改訂現行 ( 削除部分 : 破線 ) 5) 免疫性血小板減少性紫斑病関連記載なし免疫性血小板減少性紫斑病 ( 頻度不明 ) があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合にはを中止し適切な処置を行うこと 6) 肝機能障害肝炎 5) 肝機能障害肝炎 ( 変更なし ) 7) 甲

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もえりむこやま
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- 医薬品の適正使用に欠かせない情報です必ずお読み下さい - 使用上の注意改訂のお知らせ 2016 年 10 月製造販売プロモーション提携 OPDIVO ニボルマブ ( 遺伝子組換え ) 製剤電話 :0120-080-340 ( オプジーボ / ヤーボイ専用ダイヤル ) 注 ) 注意医師等の処方箋により使用することこのたび標記製品の使用上の注意

1 - 医薬品の適正使用に欠かせない情報です必ずお読み下さい - 使用上の注意改訂のお知らせ 2016 年 10 月製造販売プロモーション提携 OPDIVO ニボルマブ ( 遺伝子組換え ) 製剤電話 : ( オプジーボ / ヤーボイ専用ダイヤル ) 注 ) 注意医師等の処方箋により使用することこのたび標記製品の使用上の注意を改訂致しましたのでお知らせ申し上げます今後のご使用に際しましては新しい添付文書をご参照下さいますようお願い申し上げます 1. 改訂内容 ( 下線部分改訂 ) 改訂現行 ( 削除部分 : 破線 ) 2016 年 10 月改訂 2. 重要な基本的注意使用上の注意 (1) 本剤の T 細胞活性化作用により過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある観察を十分に行い異常が認められた場合には過度の免疫反応による副作用の発現を考慮し適切な鑑別診断を行うこと過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には副腎皮質ホルモン剤の等を考慮することまた本剤終了後に重篤な副作用があらわれることがあるので本剤終了後も観察を十分に行うこと ( 重大な副作用の項参照 ) (2) ( 変更なし ) (3) ( 変更なし ) (4) ( 変更なし ) 4. 副作用 (1) 重大な副作用 1) 間質性肺疾患 ( 変更なし ) 2) 重症筋無力症心筋炎筋炎横紋筋融解症重症筋無力症 ( 頻度不明 ) 心筋炎 ( 頻度不明 ) 筋炎 (0.2%) 横紋筋融解症 ( 頻度不明 ) があらわれることがありこれらを合併したと考えられる症例も報告されている筋力低下眼瞼下垂呼吸困難嚥下障害 CK(CPK) 上昇心電図異常血中及び尿中ミオグロビン上昇等の観察を十分に行い異常が認められた場合にはを中止し副腎皮質ホルモン剤の等の適切な処置を行うことまた重症筋無力症によるクリーゼのため急速に呼吸不全が進行することがあるので呼吸状態の悪化に十分注意すること 3) 大腸炎重度の下痢 ( 変更なし ) 4) 1 型糖尿病 ( 変更なし ) 2016 年 8 月改訂 2. 重要な基本的注意使用上の注意 (1) 本剤の T 細胞活性化作用により過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある観察を十分に行い異常が認められた場合には過度の免疫反応による副作用の発現を考慮し適切な鑑別診断を行うこと過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には副腎皮質ホルモン剤の等を考慮すること ( 重大な副作用の項参照 ) (2) (3) (4) 4. 副作用 (1) 重大な副作用 1) 間質性肺疾患 2) 重症筋無力症筋炎重症筋無力症 ( 頻度不明 ) 筋炎 (0.2%) があらわれることがありこれらを合併したと考えられる症例も報告されている筋力低下眼瞼下垂呼吸困難嚥下障害 CK(CPK) 上昇等の観察を十分に行い異常が認められた場合にはを中止し副腎皮質ホルモン剤の等の適切な処置を行うことまた重症筋無力症によるクリーゼのため急速に呼吸不全が進行することがあるので呼吸状態の悪化に十分注意すること 3) 大腸炎重度の下痢 4) 1 型糖尿病次頁へ続く 1

2 改訂現行 ( 削除部分 : 破線 ) 5) 免疫性血小板減少性紫斑病関連記載なし免疫性血小板減少性紫斑病 ( 頻度不明 ) があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合にはを中止し適切な処置を行うこと 6) 肝機能障害肝炎 5) 肝機能障害肝炎 ( 変更なし ) 7) 甲状腺機能障害 6) 甲状腺機能障害 ( 変更なし ) 8) 神経障害 7) 神経障害 ( 変更なし ) 9) 腎障害 8) 腎障害 ( 変更なし ) 10) 副腎障害 9) 副腎障害 ( 変更なし ) 11) 脳炎 10) 脳炎 ( 変更なし ) 12) 重度の皮膚障害 11) 重度の皮膚障害 ( 変更なし ) 13) 静脈血栓塞栓症 12) 静脈血栓塞栓症 ( 変更なし ) 14) Infusion reaction 13) Infusion reaction ( 変更なし ) (2) その他の副作用 (2) その他の副作用心臓障害 5% 以上 1~5% 未満 1% 未満頻度不明徐脈心房細動心室性期外収縮頻脈動悸伝導障害不整脈心肥大心不全急性心不全心臓障害 5% 以上 1~5% 未満 1% 未満頻度不明徐脈心房細動心室性期外収縮頻脈動悸伝導障害不整脈心肥大心筋炎心不全急性心不全 2. 改訂理由厚生労働省医薬生活衛生局安全対策課長通知に基づき使用上の注意の重要な基本的注意および重大な副作用を改訂致しました平成 28 年 10 月 18 日付厚生労働省医薬生活衛生局安全対策課長通知に基づく改訂 2. 重要な基本的注意 (1) 国内において本剤最終後 30 日を超えて発現した重篤な副作用が集積されておりまた海外添付文書にも記載があることから本剤の使用にあたっては本剤終了後も副作用の観察を十分に行う必要があると判断し重要な基本的注意の過度の免疫反応に関する記載に終了後の副作用に関する注意喚起を追記致しました 4. 副作用 (1) 重大な副作用国内において重篤な心筋炎及び横紋筋融解症の副作用が集積されておりまた重症筋無力症或いは筋炎が合併したと考えられる症例が認められていることまた海外添付文書にも記載があることから重大な副作用の重症筋無力症筋炎の項に心筋炎横紋筋融解症を追記致しました国内において重篤な免疫性血小板減少性紫斑病の副作用が集積されたことから重大な副作用に免疫性血小板減少性紫斑病を追記致しました自主改訂 4. 副作用 (2) その他の副作用重大な副作用に心筋炎を追記したことからその他の副作用より心筋炎を削除しました尚流通在庫の関係から改訂添付文書を封入した製品がお手元に届くまでに若干の日数を必要と致しますので当分の間はここにご案内致しました改訂内容をご参照下さいますようお願い申し上げます次頁以降に症例紹介及び使用上の注意の全文を記載しておりますのでご参照下さい 2

