道炎の治療に生活指導は有用か? 108 CQ 6-6 術後食道炎の治療に薬物治療は有用か? 109 CQ 6-7 術後食道炎の治療に手術療法は有用か? 111 ❺ 術後食道炎の長期経過と合併症 CQ 6-8 術後食道炎の自然経過はどうなるのか? 113 第 7 章食道外症状 ❶ 非心臓性胸痛 CQ 7-1 GER により虚血性心疾患と見分けのつかない胸痛が生じるか? 116 ❷ 慢性咳嗽 CQ 7-2 GER により慢性咳嗽が生じるか? 118 ❸ 咽喉頭症状 CQ 7-3 GER により慢性咽喉頭炎 ( 自覚症状のみのものを含む ) が生じるか? 120 ❹ 喘息 CQ 7-4 GER により喘息が生じるか? 122 ❺ 睡眠障害 CQ 7-5 GER により睡眠障害が生じるか? 124 ❻その他の食道外症状 CQ 7-6 GER によりその他の食道外症状が生じるか? 126 第 8 章 Barrett 食道 CQ 8-1 Barrett 食道はどのように定義されるか? 130 CQ 8-2 Barrett 食道の発生に GER が関係するか? 132 CQ 8-3 一般日本人および日本人 GERD 患者のなかで Barrett 食道の合併頻度は, それぞれどれ くらいか? 133 CQ 8-4 術後食道炎から Barrett 食道は生じるか? 135 CQ 8-5 日本人の Barrett 食道からの発癌頻度はどれくらいか? 137 CQ 8-6 日本人の Barrett 食道はすべて内視鏡による経過観察が必要か? 139 索引 141 xxi

22 略語一覧 xxii

23 1. 疫学

24 Clinical Question 疫学 ❶ 有病率 日本人の GERD の有病率はどれくらいか? CQ 1-1 日本人の GERD の有病率はどれくらいか? ステートメント 推奨の強さ ( 合意率 ) エビデンスレベル びらん性 GERD の有病率は 10% 程度と推定される. なし B 解説 2008 年以降に発表された 1,000 例以上を対象とした研究で, びらん性 GERD の頻度は % であった ( 表 1) 1 7). 報告された全症例を平均すると 10.5% であり, びらん性 GERD の有病率は 10% 程度と推定される.Kusano らの報告では, 胸やけ症状を加味した診断では GERD の頻度はびらん性 GERD の約 2 倍である 8). 他の報告からも症状から診断される症例を加味すると GERD 患者はさらに多いと推定される 9, 10). びらん性 GERD の内視鏡重症度に言及した報告はほとんどないが,Yasuhara らの報告ではロサンゼルス分類 Grade C,D の症例はびらん性 GERD の 3% のみであった 7). 過去の報告も同様であり 11), ロサンゼルス分類 Grade C,D に相当する重症例は少ない. 2

25 1 有病率 文献 1) Chiba H, Gunji T, Sato H, et al. A cross-sectional study on the risk factors for erosive esophagitis in young adults. Intern Med 2012; 51: ( 横断 ) 2) 志賀智子, 森吉百合子. 逆流性食道炎の危険因子の検討 メタボリックシンドローム, 症状に関連しての検討. 人間ドック 2011; 26: ( ケースコントロール ) 3) Mizuta A, Adachi K, Furuta K, et al. Different sex-related influences of eating habits on the prevalence of reflux esophagitis in Japanese. J Gastroenterol Hepatol 2011; 26: ( ケースコントロール ) 4) Kato M, Watabe K, Hamasaki T, et al. Association of low serum adiponectin levels with erosive esophagitis in men: an analysis of 2405 subjects undergoing physical check-ups. J Gastroenterol 2011; 46: ( ケースコントロール ) 5) Murao T, Sakurai K, Mihara S, et al. Lifestyle change influences on GERD in Japan: a study of participants in a health examination program. Dig Dis Sci 2011; 56: ( ケースコントロール ) 6) Kaji M, Fujiwara Y, Shiba M, et al. Prevalence of overlaps between GERD, FD and IBS and impact on health-related quality of life. J Gastroenterol Hepatol 2010; 25: ( ケースコントロール ) 7) Yasuhara H, Miyake Y, Toyokawa T, et al. Large waist circumference is a risk factor for reflux esophagitis in Japanese males. Digestion 2010; 81: ( ケースコントロール ) 8) Kusano M, Kouzu T, Kawano T, et al. Nationwide epidemiological study on gastroesophageal reflux disease and sleep disorders in the Japanese population. J Gastroenterol 2008; 43: ( 横断 ) 9) Sakaguchi M, Oka H, Hashimoto T, et al. Obesity as a risk factor for GERD in Japan. J Gastroenterol 2008; 43: 57-62( ケースコントロール ) 10) Yamagishi H, Koike T, Ohara S, et al. Prevalence of gastroesophageal reflux symptoms in a large unselected general population in Japan. World J Gastroenterol 2008; 14: ( 横断 ) 11) Furukawa N, Iwakiri R, Koyama T, et al. Proportion of reflux esophagitis in 6010 Japanese adult: prospective evaluation by endoscopy. J Gastroenterol 1999; 34: ( 横断 ) 3

