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ゆゆこくまじ
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1 技術者認定制度試験問題の解説村彰東京医科科学難治疾患研究所分病態分野 1 はじめに本組織適合性学会認定 HLA 検査技術者認定制度では指導者および技術者の認定要件として筆記試験を課していますが過去 4 年間において正答率が40% 未満の問題 ( 難問 ) について問題解説をいますので知識を確認してください. 2 1

2 平成 26(2014) 年度問題 1 MHC クラス II 分の α 鎖と β 鎖が会合する細胞内器官として最も適切なものを a e のうちからつ選べ a. ゴルジ装置 b. リボソーム c. 滑胞体 d. 粗胞体 e. リソソーム正解 d ( 正答率 :7.8%) 解説リボソーム上で合成された HLA クラス II 分の α 鎖と β 鎖のポリペプチド鎖は粗胞体内で会合してクラス II 分を形成する. その後クラス II 分にはゴルジ装置内で糖鎖が付加されエンドソーム内でペプチドを結合し細胞表に移する. 粗胞体 : リボソームが付着している胞体の総称滑胞体 : リボソームが付着していない胞体. ゴルジ体との移領域. 3 平成 28(2016) 年度問題 17 HLA クラス Ⅱ 分は class II-associated invariant chain peptide (CLIP) が結合した形で形成され,endosome/lysosome 系で CLIP の放出と抗原ペプチドの結合が起こり, 細胞表での抗原ペプチドの提にいたる. この CLIP 放出および抗原ペプチド結合過程に関与する最も適切な分を a e のうちからつ選べ a. HLA-E b. HLA-DM c. HLA-DP d. プロテアソーム (LMP) e. トランスポーター (TAP) 正解 b ( 正答率 :29.5%) 解説 HLA-DMはendosome/lysosome 内で, クラスⅡ 分からのCLIPの放出とクラスⅡ 分への抗原ペプチドの結合を促進している. HLA-Eは古典的 HLA 分であり,HLAクラスⅠ 分のシグナルペプチド由来のペプチドを結合して細胞表に発現し, 抑制型 NKレセプター (NKG2A/CD94) のリガンドになる. 類似問題平成 25(2013) 年度問題 15 古典的 HLAクラスⅠ 分の機能に関して誤っている記述の組合せをa eのうちからつ選べ 4 2

HLA 分の成経路と機能 CD8 陽性 T 細胞 ( キラー T 細胞 ) 免疫 B 細胞 CD4 陽性 T 細胞 ( ヘルパー T 細胞 ) HLA クラス I 分 HLA クラス II 分内因性タンパクゴルジ体クリップ外来性タンパクプロテアゾーム (LMP2, LMP7) 滑胞体粗胞体ミスフォールド蛋クリップ HLA-DM リソゾーム / エンドソームインバリアント鎖

3 HLA 分の成経路と機能 CD8 陽性 T 細胞 ( キラー T 細胞 ) 免疫 B 細胞 CD4 陽性 T 細胞 ( ヘルパー T 細胞 ) HLA クラス I 分 HLA クラス II 分内因性タンパクゴルジ体クリップ外来性タンパクプロテアゾーム (LMP2, LMP7) 滑胞体粗胞体ミスフォールド蛋クリップ HLA-DM リソゾーム / エンドソームインバリアント鎖トランスポーター (TAP1, TAP2) H 鎖 Β2 ミクログロブリン α 鎖鎖遺伝の転写核 MHC は抗原ペプチドを結合して細胞表に発現し MHC ペプチド複合体が T 細胞レセプターに認識されるリボソーム mrna 5 平成 27(2015) 年度問題 4 次の写真の物は本組織適合性学会の名誉会員である. このおの功績として, 最も適切な記述をa eのうちからつ選べ ( 故 ) 野乾先根井正利先 a. 免疫抑制剤であるFK506を開発した b. 第 11 回国際 HLAワークショップを主催した c. 本組織適合性学会の前であるHLA 研究会を設した d. MHC 遺伝の進化学的特徴を明らかにした e. 縁者間髄移植におけるDNAレベルでのHLA 致の重要性を明らかにした正解 d ( 正答率 :23.4%) 解説野乾 ( おおのすすむ ) 先 ( 国シティホープ研究所 ) は, 進化の過程で遺伝重複がじることが新たな機能獲得において重要であり, ことに脊椎動物の進化においては倍数進化 ( ゲノム重複 ) による遺伝の増加が関与してきたとの仮説 (4 倍体進化仮説 ) を提唱し, HLA 遺伝領域の多重遺伝族の成に関する進化学的な考察にきな影響を与えた. 根井正利 ( ねいまさとし ) 先 ( 国ペンシルバニア州学 ) は, 遺伝的多型の成に関する種々の数学モデルを駆使して中進化説がほぼ正しいことを証明したが, ことにMHCの進化過程においては超優性選択がわれたことをした. また, 分系統樹として最も多されている近隣結合法を開発した. 6 3