3 心筋炎の症例紹介症例紹介副作用使用理由 : 非小細胞肺癌心筋炎重症筋無力症男性 1 日量回数 60 歳代合併症 : 両側胸水 3mg/kg 2 回経過及び処置 2 年前頃放射線療法 ( 全脳 (48Gy(37.5Gy+10.5Gy)) CBDCA+PEM( カルボプラチン + ペメトレキセド ) 療法 (4 コース ) 施行 1 年 8 カ月前頃 PEM( ペメトレキセド ) 維持療法 (5 コース ) 施行 1 年 6 カ月前頃放射線療法 ( 腰椎 (L2-4)20Gy/5Fr) DTX+BEV( ドセタキセル + ベバシズマブ ) 療法 (18 コース ) 施行 2 カ月前頃 PET-CT で原疾患の進行を確認開始日 (1 回目 ) 切除不能な進行再発の非小細胞肺癌に対し本剤 (3mg/kg) をした 15 日目 (2 回目 ) 本剤 2 回目 (3mg/kg) ( 最終 ) 29 日目家族と車イスで来院来院時検査所見 : 血圧 :76/34mmHg 脈拍:102 回 / 分 SpO 2:95% 体温:36.0 本剤中に背部痛が出現し構語困難及び意識レベルの低下も認めたため頭部 / 胸腹部 CT を実施脊椎に多発する骨転移を認めたが責任病変は特定できず肋骨にも転移あり脳転移はなし両側胸水が増加傾向であり癌性胸膜炎も背部痛の原因となり得る所見であった 2 3 日前から背部痛全身倦怠感あり心筋逸脱酵素上昇と前胸部 ST 上昇の所見を認めていた本剤 3 回目の予定であったが全身状態 ( 特に循環機能 ) が悪化しており循環器内科にコンサルトし入院となった緊急心臓カテーテル検査で CAG( 冠動脈造影 ):intact coronary LVG( 左室造影 ): 心尖部を中心に asynergy を認め下壁は dyssynchronic であった循環器内科での入院を継続し心不全治療を開始したカルペリチド持続静注を開始した右眼瞼下垂項部硬直背部痛歩行困難を認めた重症筋無力症を示唆する症状も見られていたため神経内科を受診朝から目が開かず右眼瞼下垂でほぼ完全に閉じており左もやや開きにくそうな印象だった瞳孔径 : 3.5/3.5mm 不同なし対光反射:+/+ 両側やや緩慢であった EOM( 外眼筋運動 ): 側方視は両眼とも正中からわずかに動く程度上下方向にも制限があった ( 側方視よりは動いた ) 構音障害:+ 四肢の筋力低下あり MMT( 徒手筋力検査 ):3 4 程度であった DTR( 深部腱反射 ): 両上下肢とも減弱消失であった本剤の副作用による重症筋無力症筋炎の診断であった抗 AChR 抗体検査用検体を提出した処置としてステロイドパルス療法 (3 日間後療法 (1mg/kg 程度 )) を行ったモニター心電図上極性の異なる複数の QRS が観察されたが 12 誘導 ECG 上は CRBBB( 完全右脚ブロック )type QRS と CLBBB( 完全左脚ブロック )type QRS の二つのみ観察されたおそらくモニター表示上の問題と考えた UCG( 心臓超音波検査 ):IVC( 下大静脈 ) 拡張有り φ29mm TR( 三尖弁逆流 ):1/4 TRPG( 三尖弁圧較差 ):14mmHg PH( 肺高血圧症 ) 所見は強くなかった PVC 3