26 Clinical Question 疫学 ❶ 有病率 日本人の GERD の有病率は増加しているか? CQ 1-2 日本人の GERD の有病率は増加しているか? ステートメント 推奨の強さ ( 合意率 ) エビデンスレベル 日本人の GERD の有病率は増加している. なし C 解説 日本人の GERD の有病率に関するシステマティックレビューによると, これまでに外来患者を対象とした 30 論文と健診受診者を対象とした 12 論文が報告されている 1). 外来患者の内視鏡検査における GERD 有病率は,1980 年代には 1.6% 前後であったが 1990 年代後半より増加し, 2000 年代には 13.1%( %) と高い有病率を示していた. 健診受診者の内視鏡検査における有病率は,1990 年代には 2.5%( %) であったが,2000 年代の報告では 9.8%( %) と増加していた. 健診受診者の GERD 症状を有する割合は,1990 年代は 10.3% であったが,2000 年代半ばには 18.9%( %) と増加していた. 他のレビューにおいても, 内視鏡検査における GERD の有病率は, 年に 1% 前後であったが,2005 年には 7.1% と増加していたと報告されている 2). 有病率は報告により大きな差があるが, 対象者の年齢や性が異なることなどが要因であると考えられる. しかし, 同一施設で外来患者を対象とした症状および内視鏡における GERD 有病率の経時的な変化を調査した報告によると, 胸やけを訴えた患者の割合は, 年の 1.7% から 年の 8.2% へ有意に増加し, びらん性食道炎の割合も, 年の 2.0% から 年の 14.3% と有意に増加していた 3). また, 1998 年と 2005 年における健診受診者の H. pylori 感染とびらん性食道炎の年齢調整罹患率を同一地区で調査した報告によると,H. pylori 感染は 70.5% から 52.7% に減少した一方で,GERD は 1.4% から 6.6% に増加していた 4). 報告により有病率に違いはあるが, 日本人の GERD の有病率は増加していると考えられる. 要因として, 胃酸分泌能の増加や H. pylori 感染率の減少,H. pylori 除菌治療の普及などが考えられている 4 6). 文献 1) Fujiwara Y, Arakawa T. Epidemiology and clinical characteristics of GERD in the Japanese population. J Gastroenterol 2009; 44: ( メタ ) 4

27 1 有病率 2) Miwa H, Oshima T, Tomita T, et al. Gastro-esophageal reflux disease: the recent trend in Japan. Clin J Gastroenterol 2008; 1: ( メタ ) 3) Manabe N, Haruma K, Kamada T, et al. Changes of upper gastrointestinal symptoms and endoscopic findings in Japan over 25 years. Intern Med 2011; 50: ( ケースコントロール ) 4) Nakajima S, Nishiyama Y, Yamaoka M, et al. Changes in the prevalence of Helicobacter pylori infection and gastrointestinal diseases in the past 17 years. J Gastroenterol Hepatol 2010; 25 (Suppl 1): S99-S110( ケースコントロール ) 5) Kinoshita Y, Kawanami C, Kishi K, et al. Helicobacter pylori independent chronological change in gastric acid secretion in the Japanese. Gut 1997; 41: ( メタ ) 6) Yagi S, Okada H, Takenaka R, et al. Influence of Helicobacter pylori eradication on reflux esophagitis in Japanese patients. Dis Esophagus 2009; 22: ( ケースコントロール ) 5

28 1. 疫学 ❷GERD 患者の身体的特徴と合併症 Clinical Question 1-3 GERD の有病率は過体重者に多いか? CQ 1-3 GERD の有病率は過体重者に多いか? ステートメント GERD 患者では body mass index(bmi) との関連については不明であるが, びらん性 GERD 患者では BMI が高い. 推奨の強さ ( 合意率 ) なし エビデンスレベル C 解説 GERD と body mass index(bmi) との関連を検討した報告はあるが,BMI が有意に高い 1 6), オッズ比が上昇する 3, 5, 7), 上昇しない 1, 2, 8) など意見が分かれている 9). 相反する結果の原因として, 対象が異なること,GERD の定義 ( 内視鏡診断によるびらん性 GERD か,Grade M を含むか, 質問紙票に基づくものか ), 対照の設定, 多変量解析において同じ交絡因子が加味されていないことがあげられる. びらん性 GERD のみを対象とした場合, 対照群と比較して BMI が有意に高いという報告が多い 1, 3 6, 10). 非びらん性 GERD 患者では BMI と関連しない 1, 3), あるいは低い 10) とする報告があり,GERD 全体として BMI との関連が不明確になっている. 過体重 肥満者との関連については,GERD 有病率が高い 11), びらん性 GERD のリスクである 12),GERD 患者の一部の年代で肥満が多い 13, 14), 高度肥満とびらん性 GERD は関連がある 15). 肥満よりむしろ腹囲との関連がある 16) など一定の見解は得られていない. したがって, 過体重者 肥満患者において必ずしも GERD 有病率は高いといえない. 文献 1) Mishima I, Adachi K, Arima N, et al. Prevalence of endoscopically negative and positive gastroesophageal reflux disease in the Japanese. Scand J Gastroenterol 2005; 40: ( 横断 ) 2) Yasuhara H, Miyake Y, Toyokawa T, et al. Large waist circumference is a risk factor for reflux esophagitis in Japanese males. Digestion 2010; 81: ( 横断 ) 3) Murao T, Sakurai K, Mihara S, et al. Lifestyle change influences on GERD in Japan: a study of participants in a health examination program. Dig Dis Sci 2011; 56: ( 横断 ) 4) Mizuta A, Adachi K, Furuta K, et al. Different sex-related influences of eating habits on the prevalence of reflux esophagitis in Japanese. J Gastroenterol Hepatol 2011; 26: ( 横断 ) 5) Gunji T, Sato H, Iijima K, et al. Risk factors for erosive esophagitis: a cross-sectional study of a large number of Japanese males. J Gastroenterol 2011; 46: ( 横断 ) 6

29 2GERD 患者の身体的特徴と合併症 6) 志賀智子, 森吉百合子. 逆流性食道炎の危険因子の検討 メタボリックシンドローム, 症状に関連しての検討. 人間ドック 2011; 26: ( 横断 ) 7) Kawai T, Yamamoto K, Fukuzawa M, et al. Helicobacter pylori infection and reflux esophagitis in young and middle-aged Japanese subjects. J Gastroenterol Hepatol 2010; 25: S80-S85( 横断 ) 8) 名越淳人, 財裕明, 原澤茂. 逆流性食道炎の疫学と成因. 消化器の臨床 2004; 4: ( 横断 ) 9) Kinoshita Y, Adachi K, Hongo M, et al. Systematic review of the epidemiology of gastroesophageal reflux disease in Japan. J Gastroenterol 2011; 46: ( メタ ) 10) 船津和夫, 斗米馨, 栗原浩次, ほか. 健診者におけるびらん性および非びらん性胃食道逆流症の臨床的検討. 人間ドック 2008; 22: ( 横断 ) 11) Sakaguchi M, Oka H, Hashimoto T, et al. Obesity as a risk factor for GERD in Japan. J Gastroenterol 2008; 43: 57-62( 横断 ) 12) Moki F, Kusano M, Koyama T, et al. Association between reflux esophagitis and features of the metabolic syndrome in Japan. Aliment Phamacol Ther 2007; 26: ( 横断 ) 13) Furukawa N, Iwakiri R, Kiyama T, et al. Proportion of reflux esophagitis in 6010 Japanese adults: prospective evaluation by endoscopy. J Gastroenterol 1999; 34: ( 横断 ) 14) Fujimoto K. Prevalence and epidemiology of gastro-esophageal reflux disease in Japan. Aliment Phamacol Ther 2004; 20 (Suppl 8): 5-8( 横断 ) 15) 松橋信行, 遠藤宏樹, 蓮江智彦, ほか. 人間ドックでの肥満と GERD の相関. 消化器科 2006; 42: ( 横断 ) 16) 曽山ゆかり, 山田亮詞, 西川晋史, ほか.BMI 腹囲径およびメタボリックシンドロームと消化器疾患の相関について 逆流性食道炎, 食道裂孔ヘルニア, 胆石, 脂肪肝の 4 疾患での横断的検討. 人間ドック 2010; 24: ( 横断 ) 7