4 平成 28(2016) 年度問題 3 組織適合性に関する研究業績により 1980 年にノーベル医学理学賞を受賞した研究者 3 名の正しい組合せを a e のうちからつ選べ 1 G.D.Snell 2 J.Dausset 3 B.Benacerraf 4 J.J.van Rood 5 B.Amos a 1, 2, 3 b 2, 3, 4 c 1, 2, 4 d 2, 4, 5 e 3, 4, 5 正解 a( 正答率 :19.7%) 解説平成 26 年度第 3 問の類似問題.1980 年にMHCに関する研究でノーベル医学理学賞を共同受賞したのはGD Snell 博, J Dausset 博, B. Benaceraf 博の3 名である. G.D.Snell 博はマウスの膚移植実験から組織適合性が遺伝的に制御されることを発した (H-2 座の発 ). J.Dauseet 博は頻回輸を受けた患者において, 他の球を凝集させる抗体が産される現象が遺伝的事象であることを発した (HLAの発 ). B.Benacerraf 博はモルモットの種々の細胞 ( 抗原 ) に対する抗体産性が遺伝的に制御されることを発した ( 免疫応答の個体差を司るIr 遺伝座の発 ). J.J. van Rood 博はHLAの清学研究の家 ( 妊婦に抗 HLA 抗体が産されることを発 ) B.Amos 博は臓器移植におけるHLAの重要性を確した研究者. 類似問題平成 26(2014) 年度問題 3 組織適合性に関する研究業績に関して誤っている記述を a e のうちからつ選べ 7 平成 25(2013) 年度問題 5 平成 26(2014) 年度問題 4 平成 27(2015) 年度問題 6 集団中に表現型 A1, A2 を配する共優性複対遺伝 a1, a2 がありそれぞれの遺伝頻度が 0.25, 0.36 であるとする. この集団において表現型 A1 と A2 のいずれも持たない個体の頻度として最も近い値を a e のうちからつ選べ a 15% b 39% c 40% d 49% e 89% 正解 a (25 年度 :26.4% 26 年度 :36.0% 27 年度 :27.0%) Hardy-Weinberg 平衡アリル頻度は以下の条件を満たす集団では世代を超えても変化しない由交配変異頻度が低い集団の移住がない ( 集団の交雑がない ) 選択がない分にきな集団解説 Hardy-Weinberg 法則を念頭に置き複対遺伝の表現型頻度を考える応問題. 問題設定から複対遺伝 a1とa2のいずれでもない対遺伝 (a3) を仮定するとその対遺伝の頻度は0.39( =0.39) となる. ここで a1とa2のいずれでもない対遺伝が複数あることも想定されるがそれらの対遺伝のすべてを含む仮想対遺伝をa3とするとその頻度を0.39であるとすることが出来る (a1, a2を含むすべての対遺伝の頻度を合計すると1になるため ). この集団において表現型 A1とA2のいずれも持たない個体とは対遺伝 a3のホモ接合体である ( 上の定義から a3を持たない個体とは a1もしくはa2を持つ個体であるとえる ) ためその頻度は約 15%( =0.1521) となる. 8 4

5 平成 27(2015) 年度問題 15 HLA-DR 亜領域の遺伝構造に関して正しい組合せを a e のうちからつ選べ 1. DRB1 - DRB6 - DRB3 - DRB9 - DRA 2. DRB1 - DRB6 - DRB4 - DRB9 - DRA 3. DRB1 - DRB6 - DRB5 - DRB9 - DRA 4. DRB1 - DRB2 - DRB3 - DRB9 - DRA 5. DRB1 - DRB2 - DRB4 - DRB9 DRA a 1, 3 b 1, 5 c 2, 4 d 2, 5 e 3, 4 正解 e ( 正答率 :25.0%) 解説 DRB6は,DR1, DR10ハプロタイプもしくはDR2ハプロタイプに連鎖した偽遺伝であるが, 選択肢 3はDR2ハプロタイプの構成をす. DRB2は,DR3, DR5, DR6ハプロタイプに連鎖した偽遺伝である. 類似問題平成 25(2013) 年度問題 13 HLA-DRB 遺伝ハプロタイプに関する正しい記述の組合せを a e のうちからつ選べ平成 27(2015) 年度問題 1 HLA-DR52 分の β 鎖をコードする遺伝を a e のうちからつ選べ 9 DRB 遺伝座の遺伝構成 ( ハプロタイプごとに遺伝数が違う ) DR1, DR10 DRB1 DRB6 DRB9 DR2 DR2: DR15, 16 DRB1 DRB6 DRB5 (DR51) DRB9 DR3, DR5, DR6 DR3: DR17, 18 DR5: DR11, 12 DR6: DR13, 14 DR8 DRB1 DRB2 DRB3 (DR52) DRB1 DRB9 DRB9 DR4, DR7, DR9 DRB1 DRB7 DRB8 DRB4 (DR53) DRB9 10 5

6 平成 25(2013) 年度問題 21 然免疫を構成する細胞あるいは分を a e のうちからつ選べ a. T cell receptor (TCR) b. ナイーブ T 細胞 c. 免疫グロブリン d. メモリー T 細胞 e. Toll-like receptor (TLR) 正解 e ( 正答率 :32.1%) 解説免疫系には然免疫系と獲得免疫系がある. 獲得免疫系とは多様な抗原に対する特異性と過去に曝された抗原に対して度以降により強い免疫応答をじる免疫学的記憶を特徴とする体防御機構であり T 細胞レセプター免疫グロブリンナイーブおよびメモリー T/B 細胞が関わる. 然免疫系とは微物に共通した特定の物質を認識する Toll-likeレセプター等による外来異物認識機構であり反応は迅速であるが獲得免疫系のような多様な抗原特異性と記憶を有していない. 類似問題平成 25(2013) 年度問題 21 然免疫を構成する細胞あるいは分を a e のうちからつ選べ 11 平成 26(2014) 年度問題 15 HLAクラスI 分の成熟過程にはシグナルペプチドの切断が必要であるがこの切断されたペプチドを結合し NK 細胞やT 細胞のCD94/NKG2 受容体に提する HLA 分をa eのうちからつ選べ a. HLA-DM b. HLA-DO c. HLA-E d. HLA-F e. HLA-G 正解 c( 正答率 :33.3%) 解説 HLA-E 分は細胞内ペプチド (HLA-A, -B, -C, -G 分のリーダー配列 ) を結合し NK 細胞のNKG2 受容体 (CD94/NKG2) に提して傷害活性を抑制 (CD94/NKG2AまたはN2G2B) または活性化 (CD94/NKG2Cまたは NKG2E) する. HLA-G 分は細胞内ペプチドを結合し NK 細胞のILT2, ILT4, KIR2DL4 受容体に提する. HLA-F 分はペプチドを結合しない状態でクラスI 分のopen conformer と会合して NK 細胞のKIR3DL2 KIR2DS4 受容体に認識される. 12 6