4 30 日目 31 日目 32 日目 34 日目 35 日目 37 日目 41 日目 ( 心室性期外収縮 ) が散発するため β-blocker をしたビソプロロールテープ 4mg(1/2 枚 ) を貼付したステロイドパルス (1g) 療法は著効しなかった心エコー検査所見 : 見える範囲で非常に poor echo 前壁に hypo akinetic area (+) 他の部位の動きは保たれているようだが LV function( 左室機能 ) は低下傾向 EF( 左室駆出率 ):44% IVC( 下大静脈 ) 拡張 (+) TR( 三尖弁逆流 ) の流速は計測できなかった心嚢水 ( 少量 )(+) 胸水(+) 持続性 VT( 心室頻拍 ) から pulseless VT( 無脈性心室頻拍 ) となり除細動 (DC/150J) で ROSC( 自己心拍再開 ) となった UCG:very poor study LV function の増悪は無い印象 TR( 三尖弁逆流 ) trivial であった薬剤性心筋炎を原因とした心室性不整脈と考えたアミオダロン持続静注を開始 VT storm( 心室頻拍 ) となり循環破綻したため PCPS( 経皮的心肺補助法 )/ IABP( 大動脈内バルーンパンピング ) サポートを開始右内頚静脈アプローチで RV septal( 右心室中隔 ) より心筋生検を施行気管内挿管を施行し人工呼吸も開始 S-G カテーテル留置し ICU に入室本剤による重症心筋炎と診断した同時に重症筋無力症の合併を認めた本剤の除去効果も期待し血漿交換療法を開始左内頚静脈よりブラッドアクセスカテーテルを挿入した病理組織学的診断所見 :Acute myocarditis(site-unknown) marked,biopsy 標本の心筋組織では心筋間および心筋細胞の断裂融解像を伴って多数の単核球細胞浸潤を認めたまた間質の浮腫と軽度の線維化がみられた高度の急性心筋炎像に相当する免疫組織化学的検討では心筋間および心筋細胞にみられる多数の単核球細胞は CD3 CD45RO 陽性の T 細胞が多数を占めておりなかでも CD4-CD8+T 細胞が優勢であったごくわずかに CD20 CD79a 陽性の B 細胞や CD4+CD8-T 細胞の混在がみられたこれらは抗 PD-1 抗体後の腫瘍部や autoimmune lesion でみられる組織像との報告もあり今回の検体も同様の所見を示した抗 PD-1 抗体後の自己免疫性心筋炎の可能性がある所見ステロイドパルス療法及び血漿交換を施行プレドニゾロン (60mg/ 日 ) 内服及び血漿交換を施行重症筋無力症に対して IVIg( 免疫グロブリン大量療法 ) を施行心筋炎に対して on-off test を施行し DOA DOB( ドパミンドブタミン ) を補助併用し自己の心収縮の改善が見られたため PCPS を抜去その後単発の PVC は認めるものの心拍数血圧とも安定して経過しており経過に問題はなかった心筋炎に対して PCPS 離脱 IABP サポート中であり重症筋無力症に対して IVIg 及びプレドニゾロン (60mg/ 日 ) 内服中であった早朝に high rate の持続性 VT があった血圧も著明に低下あり除細動 (DC) にて洞調律化したアミオダロン中ではあるが DC は 1 回で成功した心筋炎に対して PCPS 離脱 IABP 抜去した重症筋無力症に対してプレドニゾロン (50mg/ 日 ) を内服中であった 4

5 42 日目 43 日目 45 日目 48 日目 49 日目 52 日目 55 日目 58 日目 61 日目 63 日目 64 日目 70 日目 78 日目血液培養にて 4 本中 2 本でブドウ球菌を検出した喀痰培養にて Pseudomonas aeruginosa:3+ であった SBT( スルバクタム )/ABPC( アンピシリン ) CAZ ( セフタジジム ) をしたバンコマイシンのを開始したプレドニゾロン 40mg(iv) を気管切開を施行したプレドニゾロン 30mg を呼吸器内科へ転科したプレドニゾロン 20mg をプレドニゾロン 10mg を血圧低下が続いたため CV から酢酸リンゲル液全開滴下しノルアドレナリン 3A+ 生食 47mL を 5mL/hr で開始した UCG:poor study だが左室収縮は保たれていた TR:- MR:- AR:- 右心系拡大目立ち IVC 拡張であったプレドニゾロン 1000mg のを開始脳波検査 : 背景活動優位律動は 5-6Hz の低振幅の徐波で出現に左右差はなかった全体に同程度の振幅があった突発性異常はなかった脳波の結果から原因は特定できないが広範な大脳の障害と考えられたプレドニゾロン (1,000mg) をプレドニゾロン 60mg に減量この時点では心筋炎は改善していなかったがパルスの継続は不可能と判断しステロイド用量を 60mg に減量した血液培養からカンジダを検出カンジダ菌血症に対してミカファンギンナトリウム (150mg/ 日 ) のを開始した徐々に自発呼吸が減少し呼吸器設定を強制換気に変更したしばらくしてモニター上 VF となったため胸骨圧迫を開始した AED 装着しアドレナリンを 2 分間隔で計 7 筒したが心停止状態が持続した心筋炎に伴う致死的な不整脈により患者は死亡した重症筋無力症の転帰は回復したが後遺症ありと判定された 5

6 検査項目名開始日 29 日目 42 日目 58 日目 78 日目 CPK(IU/L) CK-MB(U/L) CRP(mg/dL) WBC( 万個 /μl) RBC( 万個 /μl) Neu(%) Hb(g/dL) Eos(%) PLT( 万個 /μl) Lym(%) AST(IU/L) ALT(IU/L) LDH(IU/L) T-Bil(mg/dL) BUN(mg/dL) Cr(mg/dL) Na(mEq/L) K(mEq/L) Cl(mEq/L) Ca(mg/dL) P(mg/dL) TP(g/dL) ALB(g/dL) A/G ratio IgG(mg/dL) IgM(mg/dL) SpO2(%) 尿沈渣 ( 赤血球 )(HF) 尿沈渣 ( 白血球 )(HF) < 尿沈渣 ( 扁平上皮 )( HF) < 尿蛋白半定量 (mg/dl) トロポニン I (ng/ml) 併用薬 : アトルバスタチンカルシウム水和物トラセミド非ピリン系感冒剤出典 : 小野薬品社内資料 ( 管理番号 : OV2016J4897) 6