30 1. 疫学 ❷GERD 患者の身体的特徴と合併症 Clinical Question 1-4 GERD は食道裂孔ヘルニアに合併するか? CQ 1-4 GERD は食道裂孔ヘルニアに合併するか? ステートメント 推奨の強さ ( 合意率 ) エビデンスレベル びらん性 GERD と食道裂孔ヘルニアとは密接な関連がある. なし C 解説 GERD と食道裂孔ヘルニアとの関連については, 健診受診者による横断的疫学研究や内視鏡施行患者や GERD 患者における臨床研究が報告されている 1 14). ヘルニアの定義は, 個々の報告により異なるが, びらん性 GERD ではヘルニア合併が高いとする報告が多い 1 11). 多変量解析において食道裂孔ヘルニアはびらん性 GERD に対するオッズ比が有意に高い 2, 7, 12 14) ( 表 1). したがって, びらん性 GERD と食道裂孔ヘルニアとは密接な関連が存在するといえる. 一方, 食道裂孔ヘルニアが GERD の原因となるかは議論の多いところであるが, 除菌後に発症する GERD の危険因子を調査した報告では, 食道裂孔ヘルニアの存在が有意な危険因子であることから 11, 15), 疾患発症との関連が示唆される. 文献 1) Shimazu T, Matsui T, Furukawa K, et al. A prospective study of the prevalence of gastroesophageal reflux disease and confounding factors. J Gastroenterol 2005; 40: ( 横断 ) 2) Mishima I, Adachi K, Arima N, et al. Prevalence of endoscopically negative and positive gastroesophageal reflux disease in the Japanese. Scand J Gastroenterol 2005; 40: ( 横断 ) 3) Furukawa N, Iwakiri R, Kiyama T, et al. Proportion of reflux esophagitis in 6010 Japanese adults: prospective evaluation by endoscopy. J Gastroenterol 1999; 34: ( 横断 ) 8

31 2GERD 患者の身体的特徴と合併症 4) 関口利和, 大和田恒夫, 萩原修, ほか. 逆流性食道炎の疫学調査 2000 年における発症頻度について. 日本臨床内科医会会誌 2005; 20: ( 横断 ) 5) Ohno E, Kogure T. Upper gastrointestinal X-ray findings associated with gastroesophageal reflux disease (GERD). Ningen Dock 2005; 19: 9-13( 横断 ) 6) 草野元康, 神津照雄, 河野辰幸, ほか. 日本人の食道裂孔ヘルニアの頻度.Gastroenterol Endosc 2005; 47: ( 横断 ) 7) Amano K, Adachi K, Katsube T, et al. Role of hiatus hernia and gastric mucosal atrophy in the development of reflux esophagitis in the elderly. J Gastroenterol Hepatol 2001; 16: ( 横断 ) 8) Hongo M, Kinoshita Y, Miwa H, et al. The demographic characteristics and health-related quality of life in a large cohort of reflux esophagitis patients in Japan with reference to the effect of lansoprazole: the REQUEST study. J Gastroenterol 2008; 43: ( 非ランダム ) 9) Tsuboi K, Omura N, Yano F, et al. Relationship of the frequency scale for symptoms of gastroesophageal reflux disease with endoscopic findings of cardiac sphincter morphology. J Gastroenterol 2008; 43: ( 横断 ) 10) Fujimoto K, Hongo M; Maintenance Study Group. Safety and efficacy of long-term maintenance therapy with oral dose of rabeprazole 10 mg once daily in Japanese patients with reflux esophagitis. Intern Med 2011; 50: ( 非ランダム ) 11) Fujiwara Y, Arakawa T. Epidemiology and clinical characteristics of GERD in the Japanese population. J Gastroenterol 2009; 44: ( メタ ) 12) Yasuhara H, Miyake Y, Toyokawa T, et al. Large waist circumference is a risk factor for reflux esophagitis in Japanese males. Digestion 2010; 81: ( 横断 ) 13) Kawai T, Yamamoto K, Fukuzawa M, et al. Helicobacter pylori infection and reflux esophagitis in young and middle-aged Japanese subjects. J Gastroenterol Hepatol 2010; 25: S80-S85( 横断 ) 14) Murao T, Sakurai K, Mihara S, et al. Lifestyle change influences on GERD in Japan: a study of participants in a health examination program. Dig Dis Sci 2011; 56: ( 横断 ) 15) Yagi S, Okada H, Takenaka R, et al. Influence of Helicobacter pylori eradication on reflux esophagitis in Japanese patients. Dis Esophagus 2009; 22: ( 横断 ) 9