7 平成 25(2013) 年度問題 22 CD4 陽性 CD8 陽性 ( ダブルポジティブ )T 前駆細胞上のT 細胞抗原受容体 (TCR) が胸腺質上細胞に発現するペプチド-MHCクラスI 複合体に弱く結合した場合その細胞にじる変化に関して正しい記述をa eのうちからつ選べ a. 負の選択によりT 前駆細胞はアポトーシスを起こして死滅する b. ダブルポジティブT 前駆細胞が増殖する c. 正の選択を経て CD8シングルポジティブT 細胞へと分化する d. 正の選択を経て CD4シングルポジティブT 細胞へと分化する e. 残されたもうのTCR β 鎖遺伝の再構成が始まる正解 c ( 正答率 :34.0%) 解説 CD4とCD8を共に発現するダブルポジティブT 細胞は T 細胞レセプターが胸腺質上に発現するペプチドとMHC 分の複合体に弱く結合した場合に CD8 陽性あるいはCD4 陽性のシングルポジティブT 細胞に分化する. 類似問題平成 28(2016) 年度問題 20 胸腺および末梢における免疫寛容の誘導に関して誤っている記述をa eのうちからつ選べ 13 免疫学的なとの識別 1. T 細胞は MHC と抗原ペプチドの複合体に対して免疫応答する ( 抗原応答の MHC 拘束性 ) 2. MHC とペプチドの複合体を認識する T 細胞 ( 反応性 T 細胞 ) は除去ないし不活性化される ( 免疫寛容アネルギー ) 3. MHC とペプチドの複合体を認識する T 細胞 ( アロ反応性 T 細胞 ) が存在する ( 拒絶反応 ) 髄前駆 T 細胞 (CD4 -, CD8 - ) *; 1 つの T 細胞は 1 種類の TCR のみ発現 (allelic exclusion: のアレルのみ発現 ) 胸腺 T 細胞 (CD4 +, CD8 + ) T 細胞レセプターの再編成 (TCR TCR ) * MHCの認識質における正の選択 ;MHCを認識するT 細胞が増殖髄質における負の選択 ;MHC+ ペプチドを認識するT 細胞は死滅 T 細胞 (CD4 + または CD8 + ) 末梢 14 7

8 平成 27(2015) 年度問題 25 T 細胞あるいはB 細胞の抗原レセプターに関して, 正しい記述をa eのうちからつ選べ a. MHC 分に結合したペプチドを認識するが,MHC 分体の抗原性の認識には関与しない b. B 細胞抗原レセプターはsIg( 表免疫グロブリン ) とよばれ,B 細胞から形質細胞への分化にともなって, phosphoinositolリンカーが外れて分泌型の抗体分となる c. 個々のT 細胞の多くでは, 単のα 鎖とβ 鎖のペア, あるいはγ 鎖とδ 鎖のペアからなるヘテロ量体として細胞表に存在している d. T 細胞の成熟に伴なってγδ 型からαβ 型へのクラススイッチをずる e. 出時期前後に胎児型のγδ 型から成型 αβ 型へと変化する正解 c ( 正答率 :25.0%) 解説 T 細胞レセプターのα 鎖 (δ 鎖 ),β 鎖,γ 鎖はそれぞれ異なる遺伝によってコードされている. また,δ 鎖の遺伝はα 鎖遺伝のV 領域とJ 領域の間に存在するが, これらの間でのクラススイッチはない. T 細胞レセプターには γδ 型と αβ 型があるが, 遺伝の構成上,α 鎖と δ 鎖を同時に発現する T 細胞はいない (α 鎖の V-J 再編成がじると δ 鎖遺伝が失われる ). 15 ゲノム DNA ( 再編成前 ) T 細胞レセプター遺伝の再編成ヒト TCR 鎖遺伝座 7q34 (620 kb) DNA 再編成 ( 体細胞遺伝組換え ) 1 D-J 結合 2 V-DJ 結合 V-D-J 結合の完成転写 RNA mrna ヒト TCR 鎖遺伝座 7p14 (200 kb) ヒト TCR, 鎖遺伝座 14q11.2 (1000 kb) WikiPathologica より改変引 : 16 8

平成 28(2016) 年度問題 22 の MHC に結合する抗原ペプチドに特異的な T 細胞レセプターを発現する成熟 T 細胞が活性化される過程の正しい呼称を a e のうちからつ選べ a. 体細胞遺伝組換え b. 抗原のプロセッシング c. T 細胞レセプターの親和性成熟 d. T 細胞クローンの選択と増 e. T 細胞レパートリーのネガティブセレクション正解 d ( 正答率 :29.

9 平成 28(2016) 年度問題 22 の MHC に結合する抗原ペプチドに特異的な T 細胞レセプターを発現する成熟 T 細胞が活性化される過程の正しい呼称を a e のうちからつ選べ a. 体細胞遺伝組換え b. 抗原のプロセッシング c. T 細胞レセプターの親和性成熟 d. T 細胞クローンの選択と増 e. T 細胞レパートリーのネガティブセレクション正解 d ( 正答率 :29.5%) 解説体細胞遺伝組換え (somatic recombination) は,B 細胞受容体 ( 免疫グロブリン ) やT 細胞受容体の遺伝再編成の際にじるものであり, 未熟 T 細胞 ( 胸腺内 T 細胞 ) において起こっている. B 細胞レセプター ( 免疫グロブリン ) では, 抗原刺激の反復に伴って体細胞変異がじ, 抗原への親和性の成熟 ( 増 ) がじる. T 細胞レセプターでは, このような体細胞変異による成熟現象は起こらない. また,T 細胞レパートリーのネガティブセレクション ( 負の選択 ) は, 胸腺髄質において反応性 T 細胞を除去するメカニズムである. 17 免疫グロブリン遺伝の再編成免疫グロブリンの多様性獲得 1 2 段階の体細胞遺伝組換え (D-J 結合, V-DJ 結合 ) 2 V-D 結合部に体細胞変異の挿 3 クラススイッチ ( 同じ可変領域をもつ IgM, IgG IgA, IgE) 17 9