7 横紋筋融解症の症例紹介女性 70 歳代使用理由 : 非小細胞肺癌合併症 : なし症例紹介経過及び処置副作用横紋筋融解症 CPK 増加好酸球数増加筋炎 1 日量回数 3mg/kg 2 回日時不明 4 カ月前 1 カ月前開始日 (1 回目 ) 非小細胞肺癌を認めた化学療法 (CBDCA+PEM) 施行化学療法 (CBDCA+PEM) を終了した PD となり切除不能な進行再発の非小細胞肺癌に対し本剤 (3mg/kg) をした 15 日目 (2 回目 ) 本剤 2 回目 ( 最終 ) 29 日目本剤 3 回目前の検査で CPK 好酸球 LDH AST ALT の上昇を認め筋肉痛の症状があった本剤による筋炎横紋筋融解症の疑いで入院となった処置として補液をし経過を観察することとなった本剤は中止した日時不明 32 日目筋 MRI の所見 : エコー信号があった補液では CPK 肝機能値の改善が認められなかったため処置としてステロイドパルス療法 (3 日間 ) を施行した 35 日目 57 日目 60 日目経口プレドニゾロン (40mg/ 日 ) のを開始した CPK は正常値に近づき好酸球上昇は軽快した CPK の値が正常値まで低下し筋肉痛も消失した CPK 上昇横紋筋融解症筋炎は回復した CPK 改善に伴い経口プレドニゾロンを減量した 67 日目引き続き外来でステロイド減量していく予定となり患者は退院したプレドニゾロンを 15mg/ 日まで減量した 7

8 検査項目名 7 日前 15 日目 29 日目 32 日目 36 日目 39 日目 43 日目 46 日目 53 日目 57 日目 60 日目 CPK(IU/L) LDH(IU/L) Neu(%) AST(IU/L) ALT(IU/L) WBC( 万個 /μl) Eos(%) CK-MB(IU/L) BUN(mg/dL) Cr(mg/dL) 尿潜血 (-) - (2+) (2+) (+/-) (-) (-) (-) (-) - (-) (-) 67 日目 < 自己抗体関連検査 > 年月日不明抗 Jo-1 抗体 : 陰性抗 ARS 抗体 : 陰性併用薬 : 耐性乳酸菌製剤 (3) ブロチゾラム出典 : 小野薬品社内資料 ( 管理番号 : OV2016J4011) 8

9 免疫性血小板減少性紫斑病の症例紹介女性 70 歳代症例紹介使用理由 : 悪性黒色腫合併症 : 高血圧高脂血症髄膜腫経過及び処置副作用免疫性血小板減少性紫斑病甲状腺機能亢進症甲状腺機能低下多発性脳梗塞 1 日量回数 2mg/kg 2 回約 4 年 5 カ月前約 1 年 5 カ月前約 1 年 4 カ月前この頃左下肢足底 ( 踵 ) に悪性黒色腫を初発初診悪性黒色腫 ( 原発部位 : 左下肢足底 ( 踵 )) を確認左踵部の悪性黒色腫 stage 3b に対して左足底腫瘍切除術左鼠径リンパ節郭清を施行約 1 年 3 カ月前 7 カ月前 2 カ月前開始日 (1 回目 ) DAV-feron 療法を開始 (6 クール ) IFN-β 維持療法 (feron 局所療法 ) を開始 (2 クール ) 新たな肺転移肺門部リンパ節転移を指摘され本剤導入を検討 BRAF 変異陰性であったため根治切除不能な悪性黒色腫 ( 再発病型分類 : 末端黒子型 stage 4) に対し本剤 (2mg/kg) をプレメディケーションなし 25 日目 (2 回目 ) ( 最終 ) 32 日目 44 日目本剤 2 回目甲状腺機能亢進を認めたが自覚症状なく本剤は継続し処置は行わなかった外来受診自宅にて下肢の紫斑と歯肉出血が出現するが患者の判断により自宅で様子を見ていた 46 日目本剤 3 回目のため来院 PLT:2,000 と著明な減少を認めたため本剤のを中止し緊急入院となる血小板濃厚液 10U 開始 ( 以降 58 日目まで 10~20U を ) 血液内科にコンサルテーションを依頼症状としては歯肉出血がみられる程度で倦怠感など自覚症状は見られなかった甲状腺機能亢進は回復した 47 日目メチルプレドニゾロン 250mg をしプレドニゾロン 40mg/ 日の内服を開始濃厚血小板などによるオーバーボリュームを懸念してラシックスのを開始 48 日目 49 日目メチルプレドニゾロンを 125mg に減量連日の血小板濃厚液とメチルプレドニゾロンのでも PLT の増加は見られず免疫グロブリン大量療法 (IVIg)(400mg/kg/ 日 5 日間 ) を開始 50 日目 51 日目歯肉出血に加え下血がみられる ( 便性状 : 黒色便 + 鮮血 ) 下血のため絶食輸液管理床上安静管理 ( トイレ歩行不可 ) とした自覚症状は軽度倦怠感のみであった出血ステロイド使用に対しての保護のためランソプラゾールを開始した 53 日目出血有無確認のため全身 CT と内視鏡検査を実施内視鏡検査にて消化管出血の痕跡が認められた ( 所見 : 胃粘膜下の出血斑が多発胃の大部分が粘膜下出血で占め 9