32 1. 疫学 ❷GERD 患者の身体的特徴と合併症 Clinical Question 1-5 GERD では食道狭窄, 出血が合併するか? CQ 1-5 GERD では食道狭窄, 出血が合併するか? ステートメント びらん性 GERD では食道狭窄や出血が合併するが, 日本人 GERD 患者での頻度は不明である. 推奨の強さ ( 合意率 ) なし エビデンスレベル C 解説 日本においてもびらん性 GERD では出血や狭窄が合併することが報告されているが, それぞれの研究における対象患者, 調査方法 期間, 治療介入の有無などが異なるため, 日本人 GERD 患者における頻度は不明である. 出血に関しては,Grade C や Grade D のような重症びらん性 GERD 1 5) 2, 3), 高齢者, 糖尿病 1, 3) 1) 膠原病など基礎疾患を有する患者, 大酒家に多いことが報告されている ( 表 1). 文献 1) Yamaguchi M, Iwakiri R, Yamaguchi K, et al. Bleeding and stenosis caused by reflux esophagitis was not common in emergency endoscopic examinations: a retrospective patient chart review at a single institution in Japan. J Gastroenterol 2008; 43: ( 横断 ) 2) 小林隆, 芳野純治, 乾和郎, ほか. 高齢者における食道出血性病変の特徴. 老年消化器病 2009; 21: ( 横断 ) 3) 相原洋祐, 森安博人, 西村典久, ほか. 消化管出血で発症した高齢者逆流性食道炎の臨床的検討. 日本高齢消化器病学会誌 2011; 13: 35-40( 横断 ) 4) 古賀千晶, 船田摩央, 蔵原晃一, ほか. 重症逆流性食道炎症例の臨床的特徴 軽症例との比較. 消化管の 10

33 2GERD 患者の身体的特徴と合併症 臨床 2012; 17: 49-52( 横断 ) 5) 眞部紀明, 春間賢, 大越裕章, ほか. 逆流性食道炎は慢性進行性の疾患か? 逆流性食道炎 200 例の 10 年間における長期臨床経過からの検討.Therapeutic Research 2009; 30: ( 横断 ) 6) 宮本真樹, 東悠介, 日高徹, ほか. 逆流性食道炎 435 例の長期経過 PPI 治療は高齢者の上部消化管粘膜傷害の予後を変える.Therapeutic Research 2011; 32: ( 横断 ) 11

34 2. 病態

35 Clinical Question 病態 ❶GERD の病態 胃酸の GER は GERD の食道粘膜傷害の主な原因か? CQ 2-1 胃酸の GER は GERD の食道粘膜傷害の主な原因か? ステートメント 胃酸の GER による食道内の過剰な胃酸曝露は食道粘膜傷害の主な原因であり, その程度は重症なびらん性 GERD になるに従い増加する. 解説 健常者, びらん性 GERD 患者における食道 ph モニタリングの結果からは, びらん性 GERD 患者の食道内の酸曝露時間 (ph 4 未満の時間率 ) は健常者に比べ有意に延長している 1). 健常者, 軽症, 重症びらん性 GERD 患者での検討では, 食道粘膜傷害が重症になるに従い酸曝露時間は 2 4) 有意に延長することから, びらん性 GERD 患者の食道粘膜傷害の原因は食道内の過剰な酸曝露である. 健常者における 24 時間食道内酸曝露時間の正常値は 4% 未満である. 文献 1) Hayashi Y, Iwakiri K, Kotoyori M, et al. Mechanisms of acid gastroesophageal reflux in the Japanese population. Dig Dis Sci 2008; 53: 1-6( ケースシリーズ ) 2) Iwakiri K, Kawami N, Sano H, et al. Mechanisms of excessive esophageal acid exposure in patients with reflux esophagitis. Dig Dis Sci 2009; 54: ( ケースシリーズ ) 3) Lundell LR, Dent J, Bennett JR, et al. Endoscopic assessment of oesophagitis: clinical and functional correlates and further validation of the Los Angeles classification. Gut 1999; 45: ( 横断 ) 4) Adachi K, Fujishiro H, Katsube T, et al. Predominant nocturnal acid reflux in patients with Los Angeles grade C and D reflux esophagitis. J Gastroenterol Hepatol 2001; 16: ( ケースシリーズ ) 14

36 Clinical Question 病態 ❶GERD の病態 食道裂孔ヘルニアは食道の胃酸曝露の原因になるか? CQ 2-2 食道裂孔ヘルニアは食道の胃酸曝露の原因になるか? ステートメント 食道裂孔ヘルニアの存在は, 下部食道括約筋 (LES) 圧低値による酸逆流の増加および食道内の酸排出遅延をきたし, 食道内の酸曝露時間を延長させる. 解説 非還納性の食道裂孔ヘルニア症例では, ヘルニアのない症例に比べ食道内の酸排出遅延が存在することが報告されている 1 3). ヘルニアの酸の GER に及ぼす影響に関しては, ヘルニアを有する症例では, 低 LES 圧に関連する酸の GER が有意に増加するが, 酸の GER の主なメカニズムである一過性 LES 弛緩 (TLESR) 時の酸の GER はヘルニアの有無によって差がない 4). また, ヘルニアの TLESR 頻度に及ぼす影響を検討した報告では, 胃内に連続的に空気を挿入した 5) ときにはヘルニアを有する症例において TLESR 頻度が増加するとする報告があるが, 生理的条件下での報告では差がないとしている 4). 以上のことから, ヘルニアの TLESR 頻度に及ぼす影響は明らかではないが, ヘルニアの存在は食道内の酸排出遅延を起こし, また低 LES 圧による酸の GER を増加させる. 文献 1) Emerenziani S, Habib FI, Ribolsi M, et al. Effect of hiatal hernia on proximal oesophageal acid clearance in gastro-oesophageal reflux disease patients. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: ( ケースシリーズ ) 2) Mittal RK, Lange RC, McCallum RW. Identification and mechanism of delayed esophageal acid clearance in subjects with hiatus hernia. Gastroenterology 1987; 92: ( ケースシリーズ ) 3) Sloan S, Kahrilas PJ. Impairment of esophageal emptying with hiatal hernia. Gastroenterology 1991; 100: ( ケースシリーズ ) 4) van Herwaarden MA, Samsom M, Smout AJ. Excess gastroesophageal reflux in patients with hiatus hernia is caused by mechanisms other than transient LES relaxations. Gastroenterology 2000; 119: ( ケースシリーズ ) 5) Kahrilas PJ, Shi G, Manka M, et al. Increased frequency of transient lower esophageal sphincter relaxation induced by gastric distention in reflux patients with hiatal hernia. Gastroenterology 2000; 118: ( ケースシリーズ ) 15