10 平成 25(2013) 年度問題 28 臓器移植組織移植に関して正しい記述の組合せを a e のうちからつ選べ 1. 臓器移植では親族以外の体ドナーが増えている 2. 公平公正な臓器移植の実施のため本臓器移植ネットワークを介さない死体移植をってはならない 3. 組織移植には臓弁管膚膵臓組織 ( 膵島 ) がある 4. 提供された組織は膵島を除いて本組織移植学会を介して各種組織バンクが凍結保存する 5. 臓弁などの組織移植では液型や HLA を致適合させる必要がある. a) 1, 2, 3 b) 1,2, 5 c) 1, 4, 5 d) 2, 3, 4 e) 3, 4, 5 正解 d ( 正答率 :32.1%) 解説臓器移植 ( 腎肝臓肺など ) における体ドナーの多くは親族であるが腎臓移植では夫婦間移植もわれている. 類似問題平成 28(2016) 年度問題 25 組織移植に関して正しい記述の組合せを a e のうちからつ選べ関連問題平成 28(2016) 年度問題 28 脳死臓器移植において, レシピエントの選定に組織適合試験 ( クロスマッチ検査 ) が必須でないものをつ選べ ( 正解 : 肝臓移植 ) 19 平成 28(2016) 年度問題 29 縁者間造幹細胞移植 ( 髄末梢 ) の記述として正しい組み合わせを a e のうちからつ選べ 1. ドナー選択時のHLA 適合度はHLA-A, B, C, DRB1の3 座不適合までしか許容されない 2. HLA- C 座の不適合があると急性 GVHDの発症頻度が低くなる 3. HLA-DPB1の不適合があると移植後の病の再発率が低くなる 4. ドナーと患者のHLA-A, B, C, DRB1の不適合数が増加するにつれて移植後の存率が悪くなる 5. 縁者間造幹細胞移植は縁者間造幹細胞移植にべ重症急性 GVHD の頻度が低い. a 1, 2 b 1, 4 c 2, 4 d 3. 4 e 4, 5 正解 d ( 正答率 :27.9%) 解説わが国の縁者間造幹細胞移植におけるドナーレシピエントのマッチングは髄バンクが仲介しており, ドナーはA, B, DRの3 座 (6 抗原型 ) が致していること原則とし, 1 抗原ミスマッチまでが検索可能になっている. この検索は清対応型でわれるため, 最初のスクリーニングでは第 2 区域は無視されることになるが, 実際のドナー選択では, 遺伝型 ( 第 2 区域 ) の致が優先されており,HLA マッチの許容範囲については, ドナーの病態やレシピエントプールの状況にもよるため, 規則上での遺伝型の不適合には明確な線引きがない

11 移植医療と HLA 適合性 1. 固形臓器移植 ( 清学レベルでの致 ) 腎臓 :HLA-A, B, DR 致とくにHLA-DR 致を重視臓 :HLAマッチは予後に関係しない肝臓 :HLA 致と予後に弱い関連(HLA-Aの致が重要か?) HLAホモ接合ドナーからの移植は予後不良 (GvHD 様反応 ) 肺 :HLA-A, -B, -DR 致( ゼロミスマッチ ) は予後不良腸 :HLA-A, -B, -DR 致( ゼロミスマッチ ) は着予後が良好膵臓 : 膵腎同時移植例が多く HLA-A, B, DR 致とくにHLA-DR 致を重視 2. 造幹細胞移植 ( 遺伝型レベルでの致 ) 髄幹細胞 : アミノ酸配列レベルでのHLA 致を重視末梢幹細胞 : 同上臍帯幹細胞 :HLAミスマッチ移植が許容される 21 移植における HLA 型 ( 第 1 区域 ) 致度と移植臓器着率臓肝臓移植は HLA 致度は予後との関連は明確でない肺移植は HLA ゼロミスマッチが予後不良臓移植肝移植肺移植 Operz,

12 平成 27(2015) 年度問題 37 本における免疫疾患感受性と HLA アリルとの関連に関して誤っている記述を a e のうちからつ選べ a. ベーチェット病 - B*51:01 b. 潰瘍性腸炎 - B*52:01 c. 関節リウマチ - DRB1*04:05 d. 1 型糖尿病 - DRB1*09:01 e. ナルコレプシー - DRB1*15:02 ( 誤答 ) 正解 e ( 正答率 :25.0%) 解説ナルコレプシーとの強い関連をすのは DRB1*15:01 である. 平成 26(2014) 年度問題 35 本集団において疾患感受性 DRB1-DQB1 ハプロタイプがナルコレプシーと共通する疾患を a e のうちからつ選べ a. Ⅰ 型糖尿病 b. 関節リウマチ c. Vogt- 柳 - 原病 d. 全性エリテマトーデス e. インスリン免疫症候群正解 ( 正答率 :11.8%) 解説本集団における疾患感受性 HLA ハプロタイプはナルコレプシー :DRB1*15:01-DQB1*06:02 ハプロタイプ. I 型糖尿病関節リウマチ Vogt- 柳原病 :DRB1*04:05-DQB1*0401 ハプロタイプ. インスリン免疫症候群 :DRB1*04:06-DQB1*03:02 ハプロタイプ. 23 平成 28(2016) 年度問題 33 HLA と免疫疾患の関連に関して正しい記述の組合せを a e のうちからつ選べ 1. 強直性脊椎炎とHLA-B*27との関連には族差がられる 2. ナルコレプシーとDRB1*15:01との強い関連は本においてのみられる 3. 欧の ( ヨーロッパ系集団 ) では,1 型糖尿病とDRB1*03:01との関連がられる 4. ベーチェット病とB*51:01との関連はシルクロード沿いの族に多くられる 5. 欧 ( ヨーロッパ系集団 ) では, 関節リウマチとDRB1*04:05との間に最も強い関連がられる a 1, 2 b 1, 3 c 2, 3 d 3, 4 e 4, 5 正解 d ( 正答率 :27.9%) 解説強直性脊椎炎とHLA-B*27, ナルコレプシーとDRB1*15:01の関連は, どの族においても観察される. ヨーロッパ系集団では,DRB1*04:01およびDRB1*01:01が関節リウマチとの関連をす. なお, 欧の ( 欧 ) の表現はヨーロッパ系集団に変更する. * はアフリカ系集団種はアジア系集団等に変更 24 12