10 られているアクティブな出血は見られない ) 骨髄検査の結果腫瘍細胞の浸潤を示唆する明らかな所見は確認されなかった巨赤芽球の増加や低下はなく正常であった 3 系統 ( 赤芽球系顆粒球系巨核球 ) 共に明らかな異形成は認めなかった Hb( ヘモグロビン )6.8 を示したが赤血球濃厚液 2U のにより改善した PLT:2,000 と回復はみられずロミプロスチム ( トロンボポエチン受容体作動薬 ) 60μg/ 日を開始骨髄穿刺で異常所見なく MPHA 法 ( 混合受身赤血球凝集反応 ) により抗血小板抗体が陽性であることがわかり感染の兆候抗核抗体を含む自己免疫疾患の兆候もなかったことから患者は ITP と確定診断された 55 日目 56 日目 58 日目 60 日目倦怠感下血は消失した歯肉出血は消失した下血も治まっていたことから食事摂取再開便中ヘリコバクターピロリ抗原の陰性を確認 ITP の処置としてロミプロスチム ( トロンボポエチン受容体作動薬 )120μg/ 日をした 67 日目 ITP の処置としてロミプロスチム ( トロンボポエチン受容体作動薬 )120μg/ 日を投与した甲状腺機能低下を認めた自覚症状なく処置としてレボチロキシン 25μg をした 68 日目紫斑は消失したこの日から呂律が回らない発語が難しい状況右上下肢の軽度麻痺が出現したヘパリン (10,000 単位 / 日 ) のを開始した 69 日目 70 日目 72 日目 76 日目 MRI 検査を行い多発性脳梗塞と診断した PLT:90,000 まで回復プレドニゾロンを 30mg/ 日に減量発語が戻り聞き取りに問題はなかった ( 本人はまだ少し違和感があった ) 麻痺は軽快しているが箸を動かすなどの細かい作業は難しかった ( スプーンによる摂食 ) ヘパリンのを終了した 77 日目 79 日目 ITP 治療 1 ヵ月後十分な血小板レベル (PLT:124,000) に至り ITP は回復 PLT:120,000 まで回復プレドニゾロンを 25mg/ 日に減量消化管出血も落ち着いた 84 日目 91 日目 157 日目甲状腺機能低下は軽快した多発脳梗塞は回復したが後遺症が残ったプレドニゾロンのを終了した 10

11 検査項目名 TSH (mu/l) FT3 (pg/ml) 12 日前 25 日目 46 日目 49 日目 51 日目 58 日目 59 日目 60 日目 68 日目 69 日目 70 日目 84 日目 FT4(ng/dL) WBC ( 万個 /μl) RBC ( 万個 /μl) 91 日目 Hb(g/dL) PLT ( 万個 /μl) CRP (mg/dl) > > Lym(%) APTT(sec) PT(%) PT(INR) FDP (μg/ml) Fib(mg/dL) 血小板表面 IgG < 自己抗体関連検査 > 52 日目抗血小板抗体 : 陽性血小板関連免疫グロブリン G(PA-IgG): ng/10 7 cells 可溶性インターロイキン 2 受容体 (sil-2r): 1170 U/mL 抗 SS-A/Ro 抗体 :27.3 U/mL 抗核抗体(ELISA 法 ):22.8 倍併用薬 : アムロジピンベシル酸塩プラバスタチンナトリウム出典 : 小野薬品社内資料 ( 管理番号 : OV2015J0779) 11

