第79回日本血液学会学術集会共催セミナー報告集

Size: px

Start display at page:

Download "第79回日本血液学会学術集会共催セミナー報告集"

しょうすけけいれい
7 years ago
Views:

第 79 回日本血液学会学術集会コーポレートセミナー会期 : 2017 年 10 月 20 日 ( 金 )~10 月 22 日 ( 日 ) 会場 : 東京国際フォーラム報告集ランチョンセミナー LS2-10 腫瘍崩壊症候群のリスクマネジメント座長横浜市立大学附属市民総合医療センター血液内科部長藤澤信腫瘍崩壊症候群マネジメント演者 1 日本赤十字社医療センター血液内科副部長塚田信弘

1 第 79 回日本血液学会学術集会コーポレートセミナー会期 : 2017 年 10 月 20 日 ( 金 )~10 月 22 日 ( 日 ) 会場 : 東京国際フォーラム報告集ランチョンセミナー LS2-10 腫瘍崩壊症候群のリスクマネジメント座長横浜市立大学附属市民総合医療センター血液内科部長藤澤信腫瘍崩壊症候群マネジメント演者 1 日本赤十字社医療センター血液内科副部長塚田信弘薬剤師の視点をプラス! 腫瘍崩壊症候群マネジメント演者 2 がん研究会有明病院薬剤部臨床薬剤室室長根本真記ランチョンセミナー LS3-15 自家末梢血幹細胞移植におけるモビライゼーションの最適化座長演者慶應義塾大学医学部内科学教室血液内科教授岡本真一郎 Department of Hematology, Hematology and cellular therapy Department, Hospital Saint-Antoine, and University Pierre & Marie Curie, Paris, France Mohamad Mohty, MD, phd 2018 年 3 月作成

2 ランチョンセミナー LS2-10 腫瘍崩壊症候群マネジメント座長演者 1 横浜市立大学附属市民総合医療センター血液内科部長藤澤信日本赤十字社医療センター血液内科副部長塚田信弘腫瘍崩壊症候群とは Oncologic Emergencyとはがんに起因する緊急処置が必要な病態のことで上大静脈症候群などの構造的なものや腫瘍崩壊症候群 (TLS) 抗利尿ホルモン不適切分泌症候群 (SIADH) による低ナトリウム血症など代謝的なものがある特にTLSは抗がん剤等により腫瘍組織が急激に崩壊し腫瘍細胞内にある核酸リンカリウムなどの成分が血液中に大量に放出され高尿酸血症高カリウム血症高リン低カルシウム血症を来たす病態でときに腎不全不整脈心停止など生命にかかわる危険な状態を引き起こすこのように TLSでは様々な病態が生じるがいずれの病態も発症してからの対応は緊急を要しかつ致死的になる可能性があるため発症リスクがある患者には予防的に対応することが重要である TLSの発症リスクについては腫瘍の種類 ( バーキットリンパ腫リンパ芽球性リンパ腫びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫など ) や腫瘍量 ( 腫瘤 >10cm)/ 疾患の程度 (LDH 増加白血球数増加 ) 腎機能治療前の尿酸値( 血漿尿酸値 > 7.5mg/dL) などが挙げられている ( 表 1) 1) 造血器腫瘍では TLS リスク評価が重要 TLSにはLaboratory TLS(LTLS) とClinical TLS(CTLS) があり高尿酸血症高カリウム血症高リン低カルシウム血症のうち 2つ以上が化学療法開始の3 日前から7 日後までに発症した状況がLTLS LTLSに加えて腎機能低下や不整脈痙攣などの合併症を1つ以上認めた状態がCTLSである 2) 本邦の TLS 診療ガイダンスでは TLSのリスク評価は 1 LTLSの有無 2 疾患によるTLSリスク分類 3 腎機能による TLSリスクの調整の3 ステップで行われる CTLSを発症している場合にはTLSの治療を行い LTLSがありCTLSを発症していない場合には高リスク例として予防処置を行うまた LTLS を認めずリスクはそれほど高くないと考えられる場合には慎重に経過観察し必要に応じて予防処置が行われる ( 図 1) 造血器腫瘍では TLSの発症リスクが高いことが知られている Wilsonらの報告ではバーキットリンパ腫では約 15% B 細胞性急性リンパ性白血病では約 26% 急性骨髄性白血病(AML) のなかでも白血球数が75,000/μL 超の患者では約 18% 白血球数が25,000~75,000/μL では6% であり白血球数 25,000/μL 未満のAML 慢性リンパ性白血病(CLL) 慢性骨髄性白血病 (CML) 固形癌では1% 以下である 3) また基本的にTLS 低リスク疾患 (1% 未満 ) に分類されている多発性骨髄腫でも近年プロテアソーム阻害剤治療によりTLSの発症リスクが高まる (5.8%) との報告がある 4) このほかCTLSを発症したAML 患者の約 60% が腎不全不整脈などCTLSに関連した疾患により死亡したとの報告もされている 5) 造血器腫瘍の治療において一旦 CTLSを発症するとその治療や病態のコントロールは容易ではなく TLSのリスクを表 1 TLS 発症のリスク因子図 1 TLS リスク評価の手順特性腫瘍の種類腫瘍量 / 疾患の程度腎機能治療前の尿酸値有効かつ迅速な抗腫瘍療法 ULN: 施設基準値上限リスク因子バーキットリンパ腫リンパ芽球性リンパ腫びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫急性リンパ性白血病増殖が速く治療に迅速に反応する固形腫瘍腫瘤 (>10cm) LDH 増加 (>2 ULN) 白血球数増加 (>25,000/μL) 既存の腎不全乏尿治療前の血清 / 血漿尿酸値 >450μmol/L(7.5mg/dL) 疾患特異的治療腫瘍の種類によって異なる 1Laboratory TLS は存在するか? Clinical TLS (Cr 上昇不整脈痙攣など ) は存在するか? はい Clinical TLS TLS 治療はい定期的な再評価 Cr: クレアチニン尿酸カリウムリンカルシウム測定いいえ Laboratory TLS 高リスクの予防処置に準ずるいいえリスクに応じた予防処置 2 疾患によるリスク分類 3 腎機能によるリスクの調整定期的な再評価低リスク疾患 :TLS 発生率が 1% 未満中間リスク疾患 :TLS 発生率が 1~5% 高リスク疾患 :TLS 発生率が 5% 以上 Coiffier B, et al. J Clin Oncol 26(16): , 2008 日本臨床腫瘍学会編. 腫瘍崩壊症候群 (TLS) 診療ガイダンス, 金原出版,