37 Clinical Question 病態 ❶GERD の病態 食道運動障害は食道の胃酸曝露の原因になるか? CQ 2-3 食道運動障害は食道の胃酸曝露の原因になるか? ステートメント 一次蠕動波が食道内酸排出の重要な因子であることから, その障害は食道内の胃酸曝露の原因となる. 解説 食道内の酸排出は 2 つのステップにより行われる. 嚥下による蠕動波により, 胃酸 ( 液体 ) の大部分は 1 2 回の嚥下により胃内に排出されるが, 少量の残存した胃酸は嚥下した唾液により中和され酸排出は完了する 1). 逆流した胃酸排出のメカニズムをみると一次蠕動波の出現が重要である 2). 内圧検査と食道造影を同時に行った検討では, 正常な蠕動波が出現した場合には 1 回の蠕動波でバリウムは排出される. 収縮圧からみると, 下部食道において mmhg の収縮圧が存在した場合にはバリウムはほぼ排出されることが多いが, 収縮圧が 30 mmhg 未満である場合には 60% に逆行性のバリウムの移動が観察され,20 mmhg 未満ではこの現象はより頻回になる 3). びらん性 GERD 患者での蠕動障害合併の頻度は軽症で 25%, 重症で 48% と報告され, 重症例で蠕動障害の合併が多くなる 4). 一次蠕動波の蠕動性, 収縮圧でみると, 蠕動性は重症びらん性 GERD 患者で高頻度に障害され, 収縮圧は重症例になるに従い低下する 5). 文献 1) Helm JF, Dodds WJ, Pelc LR, et al. Effect of esophageal emptying and saliva on clearance of acid from the esophagus. N Engl J Med 1984; 310: ( 横断 ) 2) Allen ML, Castell JA, DiMarino AJ Jr. Mechanisms of gastroesophageal acid reflux and esophageal acid clearance in heartburn patients. Am J Gastroenterol 1996; 91: ( 横断 ) 3) Kahrilas PJ, Dodds WJ, Hogan WJ. Effect of peristaltic dysfunction on esophageal volume clearance. Gastroenterology 1988; 94: 73-80( 横断 ) 4) Kahrilas PJ, Dodds WJ, Hogan WJ, et al. Esophageal peristaltic dysfunction in peptic esophagitis. Gastroenterology 1986; 91: ( ケースシリーズ ) 5) Sugiura T, Iwakiri K, Kotoyori M, et al. Relationship between severity of reflux esophagitis according to the Los Angeles classification and esophageal motility. J Gastroenterol 2001; 36: ( ケースシリーズ ) 16

38 Clinical Question 病態 ❶GERD の病態 胃酸の GER のメカニズムは? CQ 2-4 胃酸の GER のメカニズムは? ステートメント 胃酸の GER のメカニズムには, 一過性下部食道括約筋 (LES) 弛緩時に発生する胃酸の GER と LES の収縮圧が元来低値なときに発生する胃酸の GER が存在するが, 日中, 夜間とも健常者, びらん性 GERD 患者の主な胃酸の GER のメカニズムは, 一過性 LES 弛緩 (TLESR) である. 解説 健常者においてもびらん性 GERD 患者においても, 日中, 夜間の胃酸の GER の主なメカニズムは一過性 LES 弛緩 (TLESR)( 嚥下とは関係ない突然の LES 弛緩 ) 1 5) であるが, 一過性 LES 弛緩の頻度には健常者とびらん性 GERD 患者間に違いはみられない 1 3, 6, 7). びらん性 GERD の軽症例においても重症例においても, 多くの胃酸の GER は TLESR 時にみられるが, 重症患者などで元々の LES 圧が低値の患者では TLESR 時以外にも胃酸の GER が生じる 4, 6). 文献 1) Mittal RK, McCallum RW. Characteristics and frequency of transient relaxations of the lower esophageal sphincter in patients with reflux esophagitis. Gastroenterology 1988; 95: ( ケースシリーズ ) 2) Iwakiri K, Hayashi Y, Kotoyori M, et al. Transient lower esophageal sphincter relaxations (TLESRs) are the major mechanism of gastroesophageal reflux but are not the cause of reflux disease. Dig Dis Sci 2005; 50: ( ケースシリーズ ) 3) Hayashi Y, Iwakiri K, Kotoyori M, et al. Mechanisms of acid gastroesophageal reflux in the Japanese population. Dig Dis Sci 2008; 53: 1-6( ケースシリーズ ) 4) Dent J, Holloway RH, Toouli J, et al. Mechanisms of lower oesophageal sphincter incompetence in patients with symptomatic gastrooesophageal reflux. Gut 1988; 29: ( ケースシリーズ ) 5) Kuribayashi S, Kusano M, Kawamura O, et al. Mechanism of gastroesophageal reflux in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Neurogastroenterol Motil 2010; 22: , e172( ケースシリーズ ) 6) Iwakiri K, Kawami N, Sano H, et al. Mechanisms of excessive esophageal acid exposure in patients with reflux esophagitis. Dig Dis Sci 2009; 54: ( ケースシリーズ ) 7) Trudgill NJ, Riley SA. Transient lower esophageal sphincter relaxations are no more frequent in patients with gastroesophageal reflux disease than in asymptomatic volunteers. Am J Gastroenterol 2001; 96: ( ケースシリーズ ) 17