12 使用上の注意の全文 2016 年 10 月改訂警告 1. 本剤は緊急時に十分対応できる医療施設においてがん化学療法に十分な知識経験を持つ医師のもとで本剤の使用が適切と判断される症例についてのみすることまた治療開始に先立ち患者又はその家族に有効性及び危険性を十分説明し同意を得てからすること 2. 間質性肺疾患があらわれ死亡に至った症例も報告されているので初期症状 ( 息切れ呼吸困難咳嗽疲労等 ) の確認及び胸部 X 線検査の実施等観察を十分に行うことまた異常が認められた場合には本剤のを中止し副腎皮質ホルモン剤の等の適切な処置を行うこと ( 慎重重要な基本的注意重大な副作用の項参照 ) 禁忌 ( 次の患者にはしないこと ) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者根治切除不能な悪性黒色腫効能効果切除不能な進行再発の非小細胞肺癌根治切除不能又は転移性の腎細胞癌効能効果に関連する使用上の注意 (1) 切除不能な進行再発の非小細胞肺癌及び根治切除不能又は転移性の腎細胞癌の場合化学療法未治療患者における本剤の有効性及び安全性は確立していない (2) 本剤の術後補助化学療法における有効性及び安全性は確立していない (3) 臨床成績の項の内容を熟知し本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行うこと (4) 根治切除不能又は転移性の腎細胞癌の場合サイトカイン製剤のみの治療歴を有する患者に対する本剤の有効性及び安全性は確立していない 1. 根治切除不能な悪性黒色腫用法用量化学療法未治療の根治切除不能な悪性黒色腫患者の場合 : 通常成人にはニボルマブ ( 遺伝子組換え ) として 1 回 3mg/kg( 体重 ) を 2 週間間隔で点滴静注する化学療法既治療の根治切除不能な悪性黒色腫患者の場合 : 通常成人にはニボルマブ ( 遺伝子組換え ) として 1 回 3mg/kg( 体重 ) を 2 週間間隔又は 1 回 2mg/kg( 体重 ) を 3 週間間隔で点滴静注する 2. 切除不能な進行再発の非小細胞肺癌根治切除不能又は転移性の腎細胞癌通常成人にはニボルマブ ( 遺伝子組換え ) として 1 回 3mg/kg( 体重 ) を 2 週間間隔で点滴静注する用法用量に関連する使用上の注意 (1) 化学療法既治療の根治切除不能な悪性黒色腫患者の場合本剤の用法用量は臨床成績の項の内容を熟知した上で選択すること (2) 注射液の調製法及び点滴時間 ( 適用上の注意の項参照 ) 1) 本剤の時には悪性黒色腫では 1 回量として 3mg/kg 又は 2mg/kg となるように非小細胞肺癌及び腎細胞癌では 1 回量として 3mg/kg となるように必要量を抜き取る 2) 本剤は 1 時間以上かけて点滴静注すること (3) 本剤のにあたってはインラインフィルター (0.2 又は 0.22μm) を使用すること (4) 他の抗悪性腫瘍剤 ( サイトカイン製剤を含む ) との併用について有効性及び安全性は確立していない使用上の注意 1. 慎重 ( 次の患者には慎重にすること ) (1) 自己免疫疾患の合併又は慢性的若しくは再発性の自己免疫疾患の既往歴のある患者自己免疫疾患が増悪するおそれがある (2) 間質性肺疾患のある患者又はその既往歴のある患者間質性肺疾患が増悪するおそれがある ( 警告重要な基本的注意重大な副作用の項参照 ) 2. 重要な基本的注意 (1) 本剤の T 細胞活性化作用により過度の免疫反応に起因すると考えられる様々な疾患や病態があらわれることがある観察を十分に行い異常が認められた場合には過度の免疫反応による副作用の発現を考慮し適切な鑑別診断を行うこと過度の免疫反応による副作用が疑われる場合には副腎皮質ホルモン剤の等を考慮することまた本剤終了後に重篤な副作用があらわれることがあるので本剤終了後も観察を十分に行うこと ( 重大な副作用の項参照 ) (2) 間質性肺疾患があらわれることがあるので本剤のにあたっては臨床症状 ( 呼吸困難咳嗽発熱等 ) の確認及び胸部 X 線検査の実施等観察を十分に行うことまた必要に応じて胸部 CT 血清マーカー等の検査を実施すること ( 警告慎重重大な副作用の項参照 ) (3) 甲状腺機能障害があらわれることがあるので本剤の開始前及び期間中は定期的に甲状腺機能検査 (TSH 遊離 T3 遊離 T4 等の測定 ) を実施すること本剤中に甲状腺機能障害が認められた場合は適切な処置を行うこと ( 重大な副作用の項参照 ) (4) Infusion reaction として発熱悪寒そう痒症発疹高血圧低血圧呼吸困難等があらわれることがあるので本剤のは重度の Infusion reaction に備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始することまた 2 回目以降の本剤時に Infusion reaction があらわれることもあるので本剤中及び本剤終了後はバイタルサインを測定するなど患者の状態を十分に観察することなお Infusion reaction を発現した場合には全ての徴候及び症状が完全に回復するまで患者を十分観察すること ( 重大な副作用の項参照 ) 3. 相互作用併用注意 ( 併用に注意すること ) 12