13 平成 25(2013) 年度問題 36 ある疾患についてHLAとの関連を調べたところ種によって関連するHLA 型が異なっていた. その原因として考え難い理由をa eのうちからつ選べ a. 疾患感受性に関連する遺伝要因が種によって異なる b. 発症にかかわる環境要因が種によって異なる c. いたタイピング法が異なる d. 同じ病態であっても種によって疾患が異なる e. 調べたサンプル数が異なる ( 考え難い理由 ) 正解 e ( 正答率 :11.3%) 解説最も正答率が低かった問題である. 種族によって関連するHLA 型が異なる場合が報告されているが調べたサンプル数 ( 対象とした症例対照の個体数 ) の多寡で関連が異なって来ることはない. 同じHLA 型が関連している場合を想定するとサンプル数の違いで有意性が異なるため関連を検出出来ないことはあるが関連そのものが違ってくることは考え難い. もともと違ったHLA 型が関連している場合であればサンプル数の違いで有意性は異なるもののそれぞれの関連が変化することは考え難い. その他の選択肢は種族によって関連するHLA 型が異なることを説明する理由となる. したがって選択肢 eがもっとも考え難い. 25 平成 26(2014) 年度問題 36 免疫性甲状腺疾患に関して正しい記述を a e のうちからつ選べ a. グレーブス病 ( バセドウ病 ) では免疫機序で甲状腺刺激ホルモンの分泌が亢進する b. 橋本病 ( 慢性甲状腺炎 ) では免疫機序で甲状腺ホルモンの分泌が亢進する c. グレーブス病も橋本病もその疾患感受性は同じ HLA クラス II アリルと相関する d. グレーブス病における主な抗原は甲状腺ミクロゾームである e. 橋本病では甲状腺に反応性 T 細胞が浸潤している正解 e( 正答率 :16.0%)( 正解 e が落ちていますので記載ください ) 解説グレーブス病の主な抗原は甲状腺刺激ホルモン受容体であり甲状腺刺激ホルモン受容体に対する抗体による受容体刺激のため甲状腺ホルモンの分泌が亢進する. 橋本病では甲状腺濾胞細胞が破壊されるため甲状腺ホルモンの分泌が低下する. 本ではグレーブス病はDPB1*05:01と橋本病はDRB4*01と関連する

平成 25(2013) 年度問題 37 HIV 治療薬であるアバカビール (Avacavir) による副作に関して正しい記述を a e のうちからつ選べ a. アバカビールによるもっとも頻度がい重篤な副作は脳炎であるう b.

アバカビールは HLA-B 分のペプチド結合溝の底にり込む正解 e ( 正答率 :22.6%) 解説アバカビールによる重篤な副作は重度膚炎 Stevens-Johnson 症候群や中毒性表壊死症であり HLA-B*57との強い関連が知られている.

なされて強いCD8+T 細胞反応性を惹起するため GVH 病様の症状がじる. なおアバカビールはHLA-B*57:03やB*58:01のペプチド結合溝のポケットにはり込まないためこれらのHLA-B*57:01 類似アリルを有していても副作はじない.

14 平成 25(2013) 年度問題 37 HIV 治療薬であるアバカビール (Avacavir) による副作に関して正しい記述を a e のうちからつ選べ a. アバカビールによるもっとも頻度がい重篤な副作は脳炎であるう b. 重篤な副作の発は HLA-B*53 と関連する c. アバカビールは HLA-B 分と β2 ミクログロブリンとの会合を阻害する d. アバカビールは HLA-B 分と T 細胞レセプターとの結合を強固にする e. アバカビールは HLA-B 分のペプチド結合溝の底にり込む正解 e ( 正答率 :22.6%) 解説アバカビールによる重篤な副作は重度膚炎 Stevens-Johnson 症候群や中毒性表壊死症であり HLA-B*57との強い関連が知られている. アバカビールがHLA-B*57:01に特有のHLA-B 分のペプチド結合溝内のポケットにり込むことで本来とは異なるペプチドがHLA-B 分と複合体を作るとともに通常の HLA-B*57:01 分に結合するペプチドの形状が変化しこれがペプチドとなされて強いCD8+T 細胞反応性を惹起するため GVH 病様の症状がじる. なおアバカビールはHLA-B*57:03やB*58:01のペプチド結合溝のポケットにはり込まないためこれらのHLA-B*57:01 類似アリルを有していても副作はじない. 27 Abacavir の副作が B*57:01 に特異的であり B*57:02, B*57:03, B*58:01 ではじない理由 Abacavir は B*57:01 に特異的に結合する Abacavir の有無で B*57:01 に結合するペプチドが異なる結合するペプチドの結合形態が変化になる本来結合しないペプチドが結合するになる Illing PT, et al. Nature 486: ,