39 Clinical Question 病態 ❶GERD の病態 胃酸以外の GER は GERD の原因になるか? CQ 2-5 胃酸以外の GER は GERD の原因になるか? 胃酸以外の GER も GERD の原因になる. ステートメント 解説 食道インピーダンス ph モニタリングが GER 検出法として登場した. この方法により, 酸と酸以外の GER を高い感度で検出することができるようになった. その後, 食道インピーダンス ph モニタリングを用いて酸以外の GER と GERD との関係を明らかにすることを目的とした研究が多数報告された. 食道インピーダンス ph モニタリングを用いてこの関係について研究した報告の結果を表 1 にまとめた 1 6). 食道症状には酸の GER が重要であるも, 酸以外の GER も関与しており, 食道外症状には酸以外の咽頭逆流の関与が強く示されていた. 酸分泌を抑制した状態でこの関係について研究した報告もある.Vela ら 7) は 12 人の GERD 患者を対象に PPI の 1 週間内服前と後で 2 時間の食道インピーダンス ph モニタリングを行った.PPI 内服前後で GER 回数に差はみられず, 内服前と後で全逆流に占める酸の GER の割合は有意に減少し, 酸以外の GER の割合は 55% から 97% に増加した (p=0.03).ppi 治療中の患者には主として酸以外の GER が存在していることがわかる.Mainie ら 8) は十分量の PPI 投与にもかかわらず胸やけなどの食道症状または食道外症状がある GERD 患者 168 人に食道インピーダンス ph モニタリングを行った. 検査中に症状があったのは 144 人で,144 人中酸の GER 脚注 ) に対して SI(symptom index) 陽性者は 16 人, 酸以外の GER に対して SI 陽性者は 53 人であった.PPI 治療中でも酸または酸以外の GER が症状発現に関与しており, 特に酸以外の GER が重要であることが示された.Iwakiri ら 9) は, 十分量の PPI 投与にもかかわらず胸やけがある非びらん性 GERD 患者 13 人に食道インピーダンス ph モニタリングを行ったところ,916 回の液体逆流があり,125 回が酸,791 回が酸以外の GER であったと報告し,Mainie らの報告と同様に酸以外の GER が症状の原因となることがあることを明らかにした. GER を抑えることにより症状が軽くなるまたは消失する場合,GER は症状発症の原因となっていることを強く示唆する.Tutuian ら 10) は,PPI を十分に投与しており, かつ, 呼吸器疾患に起因しない慢性咳漱があり, かつ食道インピーダンス ph モニタリングを行った患者をレトロスペクティブに調べた. その結果, 咳症状に対して 50 人中 13 人が SI 陽性であり, この 13 人の GER はすべて酸以外の GER であった.13 人中 6 人に Nissen の手術が行われており, 手術後に症状は消失した.Vela ら 11) は健常人と胸やけがある患者に対し LES 弛緩抑制作用を有す 18

40 1GERD の病態 るバクロフェン内服後に検査食を負荷し食道インピーダンス ph モニタリングを行った. バクロフェン内服により, 酸および酸以外の GER の回数は両者とも有意に減少し, それに伴って GER 症状も両者とも有意に減少した. SI(symptom index): 全体の症状のうちで, 症状に関連した逆流の割合を示す. SI=( 症状に関連した逆流回数 / 総症状回数 ) 100(%).50% 以上を陽性とする. SAP(symptom association probability): 症状と逆流の関連性についての確率を示す. 測定時間を 2 分間隔に分け, 症状と逆流の有無により 4 分割表を作成し,Fisher の直接法により p 値を算出する. SAP=(1 p) 100(%).95% 以上を陽性とする. 19

41 2. 病態 文献 1) Savarino E, Zentilin P, Tutuian R, et al. The role of nonacid reflux in NERD: lessons learned from impedance-ph monitoring in 150 patients off therapy. Am J Gastroenterol 2008; 103: ( ケースコントロール ) 2) Gutschow CA, Bludau M, Vallböhmer D, et al. NERD, GERD, and Barrett s esophagus: role of acid and non-acid reflux revisited with combined ph-impedance monitoring. Dig Dis Sci 2008; 53: ( ケースシリーズ ) 3) Sifrim D, Holloway R, Silny J, et al. Acid, nonacid, and gas reflux in patients with gastroesophageal reflux disease during ambulatory 24-hour ph-impedance recordings. Gastroenterology 2001; 120: ( ケースコントロール ) 4) Conchillo JM, Schwartz MP, Selimah M, et al. Acid and non-acid reflux patterns in patients with erosive esophagitis and non-erosive reflux disease (NERD): a study using intraluminal impedance monitoring. Dig Dis Sci 2008; 53: ( ケースシリーズ ) 5) Patterson N, Mainie I, Rafferty G, et al. Nonacid reflux episodes reaching the pharynx are important factors associated with cough. J Clin Gastroenterol 2009; 43: ( 横断 ) 6) Kawamura O, Aslam M, Rittmann T, et al. Physical and ph properties of gastroesophagopharyngeal refluxate: a 24-hour simultaneous ambulatory impedance and ph monitoring study. Am J Gastroenterol 2004; 99: ( ケースコントロール ) 7) Vela MF, Camacho-Lobato L, Srinivasan R, et al. Simultaneous intraesophageal impedance and ph measurement of acid and nonacid gastroesophageal reflux: effect of omeprazole. Gastroenterology 2001; 120: ( ケースシリーズ ) 8) Mainie I, Tutuian R, Shay S, et al. Acid and non-acid reflux in patients with persistent symptoms despite acid suppressive therapy: a multicentre study using combined ambulatory impedance-ph monitoring. Gut 2006; 55: ( ケースシリーズ ) 9) Iwakiri K, Kawami N, Sano H, et al. Acid and non-acid reflux in Japanese patients with non-erosive reflux disease with persistent reflux symptoms, despite taking a double-dose of proton pump inhibitor: a study using combined ph-impedance monitoring. J Gastroenterol 2009; 44: ( ケースシリーズ ) 10) Tutuian R, Mainie I, Agrawal A, et al. Nonacid reflux in patients with chronic cough on acid-suppressive therapy. Chest 2006; 130: ( ケースシリーズ ) 11) Vela MF, Tutuian R, Katz PO, et al. Baclofen decreases acid and non-acid post-prandial gastrooesophageal reflux measured by combined multichannel intraluminal impedance and ph. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: ( ランダム ) 20