13 薬剤名等臨床症状措置方法機序危険因子生ワクチン弱毒生ワクチン不活化ワクチン 4. 副作用根治切除不能な悪性黒色腫接種したワクチンに対する過度な免疫応答に基づく症状が発現した場合には適切な処置を行うこと本剤の T 細胞活性化作用による過度の免疫反応が起こるおそれがある国内第 Ⅱ 相試験 (ONO 及び 08 試験 ) の安全性評価対象 59 例中 48 例 (81.4%) に副作用 ( 臨床検査値異常を含む ) が認められた主な副作用 (10% 以上 ) はそう痒症 16 例 (27.1%) 白斑 11 例 (18.6%) 甲状腺機能低下症 11 例 (18.6%) 遊離トリヨードチロニン減少 8 例 (13.6%) 白血球数減少 8 例 (13.6%) 血中 TSH 増加 7 例 ( 11.9%) 遊離サイロキシン減少 6 例 ( 10.2%) CRP 増加 6 例 ( 10.2%) 疲労 6 例 ( 10.2%) 及び倦怠感 6 例 ( 10.2%) であった ( 承認時 ) 切除不能な進行再発の非小細胞肺癌国内第 Ⅱ 相試験 (ONO 及び 06 試験 ) の安全性評価対象 111 例中 88 例 (79.3%) に副作用 ( 臨床検査値異常を含む ) が認められた主な副作用 (10% 以上 ) は発熱 16 例 (14.4%) 倦怠感 16 例 ( 14.4%) 食欲減退 16 例 ( 14.4%) 及び発疹 16 例 ( 14.4%) であった ( 承認時 ) 根治切除不能又は転移性の腎細胞癌国際共同第 Ⅲ 相試験 (ONO /CA 試験 ) の安全性評価対象 406 例 ( 日本人 37 例含む ) 中 319 例 ( 78.6%) に副作用 ( 臨床検査値異常を含む ) が認められた主な副作用 (10% 以上 ) は疲労 134 例 ( 33.0%) 悪心 57 例 ( 14.0%) そう痒症 57 例 ( 14.0%) 下痢 50 例 ( 12.3%) 食欲減退 48 例 ( 11.8%) 及び発疹 41 例 ( 10.1%) であった ( 承認時 ) (1) 重大な副作用 1) 間質性肺疾患肺臓炎肺浸潤肺障害等の間質性肺疾患 (5.0%) があらわれることがあるので咳嗽呼吸困難発熱肺音の異常 ( 捻髪音 ) 等の臨床症状を十分に観察し異常が認められた場合には速やかに胸部 X 線胸部 CT 血清マーカー等の検査を実施すること間質性肺疾患が疑われた場合にはを中止し副腎皮質ホルモン剤の等の適切な処置を行うこと ( 警告慎重重要な基本的注意の項参照 ) 2) 重症筋無力症心筋炎筋炎横紋筋融解症重症筋無力症 ( 頻度不明 ) 心筋炎 ( 頻度不明 ) 筋炎 (0.2%) 横紋筋融解症 ( 頻度不明 ) があらわれることがありこれらを合併したと考えられる症例も報告されている筋力低下眼瞼下垂呼吸困難嚥下障害 CK(CPK) 上昇心電図異常血中及び尿中ミオグロビン上昇等の観察を十分に行い異常が認められた場合にはを中止し副腎皮質ホルモン剤の等の適切な処置を行うことまた重症筋無力症によるクリーゼのため急速に呼吸不全が進行することがあるので呼吸状態の悪化に十分注意すること 3) 大腸炎重度の下痢大腸炎 (1.6%) 重度の下痢 (1.0%) があらわれることがあるので観察を十分に行い持続する下痢腹痛血便等の症状があらわれた場合にはを中止するなど適切な処置を行うこと 4)1 型糖尿病 1 型糖尿病 ( 劇症 1 型糖尿病を含む )( 頻度不明 ) があらわれ糖尿病性ケトアシドーシスに至ることがあるので口渇悪心嘔吐等の症状の発現や血糖値の上昇に十分注意すること 1 型糖尿病が疑われた場合にはを中止しインスリン製剤の等の適切な処置を行うこと 5) 免疫性血小板減少性紫斑病免疫性血小板減少性紫斑病 ( 頻度不明 ) があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合にはを中止 13 し適切な処置を行うこと 6) 肝機能障害肝炎 AST(GOT) 増加 ALT(GPT) 増加 γ-gtp 増加 Al-P 増加ビリルビン増加等を伴う肝機能障害 (1.4%) 肝炎 (0.2%) があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合にはを中止するなど適切な処置を行うこと 7) 甲状腺機能障害甲状腺機能低下症 (7.3%) 甲状腺機能亢進症 (1.7%) 甲状腺炎 (1.0%) 等の甲状腺機能障害があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合にはを中止するなど適切な処置を行うこと 8) 神経障害末梢性ニューロパチー (1.6%) 多発ニューロパチー (0.2%) 自己免疫性ニューロパチーギランバレー症候群脱髄 ( いずれも頻度不明 ) 等の神経障害があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合にはを中止するなど適切な処置を行うこと 9) 腎障害腎不全 (0.7%) 尿細管間質性腎炎 (0.3%) 等の腎障害があらわれることがあるので本剤の中は定期的に腎機能検査を行い異常が認められた場合にはを中止するなど適切な処置を行うこと 10) 副腎障害副腎機能不全 (1.4%) 等の副腎障害があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合にはを中止するなど適切な処置を行うこと 11) 脳炎脳炎 ( 頻度不明 ) があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合にはを中止するなど適切な処置を行うこと 12) 重度の皮膚障害中毒性表皮壊死融解症 (Toxic Epidermal Necrolysis:TEN) 皮膚粘膜眼症候群 (Stevens-Johnson 症候群 )( いずれも頻度不明 ) 多形紅斑 (0.3%) 等の重度の皮膚障害があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合にはを中止し適切な処置を行うこと 13) 静脈血栓塞栓症深部静脈血栓症 (0.2%) 等の静脈血栓塞栓症があらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合にはを中止するなど適切な処置を行うこと 14)Infusion reaction 発熱悪寒そう痒症発疹高血圧低血圧呼吸困難過敏症等を含む Infusion reaction(4.5%) があらわれることがあるので患者の状態を十分に観察し異常が認められた場合にはを中止するなど適切な処置を行うことまた重度の Infusion reaction があらわれた場合には直ちにを中止して適切な処置を行うとともに症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること (2) その他の副作用以下の副作用が認められた場合には症状にあわせて適切な処置を行うこと 5% 以上 1~5% 未満 1% 未満頻度不明血液及びリンパ系障害心臓障害耳及び迷路障害内分泌障害貧血リンパ球減少症白血球減少症好中球減少症リンパ節症好酸球増加症血小板減少症徐脈心房細動不整脈心肥大心室性期外収心不全急性心縮頻脈動悸不全伝導障害回転性めまい耳不快感下垂体機能低下症下垂体炎