15 薬剤副作と HLA との関連についての報告例 ( 字は複数の報告がありオッズ >50 のもの ) Drug toxicity drug HLA Stevens-Johnson 症候群薬剤過敏性症候群 ( 好酸球増多 ) 全症状合併遅延性発疹薬剤性肝障害顆粒球減少症薬剤性 SLE Allopurinol ( 尿酸症薬 ) Carbamazepine ( 抗てんかん薬 ) Phenytoin ( 抗てんかん薬 ) Sulfamethoxazole ( 抗剤 ) Abacavir ( 抗 HIV 薬 ) Nevirapine ( 抗 HIV 薬 ) Aminopenicillin ( 抗剤 ) Efavirenz ( 抗 HIV 薬 ) Amoxicillin-clavulanate ( 抗剤 ) Flucloxacillin ( 抗剤 ) Clozapine ( 抗精神病薬 ) Hydralazine,( 降圧剤 ) procainamide ( 抗不整脈薬 ), isoniazid ( 抗結核薬 ), methyldopa ( 降圧剤 ), quinidine( 抗不整脈薬 ) B*58:01 B*15:02 B*15:02 B33 B*57:01 Cw8 A2, DR52 DRB1*01 DRB1*15:01 B*57:01 B38, DR4, DQ3 DR4 29 平成 26(2014) 年度問題 37 HLAに連鎖した疾患に関して正しい記述をa eのうちからつ選べ a. LTA 遺伝の損変異は劣性遺伝する家族性筋梗塞の原因となる b. 先天性副腎過形成症候群はCYP21B 遺伝の損変異に起因する c. 遺伝性ヘモクロマトーシスはHFE 遺伝の損変異に起因する優性遺伝性疾患である d. TAP1 遺伝およびTAP2 遺伝の損変異はいずれも免疫不全症の原因となる e. MICAおよびMICB 両遺伝の損変異は免疫不全症の原因となる正解 d( 正答率 :35.3%) 解説遺伝性ヘモクロマトーシスではHFE 遺伝のミスセンス変異が報告されているが損変異は知られていない. HLA-B*48にリンクしハプロタイプではMICAおよびMICB 遺伝のいずれもが機能を損しているため HLA-B*48のホモ接合体にはMICAおよびMICB 両遺伝の機能がまったくないが免疫不全症の発症は報告されていない

16 平成 26(2014) 年度問題 39 妊娠特に胎児成に関わる胎盤の機能維持には体のNK 細胞から分泌される種々のサイトカインが重要であるがこれはどの抗原の認識により分泌されているか. もっとも適切な抗原をa eのうちからつ選べ a. 胎盤トロホブラスト上のHLA-G b. 胎盤トロホブラスト上のHLA-E c. 体樹状細胞上のHLA-E d. 体樹状細胞上のHLA-G e. a dのいずれでもない正解 b( 正答率 :26.0%) 解説体の NK 細胞は胎盤トロホブラストに発現した HLA-E 分 (HLA-G のシグナルペプチドを結合している HLA-E) を CD94/NKG2C( または CD94/NKG2E) 受容体で認識して活性化しサイトカインを分泌する. NK 細胞は胎盤トロホブラストが産する可溶性の HLA-G 分を KIR2DL4 受容体で認識し活性化されてサイトカインを分泌するが胎盤トロホブラスト上の ( 膜結合性 )HLA-G では KIR2DL4 を介した NK 細胞の活性化サイトカイン分泌は起こらない. 体樹状細胞は親のクラス I 由来のシグナルペプチドを結合して HLA-E を発現しているため CD94/NKG2A( または CD94/NKG2B) を介し NK 細胞を抑制する. NK 細胞が産するサイトカイン : TNF, IL-10, IL-1 TGFb IFN, M-CSF, G-CSF, VEGF-C, Placental growth factor (PlGF), angiopoietin 平成 27(2015) 年度問題 42 殖医療に関して最も適切な記述を a e のうちからつ選べ a. 新型出前診断 ( 妊婦液をいた胎児の遺伝診断 ) をえば, 胎児の遺伝異常がすべてわかる b 年時点で, 本での出児 30 名あたり約 1 名は体外受精によると推定される c. 本では, ヒトの ES 細胞や ips 細胞から精や卵を作製することは法律で禁じられている d. 習慣性流産の原因の半は配偶者間の HLA 完全致である e. 顕微授精で得られた受精卵には染体異常が頻発し,HLA 損症をもたらすことがある正解 b ( 正答率 :12.5%) 解説現の新型出前診断で判定できるのは, 染体数の異常 (21 番, 18 番, 13 番染体のトリソミー ) である. わが国においては, ヒト ES 細胞や ips 細胞から受精卵を作製することが禁じられているが, 倫理指針に従って倫理審査委員会の審査機関の承認を受けるなどの続きをった研究であれば, 精や卵を作製することは禁じられていない. 習慣性流産の原因として配偶者間の HLA 致度との関連が報告されたことがあるが, 症例数が少ないことによるタイプ I エラー ( 偽陽性データ ) であると考えられ, 現在では習慣性流産と HLA 致度との関連は否定的である