42 Clinical Question 病態 ❶GERD の病態 非びらん性 GERD の病態は, びらん性 GERD の病態と同じか? CQ 2-6 非びらん性 GERD の病態は, びらん性 GERD の病態と同じか? ステートメント 非びらん性 GERD の病態は, びらん性 GERD のそれとは必ずしも同じではない. 解説 非びらん性 GERD はびらん性 GERD と比較して, 臨床像が異なることが知られており, 女性が多く, ヘルニアの合併が少なく, 体重が軽いという特徴がある 1). シンガポールで行われたアジア多民族国家の解析では, びらん性 GERD は非びらん性 GERD と比べ, 高齢, 男性, 喫煙, 精神疾患が少ない,PPI によく反応するという特徴を有し, 人種, アルコール,H. pylori は差を認めなかったという 2). 食道外症状から非びらん性 GERD とびらん性 GERD の区別を試みた研究では, 二者を十分鑑別できなかった 3). 日本で非びらん性 GERD での GER, 食道運動について調べた研究では, 非びらん性 GERD はコントロールと比較して, 二次蠕動波の誘発は有意に低率であり, 食道が長時間酸に曝露され, 近位食道に逆流が及ぶことで症状が出現すると報告されている 4). また,PPI 抵抗性非びらん性 GERD では, 非酸の GER が症状に強く関連していること 5), さらに, 逆流の多くは弱酸の GER であり, それの近位食道への逆流の拡がりが逆流症状と関連していることが示されている 6). 検索された文献で非びらん性 GERD とびらん性 GERD とで比較した記載のあるものを表 1 にまとめた 7 13). 非びらん性 GERD はびらん性 GERD の軽症型であるかのような報告がある一方, 酸以外の GER が症状発現に関与していることがわかる. 食道知覚に関する研究では, 非びらん性 GERD では食道に酸を注入すると, びらん性 GERD 例より症状を強く訴え 14), さらにこの現象は非びらん性 GERD への生理食塩水注入でも観察された 15, 16). また, 非びらん性 GERD では近位食道への酸注入に対して敏感であった 17). 非びらん性 GERD では, 物理刺激, 化学刺激などで活性化される TRPV(transient receptor potential vanilloid)1 発現が増加していることが指摘されている 18, 19). また, 電子顕微鏡で形態を調べた報告では, 細胞間隙の拡大がみられている 20, 21). びらん性 GERD と非びらん性 GERD の治療効果を直接比較した日本からの報告では,4 週間ラベプラゾール 10 mg 投与での症状消失例は非びらん性 GERD 例 35.8%, びらん性 GERD 例 55.4% と非びらん性 GERD 例での効果は有意に低かった 22). これらの点から, 非びらん性 GERD とびらん性 GERD では GER にかかわる病態の一部は, 共通の病態の重症度の差として捉えることが可能性であるものの 非びらん性, GERD はびらん 21

43 2. 病態 性 GERD の軽症型 では説明できないエビデンスも数多く示されており, 病態は同じとはいえない. 食道インピーダンス ph モニタリングなどは研究目的で行われており, 一般に行われていない. すなわち, 実地臨床で逆流症状と内視鏡所見から非びらん性 GERD と診断されるものは, 1びらん性 GERD と同じように異常な酸曝露によるもの,2 異常な酸曝露を認めないが, 食道の感受性が亢進しており, 少量の酸の GER ないしは, 非酸の GER によっても症状が出現しているもの,3 機能性胸やけと称されるような GER とは無関係に症状が出現しているものなどが 22

44 1GERD の病態 混在していると考えられている (Ann Gastroenterol 2013; 26: a) [ 検索期間外文献 ]). 文献 1) Fass R. Erosive esophagitis and nonerosive reflux disease (NERD): comparison of epidemiologic, physiologic, and therapeutic characteristics. J Clin Gastroenterol 2007; 41: ) Ang TL, Fock KM, Ng TM, et al. A comparison of the clinical, demographic and psychiatric profiles among patients with erosive and non-erosive reflux disease in a multi-ethnic Asian country. World J Gastroenterol 2005; 11: ( 横断 ) 3) Zimmerman J, Hershcovici T. Non-esophageal symptoms cannot differentiate between erosive reflux esophagitis and non-erosive reflux disease in a referred population. Scand J Gastroenterol 2011; 46: ( ケースコントロール ) 4) Iwakiri K, Hayashi Y, Kotoyori M, et al. Defective triggering of secondary peristalsis in patients with nonerosive reflux disease. J Gastroenterol Hepatol 2007; 22: ( ケースシリーズ ) 5) Iwakiri K, Kawami N, Sano H, et al. Acid and non-acid reflux in Japanese patients with non-erosive reflux disease with persistent reflux symptoms, despite taking a double-dose of proton pump inhibitor: a study using combined ph-impedance monitoring. J Gastroenterol 2009; 44: ( ケースシリーズ ) 6) Iwakiri K, Sano H, Tanaka Y, et al. Characteristics of symptomatic reflux episodes in patients with nonerosive reflux disease who have a positive symptom index on proton pump inhibitor therapy. Digestion 2010; 82: ( ケースシリーズ ) 7) Conchillo JM, Schwartz MP, Selimah M, et al. Acid and non-acid reflux patterns in patients with erosive esophagitis and non-erosive reflux disease (NERD): a study using intraluminal impedance monitoring. Dig Dis Sci 2008; 53: ( ケースシリーズ ) 8) Emerenziani S, Sifrim D, Habib FI, et al. Presence of gas in the refluxate enhances reflux perception in nonerosive patients with physiological acid exposure of the oesophagus. Gut 2008; 57: ( ケースシリーズ ) 9) Hak NG, Mostafa M, Salah T, et al. Acid and bile reflux in erosive reflux disease, non-erosive reflux disease and Barrett s esophagus. Hepatogastroenterology 2008; 55: ( ケースシリーズ ) 10) Foroutan M, Doust HM, Jodeiri B, et al. Relevance of ineffective esophageal motility with erosive and nonerosive gastroesophageal reflux disease. Indian J Gastroenterol 2008; 27: 58-61( ケースシリーズ ) 11) Martínek J, Benes M, Hucl T, et al. Non-erosive and erosive gastroesophageal reflux diseases: no difference with regard to reflux pattern and motility abnormalities. Scand J Gastroenterol 2008; 43: ( ケースシリーズ ) 12) Bredenoord AJ, Hemmink GJ, Smout AJ. Relationship between gastro-oesophageal reflux pattern and severity of mucosal damage. Neurogastroenterol Motil 2009; 21: ( ケースシリーズ ) 13) Savarino E, Tutuian R, Zentilin P, et al. Characteristics of reflux episodes and symptom association in patients with erosive esophagitis and nonerosive reflux disease: study using combined impedance-ph off therapy. Am J Gastroenterol 2010; 105: ( ケースシリーズ ) 14) Miwa H, Minoo T, Hojo M, et al. Oesophageal hypersensitivity in Japanese patients with non-erosive gastro-oesophageal reflux diseases. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20 (Suppl 1): ( ケースシリーズ ) 15) Nagahara A, Miwa H, Minoo T, et al. Increased esophageal sensitivity to acid and saline in patients with nonerosive gastro-esophageal reflux disease. J Clin Gastroenterol 2006; 40: ( ケースシリーズ ) 16) Hartono JL, Qua CS, Goh KL. Non-erosive reflux disease (NERD), symptomatic and asymptomatic erosive reflux disease (ERD): from hypersensitive to hyposensitive esophagus. Dig Dis Sci 2011; 56: 90-96( ケースシリーズ ) 17) Thoua NM, Khoo D, Kalantzis C, et al. Acid-related oesophageal sensitivity, not dysmotility, differentiates subgroups of patients with non-erosive reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: ( ケースシリーズ ) 18) Bhat YM, Bielefeldt K. Capsaicin receptor (TRPV1) and non-erosive reflux disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006; 18: ( ケースシリーズ ) 19) Guarino MP, Cheng L, Ma J, et al. Increased TRPV1 gene expression in esophageal mucosa of patients with non-erosive and erosive reflux disease. Neurogastroenterol Motil 2010; 22: , e219( ケースシリーズ ) 23