14 眼障害胃腸障害全身障害感染症代謝及び栄養障害筋骨格系及び結合組織障害精神神経系障害腎及び尿路障害呼吸器胸郭及び縦隔障害皮膚及び皮下組織障害 5% 以上 1~5% 未満 1% 未満頻度不明ぶどう膜炎視力低下硝子体眼乾燥浮遊物流涙増加霧視視力障害複視腹痛腹部膨下痢悪心満口内乾燥嘔吐便秘口内炎疲労発熱食欲減退関節痛呼吸困難咳嗽そう痒症発疹皮膚乾燥腹部不快感腹水胃潰瘍胃炎腸炎膵炎口の感覚鈍麻口唇十二指腸潰瘍炎胃食道逆流性疾患消化不良放屁口腔障害歯肉出血倦怠感無力口渇浮腫顔症悪寒疼痛面浮腫注射部胸痛末梢性浮位反応末梢腫腫粘膜の炎脹胸部不快感症インフルエ全身健康状態低ンザ様疾患下肺感染鼻咽頭炎高尿酸血症高血糖低ナトリウム血症四肢痛背部痛関節炎筋肉痛筋骨格痛筋痙縮関節腫脹味覚異常浮動性めまい頭痛発声障害低酸素症脱毛症白斑湿疹皮膚炎皮膚病変皮膚色素減少紅斑ざ瘡様皮膚炎丘疹性皮疹癰気管支炎上気道感染蜂巣炎爪感染外耳炎中耳炎歯周炎歯肉炎糖尿病脱水高カリウム血症低カリウム血症高カルシウム血症低カルシウム血症高ナトリウム血症低マグネシウム血症低リン酸血症低アルブミン血症高コレステロール血症高トリグリセリド血症脂質異常症筋固縮筋力低下側腹部痛筋骨格硬直リウマチ性多発筋痛不眠症傾眠錯感覚記憶障害感覚鈍麻不安感情障害リビドー減退頻尿蛋白尿血尿口腔咽頭痛肺出血胸水しゃっくり喉頭痛鼻出血アレルギー性鼻炎喘鳴鼻漏鼻閉喀血蕁麻疹中毒性皮疹乾癬紫斑高マグネシウム血症代謝性アシドーシス関節硬直多汗症寝汗苔尋常性白斑酒癬様角化症爪のさ障害手足症候群皮膚色素過剰毛髪変色血管障害高血圧低血圧潮紅ほてり血管炎その他硬膜下血腫真珠腫気管出血ア組織球性壊死性ナフィラキシーリンパ節炎反応乳頭痛臨床検査血中クレアチニン増加ヘモグロビン減少 CRP 増加体重減少血中 CK(CPK) 増加体重増加血中尿素増加血中クロール減少赤血球数減少ヘマトクリット減少血中コルチコトロピン減少補体成分 C3 増加補体成分 C4 増加補体因子増加細胞マーカー増加抗核抗体増加リウマチ因子増加抗甲状腺抗体陽性白血球数増加好中球数増加単球数増加血中 LDH 増加血中 CK (CPK) 減少尿中ブドウ糖陽性血中リン増加心電図 QT 延長サーファクタントプロテイン増加抗リン脂質抗体陽性尿沈渣異常リパーゼ増加アミラーゼ増加総蛋白減少単球数減少好酸球数減少リウマチ因子陽性インターロイキン濃度増加 : 発現頻度は国内第 Ⅱ 相試験 (ONO 及び 08 試験 ) 及び国際共同第 Ⅲ 相試験 (ONO /CA 試験 ) の結果から集計しそれ以外の臨床試験自発報告海外での報告は頻度不明とした 5. 高齢者への一般に高齢者では生理機能が低下しているので患者の状態を十分に観察しながら慎重にすること 6. 妊婦産婦授乳婦等への (1) 本剤の妊娠中のに関する安全性は確立していないので妊婦又は妊娠している可能性のある婦人にはしないことを原則とするがやむを得ずする場合には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみすることまた妊娠する可能性のある婦人には適切な避妊法を用いるよう指導すること妊娠サルを用いた出生前及び出生後の発生に関する試験において 10mg/kg の週 2 回 (AUC 比較で臨床曝露量の約 8~23 倍に相当する ) により妊娠末期における胚胎児死亡率あるいは出生児死亡率の増加が認められたが催奇形性は認められなかったまた出生児の成長及び発達に影響は認められなかったなお本剤は出生児の血清中で認められている (2) 授乳中のに関する安全性は確立していないので授乳婦にする場合には授乳を中止させること本剤のヒト乳汁中への移行は検討されていないがヒト IgG は乳汁中に移行するので本剤も移行する可能性がある 7. 小児等への低出生体重児新生児乳児幼児又は小児に対する安全性は確立していない ( 使用経験がない ) 8. 適用上の注意 (1) 調製時 1) バイアルは振盪せず激しく撹拌しないこと 2) 本剤は日局生理食塩液若しくは 5% ブドウ糖注射液に希釈し総液量は 60mL 以上を目安とする 3) 添加後は静かに混和し急激な振盪は避けること 4) 希釈後の液は速やかに使用することまた使用後も残液は細菌汚染のおそれがあるので使用しないこと 5) 希釈後の最終濃度 0.35mg/mL 未満では本剤の点滴溶液中の安定性が確認されていない 6) 他剤との混注はしないこと (2) 経路必ず静脈内とし皮下筋肉内にはしないこと (3) 時本剤は点滴静注のみとし急速静注は行わないこと 14

15 9. その他の注意 (1) 国内外において本剤に対する抗体の産生が報告されている (2) サルに本剤 50mg/kgを週 1 回 4 週間反復した結果脈絡叢へのリンパ球及び形質細胞浸潤が認められたとの報告がある 15

16 OPD-Z094 OP/

臨床検査値検査項目名投与 12 日前投与日 21 日後 24 日後 26 日後 33 日後 34 日後 35 日後 43 日後 44 日後 45 日後 59 日後 66 日後 TSH(mU/L) FT3(pg/mL

臨床検査値検査項目名投与 12 日前投与日 21 日後 24 日後 26 日後 33 日後 34 日後 35 日後 43 日後 44 日後 45 日後 59 日後 66 日後 TSH(mU/L) FT3(pg/mL 症例の概要 ( 免疫性血小板減少性紫斑病関連症例 ) 1 女悪性黒色腫 70 代 ( 高血圧, 高脂血症, 髄膜腫 ) 2mg/kg 3 週ごとに 2 回免疫性血小板減少性紫斑病, 甲状腺機能亢進症, 甲状腺機能低下, 多発性脳梗塞投与 1 年 5 ヶ月前投与 1 年 4 ヶ月前投与 1 年 3 ヶ月前投与 7 ヶ月前投与 2 ヶ月前投与開始日投与 24 日後 ( 投与日 ) 投与 19 日後投与