17 平成 28(2016) 年度問題 37 これまでのHLAタイピング法とべて, 次世代シーケンサーをいたHLAタイピングの特徴に関する記述として誤っているものをa eのうちからつ選べ a. 8 桁レベル ( 第 4 区域まで ) のタイピングがより容易にえる b. より多くのサンプルを同時にタイピングできる c. シーケンスエラーが少なく, より正確な塩基配列が決定できる ( 誤答 ) d. より多くのnullアリルを検出できる e. つの多型の染体上のシストランスの関係を明らかにし, いわゆるphase ambiguityが解消できる正解 c ( 正答率 :8.2%) 解説 HLAタイピングに限らず, 最近では次世代シーケンサ ( シークエンサー ) を (NGS) いた詳細な遺伝解析がわれている. 般に,NGSで得られる個別データには,Sanger 法に較してシーケンス ( シークエンス ) エラーが多い. このため, 多型解析においては, どれくらいの数のシーケンス ( シークエンス ) データ (depth) を得たかが問題であり, 般には100 depth 以上を必要とする. また, NGSの性質上, シーケンス ( シークエンス ) エラーが起こりやすい配列があることも知られているため, 新たな変異が検出 ( 推定 ) された場合には,Sanger 法による確認が必要となる場合がある. 33 平成 26(2014) 年度問題 41 異種移植に関して正しい記述の組合せを a e のうちからつ選べ 1.I 型糖尿病に対するブタ膵ラ島移植の臨床試験が海外で始まっている 2. 主要異種抗原はブタに発現する α ガラクトース (αgal) 抗原である 3. 遺伝組換えクローンブタの臓肝臓腎臓をいた異種移植実験では 3 年以上の期成績が得られている 4. ブタ内在性レトロウイルス (PERV) 感染の危険性が指摘されヒトに対して多くの感染例がある 5. 抗 HLA 抗体はブタの MHC である SLA (swine leukocyte antigen) に交差反応する a 1, 2, 3 b 1, 2, 5 c 1, 4, 5 d 2, 3, 4 e 3, 4, 5 正解 b( 正答率 :19.6%) 解説 I 型糖尿病に対するブタ膵ラ島 ( ランゲルハンス島 ) 移植ではラ島細胞をカプセルにれたものを移植しているがこのカプセルはインスリンや液は通すが細胞を通さないため異種移植の拒絶反応が抑制される. 遺伝組換えクローンブタとしてもっともよく研究されているのはα1,3ガラクトシル転位酵素の産を抑制したノックアウトブタでありサルへの移植実験 ( 臓肝臓腎臓 ) がわれているがいずれも臓器着は1か未満である

18 平成 28(2016) 年度問題 42 LCT 法に使する抗清に関する記述で正しいものはどれか a HLAクラスI,II 両の特異性を有する抗清はHLAクラスIタイピングに使できない b HLAクラスIIタイピングでは, 抗清中のHLAクラスI 特異性を吸収除去する c 特異抗体のサブクラス ( アイソタイプ ) がIgMの抗清はHLAタイピングに使できない d HLAタイピングに使する抗清中の抗 A, 抗 B 抗体は除去されている e AHG-LCT 法でタイピングするとLCT 法より明確に同定できる正解 b ( 正答率 :29.5%) 解説抗清には HLA クラス Ⅰ, クラス Ⅱ の両の特異性を有するものがあるが, 吸収除去によっていずれかの特異性を失わせるとタイピングに使可能である. IgM 抗清であっても, 補体結合性があるため,LCT 法による HLA タイピングに利できる. 抗清中の然抗体 ( 抗 A, 抗 B 抗体 ) は必ずしも除去されていない. AHG-LCT 法は IgM 抗清による LCT を除去することが出来るが, 通常の LCT 法より明確に HLA タイピングが出来るわけではない. 35 平成 28(2016) 年度問題 47 HLAアリルと抗原型 ( 清対応型 ) の関係について誤っている記述をa e のうちからつ選べ a. A*02:03の清対応型はA203である b. A210はアソシエート抗原である c. A24はA9のスプリット抗原である d. B*39:01の清対応型はB39である e. B*40:02の清対応型はB60である ( 誤答 ) 正解 e ( 正答率 :11.5%) 解説 HLA-A*02:03およびA*02:10はそれぞれアソシエート抗原であるA203やA210をコードしている. A23およびA24はA9のスプリット抗原である. B*39:01はB39をコードしている. B*40:02の清対応型はB61であるため, 正解 ( 誤った記載 ) はe 36 18

19 HLA 分の多様性の命名は歴史的産物である -1 清学的分類 ( 国際ワークショップで討議 WHO 命名委員会 ) 1) 抗清などで区別ができた順に座位を命名座位名は歴史的産物である HL-A HLA-A, HLA-B, HLA-C, (HLA-Dw DR, DQ, DP), HLA-E, HLA-F, HLA-G 2) 特異性が決まった順に抗原を命名抗原名 ( 番号 ) には物学的な意味はない HL-A1, -A2, -A3, -A4, -A5, -A6, -A7, -A8 HLA-A1, -A2, -A3, -Bw4, -B5, -Bw6, -B7, -B8 3) 同じ特異性が細分化されて命名 ( スプリット抗原 ) 区別する抗清がみつかると細分化される HLA-A10 A25, A26, A66 HLA-B5 B51, B52, B5102, B5103 など国際ワークショップで決めた群に w をつける本体分が明らかにされると w を除くが w を除くと混乱がじる場合は残す 37 HLA 抗原の清学的細分化 ( スプリット抗原 ) ( 抗原型を区別できる抗清がないと細分化できない ) HLA-A A2: A2, A203, A210 A9: A23, A24, A2403 A10: A25, A26, A66 A19: A29, A30, A31, A32, A33, A34, A74 A28: A68, A69 HLA-B B5: B51, B52, B5102, B5103 B7: B7, B702 B12: B44, B45 B14: B64, B65 B15: B62, B63, B75, B76, B77 B16: B38, B39 B17: B57, B58 B21: B49, B50 B22: B54, B55, B56 B27: B27, B2708 B40: B60, B61, B4005 B70: B71, B72 HLA-Cw Cw3: Cw9, Cw10 * 補体 (C2, C4 など ) と区別するため Cw と表記アリル名は HLA-C*01:01 のように C* で表記 HLA-DR DR1: DR1, DR103 DR3: DR17, DR18 DR2: DR15, DR16 DR5: DR11, DR12 DR6: DR13, DR14, DR1403, DR1404 HLA-DQ DQ1: DQ5, DQ6 DQ3: DQ7, DQ8, DQ9 字はアソシエート抗原 ( アレル対応抗原 ) = 特定のアレルに対応する抗清がある 38 19