45 2. 病態 20) Caviglia R, Ribolsi M, Maggiano N, et al. Dilated intercellular spaces of esophageal epithelium in nonerosive reflux disease patients with physiological esophageal acid exposure. Am J Gastroenterol 2005; 100: ( ケースシリーズ ) 21) Caviglia R, Ribolsi M, Gentile M, et al. Dilated intercellular spaces and acid reflux at the distal and proximal oesophagus in patients with non-erosive gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: ( ケースシリーズ ) 22) Miwa H, Sasaki M, Furuta T, et al; ACID-RELATED SYMPTOM (ARS) RESEARCH GROUP. Efficacy of rabeprazole on heartburn symptom resolution in patients with non-erosive and erosive gastrooesophageal reflux disease: a multicenter study from Japan. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: 69-77( ケースコントロール ) 検索期間外文献 a) Giacchino M, Savarino V, Savarino E. Distinction between patients with non-erosive reflux disease and functional heartburn. Ann Gastroenterol 2013; 26:

46 Clinical Question 病態 ❷ 世界との比較 H. pylori 感染で GERD 有病率は低下するか? CQ 2-7 H. pylori 感染で GERD 有病率は低下するか? H. pylori 感染例で GERD 有病率は低い. ステートメント 解説 H. pylori 感染と GERD の有病率に関しては,2003 年にシステマティックレビュー 1) とメタアナリシス 2) が発表されている. 前者は H. pylori の陽性率は GERD 例で 38.2%( %), 対照群で 49.5%( %) であった.GERD 例での H. pylori 陽性のオッズ比 (OR) は 0.58 (95%CI ) であった. 地域別にみると, 西ヨーロッパでは OR 0.76(95%CI ) であり,heterogeneity のある研究を除くと OR 0.97(95%CI ) で, 有意差はなかった. 北米では OR 0.70(95%CI ), 極東では OR 0.24(95%CI ) と有意差を認めた. 後者はケースコントロールスタディのメタアナリシスであり,GERD 例での H. pylori 陰性の OR は 1.34(95%CI ) であったが, 有意差のない (95%CI が 1 をまたぐ ) 論文も多かった. 対照群に食道腺癌を含むもの,heterogeneity が最大のものを除くと OR 1.44( ) であった. アジアからの報告を除くと OR は 1.19( ) と弱くなった. これらの報告からは, GERD と H. pylori の有病率は逆相関することがわかるが, アジアでより逆相関性が高いという地域差もみられることが明らかとなった. これはアジアでは H. pylori 感染は caga,vaca に代表される菌株ならびに宿主の炎症反応の違いから萎縮をきたしやすく低酸となり, びらん性 GERD に対して保護的に働いているからと考えられている 3). 改訂版で検索された文献から H. pylori 感染とびらん性 GERD との関連について抽出したものを表 1 に示す 4 15). 日本を含むアジアでの報告が多く,OR はおおむね 前後である. いくつかの報告は OR が 1 をまたぎ有意差がみられないが, 対象の違い, 地域の違いのみならず, GERD の有病率や H. pylori 感染率が著しく低い ( あるいは高い ) ことが結果に影響を及ぼしていると考えられる. 経時的にみた報告では, 日本で 1988 年と 2005 年の内視鏡所見を調べた報告では,17 年間で H. pylori 感染率は 70.5%( 推計 ) から 52.7% に低下し, 年齢調整を行ったびらん性 GERD の頻度は男性 6.6 倍, 女性 2.7 倍, 全体 4.8 倍に上昇した 16). また, マレーシアからの報告をみると, 10 年間の経過でびらん性 GERD の頻度は H. pylori 陰性例で 2.9% から 8.6% に増加するとともに,H. pylori 陽性例でも 1.2% から 8.2% に増加していると算出された 17). これらの結果から,H. pylori 感染以外の因子がびらん性 GERD の増加に関与していることは明白である. 25

47 2. 病態 文献 1) Raghunath A, Hungin AP, Wooff D, et al. Prevalence of Helicobacter pylori in patients with gastrooesophageal reflux disease: systematic review. BMJ 2003; 326: 737( メタ ) 2) Cremonini F, Di Caro S, Delgado-Aros S, et al. Meta-analysis: the relationship between Helicobacter pylori infection and gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18: ( メタ ) 3) Wu JC. Does Helicobacter pylori infection protect against esophageal diseases in Asia? Indian J Gastroenterol 2011; 30: ) Anderson LA, Murphy SJ, Johnston BT, et al. Relationship between Helicobacter pylori infection and gastric atrophy and the stages of the oesophageal inflammation, metaplasia, adenocarcinoma sequence: results from the FINBAR case-control study. Gut 2008; 57: ( ケースコントロール ) 5) Somi MH, Fattahi E, Fouladi RF, et al. An inverse relation between CagA+ strains of Helicobacter pylori infection and risk of erosive GERD. Saudi Med J 2008; 29: ( ケースコントロール ) 6) Kim N, Lee SW, Cho SI, et al; H. pylori and Gerd Study Group of Korean College of Helicobacter and Upper Gastrointestinal Research. The prevalence of and risk factors for erosive oesophagitis and non-erosive reflux disease: a nationwide multicentre prospective study in Korea. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: ( 横断 ) 7) Song HJ, Shim KN, Yoon SJ, et al. The prevalence and clinical characteristics of reflux esophagitis in Koreans and its possible relation to metabolic syndrome. J Korean Med Sci 2009; 24: ( 横断 ) 26