20 平成 25(2013) 年度問題 44 リンパ球混合培養反応に関して正しい記述の組合せを a e のうちからつ選べ 1. 患者とドナーの HLA-C 座抗原の違いを検出する 2. 患者とドナーの HLA-D 領域の抗原の違いを検出する 3. この反応でリンパ球の幼若化が起きた否かはエオジン染で確認する 4. 患者またはドナーのどちらかのリンパ球の DNA 合成を抑える必要がある 5. この反応は in vivo で免疫応答を観察する法で適切なドナーの選定に有である a)1, 2 b) 2, 3 c) 2, 4 d) 3, 4 e) 4, 5 正解 c ( 正答率 :28.3%) 解説リンパ球混合培養反応(Mixed Lymphocyte Reaction; MLR) では HLA-C 座の違いは検出できない. MLRは細胞レベルでのアロ免疫応答性を観察する法であるが反応性の強弱にはHLA-Dミスマッチ ( 主にHLA-DRミスマッチ ) 以外の要素 ( 疾患全状態服薬剤等 ) がきく影響することからドナー選定にはいられていない. 39 HLA 分の多様性の命名は歴史的産物である -2 4) 混合リンパ球反応 (MLR) で決まった座位に対応する清型を命名 HLA-D 座 (Dw) の発対応する HLA-DR 抗原 (Dw1 と DR1 の対応など ) を命名 5) 刺激混合リンパ球反応 (PLT) で決まる座位の抗原型を命名 HLA-DP 座の発 HLA-DP 抗原 (DPw1 など ) を命名 6) 異なる HLA 型のグループが抗原性 ( エピトープ ) を共有することがある HLA-Bw4, -Bw6(B パブリックエピトープ ) など 7) 連鎖した座位の抗原が発現する HLA-DR15, -DR16 と DR51 HLA-DR3, -DR5, -DR6 と DR52 HLA-DR4, -DR7, -DR9 と DR53 はそれぞれ連鎖 40 20

21 平成 25(2013) 年度問題 49 疾患感受性と HLA 対遺伝との相関の強さをす指標としてオッズがいられる. 下記の表よりベーチェット病と HLA-B*51:01 の相関におけるオッズを計算した場合に正しいのはどれか a. 0.3 b. 1.6 c. 3.1 d. 3.3 e. 6.6 患者群対照群 B*51:01 陽性 B*51:01 陰性正解 e ( 正答率 :26.4%) 解説平成 24 年度試験にも出題された問題 ( 平成 24 年度正答率 27.6%) である. 関連のオッヅは B*51:01 陽性者における患者 : 健常者のと B*51:01 陰性者における患者 : 健常者のの違いをオッヅ率として表す. 具体的には (B*51:01 陽性患者 B*51:01 陰性健常者 ) (B*51:01 陰性患者 B*51:01 陽性健常者 ) でオッヅが求められるため ( ) (122 54) 6.6 となる. 41 関連解析 ( 症例対照研究 ) 患者群 ( 疾患 ) 対照群 association study case-control study 遺伝マーカー A を持つ者遺伝マーカー A を持たない者 A 陽性 (+) A 陰性 (-) 関連の強さと関連の有意性は異なる概念患者群 a b 関連の強さ ( 関連性の強さ ) Odds ratio (OR) = ad / cb 対照群 c d 関連の有意性 ( 統計学的有意性 ) 2 = [ad-bc] 2 * (a+b+c+d) / (a+b)(c+d)(a+c)(b+d) ( 2 >3.84; p<0.05, 2 >6.63; p<0.01) 42 21

22 平成 25(2013) 年度問題 50 関連解析法に関して正しい記述の組合せをa eのうちからつ選べ 1. 2 世代以上の家族試料を必要とする 2. 統計学的検出が較的い 3. 偽陽性関連が観察されやすい 4. ゲノム全域の探索研究には利できない年以降はあまりいられなくなった a)1, 2 b) 1, 5 c) 2, 3 d) 3, 4 e) 4, 5 正解 c ( 正答率 :28.3%) 解説関連解析は連鎖解析や伝達不平衡テスト等に較すると統計学的検出が較的い. また有意準を例えば5%(p=0.05) に設定したとすると 20 個の遺伝マーカーをテストすれば1 個 (5%) くらいは有意性をもった関連が観察されることになるため偽陽性関連が観察されやすいとえる. 選択肢 4は明確な誤りとはい難いが全ゲノム配列を患者対照者で較することは現実的でなく実際には有限数の遺伝マーカーを調べて疾患の原因となる変異と連鎖不平衡にある遺伝マーカーを同定する法がとられる. この場合多くの遺伝マーカーを利するほど偽陽性関連が観察されるため全ゲノム関連解析 (Genome-Wide Association Study; GWAS) では般に有意準を程度に設定することになるがオッヅが程度の関連の有意性を担保するには数万数万の対象を調べることが必要となる. このことから最適な選択肢の組合せはcである. 43 多重検定の問題点テストを繰り返すと偶然にじる事象が多くなる般的にいられる有意準 (P<0.05) は 20 回に 1 回未満しかじない事象を意味する 1.n 回のテスト ( マーカー群別など ) をった場合の補正 P 値 (Pc) Bonferroni の補正 Pc = 1-(1-P) n 1-(1-nP) = np (p 値にテスト回数をかける ) 2.Validation をう別の集団でも再現可能か? ( 異なる集団でも P<0.05 となるか?) 44 22

MHC23-3

MHC23-3 Major Histocompatibility Complex 2016; 23 (3): 168 184 1) 2) 3) 4) 5) 1) 6) 7) 8) 1) 2) 3) 4) HLA 5) 6) 7) 8) HLA 11 25 28 10 22 1 4 61 44 6 1 10 11 5 HLA 60 3 27 3 5 9 5 10 19 5 50 22.4 5.9 8.2% 78.7%