3 藤澤信氏塚田信弘氏適切に評価し予防に努めることが重要であるラスブリカーゼはLTLSにおける高尿酸血症を改善する TLSに伴う高尿酸血症の治療ではこれまで尿酸生成阻害剤が用いられてきたしかし尿酸分解酵素であるラスブリカーゼ ( 商品名 : ラスリテック ) が登場したことで高尿酸血症の管理が迅速かつ容易に行えるようになったラスブリカーゼの第 Ⅱ 相試験では TLS 発症リスクが高い白血病または悪性リンパ腫患者 25 例にラスブリカーゼ 0.20mg/kg/ 日を投与し血漿尿酸値の変化を検討したその結果ラスブリカーゼ初回投与後 48 時間までに血漿尿酸値が7.5mg/dL 以下に低下しそれが最終投与時まで維持された患者割合 ( 有効率 ) は96.0%(24/25 例 ) であり ( 図 2) 6) ラスブリカーゼのTLSに伴う高尿酸血症に対する高い有効性が示されている TLSの発症リスク別マネジメントにおいては尿酸コントロールが重要であり低リスク例では 1 日 1 回程度のモニタリングおよび通常量の補液を基本とし必要に応じて尿酸生成阻害剤を投与する高リスク例では緊急事態を想定し透析が可能でかつ ICUかそれに準じた環境で治療を行うことが望ましく心電図を含めたモニタリングを 1 日に頻回行い大量の補液とともにラスブリカーゼを投与することが推奨されている ( 表 2) 7) TLSは発症を予防することが重要でありそのためには適切なリスク評価とラスブリカーゼの使用も含めリスクに応じた早期からの適切な対策が大切である分子標的薬などの新規薬剤の臨床導入に伴い TLS 発症の報告が増加しており今後は TLS は起きないと思っていた疾患でも発症に注意することが求められる文献 1)Coiffier B, et al. J Clin Oncol 26(16): , )Cairo MS, et al. Br J Haematol 127(1):3-11, )Wilson FP, et al. Adv Chronic Kidney Dis 21(1):18-26, ) ベルケイド特定使用成績調査安全性解析結果 or.jp/uploads/files/former/140423_syringe.pdf 5)Montesinos P, et al. Haematologica 93(1):67-74, )Ishizawa K, et al. Cancer Sci 100(2): , ) 日本臨床腫瘍学会編. 腫瘍崩壊症候群 (TLS) 診療ガイダンス, 金原出版, 2013 表 2 推奨される予防処置 (TLS リスク別 ) リスク予防法 ( 抜粋 ) 低リスク中間リスク高リスクモニタリング (1 日 1 回 ) 通常量の補液必要に応じて尿酸生成阻害剤モニタリング (8~12 時間毎 ) 大量補液尿酸生成阻害剤モニタリング ( 頻回 :4~6 時間毎 ) 大量補液ラスブリカーゼ日本臨床腫瘍学会編. 腫瘍崩壊症候群 (TLS) 診療ガイダンス, 金原出版, 2013 より作表図 2 ラスブリカーゼによる尿酸低下効果 ( 国内第 Ⅱ 相試験 : 成人 ) 平均血漿中尿酸値の経時推移 ( 副次評価項目 ) 血漿中尿酸値 (mg/dl) 1 0 ベースラインラスブリカーゼ追跡期間 ( 時間 ) 有効率 ( 主要評価項目 ) 0.20mg/kg 群 :96.0%(24/25 例 ) 用量 0.15mg/kg 0.20mg/kg 対象急性高尿酸血症を有するあるいは発症する可能性が高い初発あるいは再発の悪性リンパ腫又は急性白血病患者 50 例 (18 歳以上 75 歳未満 ) 方法ラスブリカーゼ 0.15mg/kg/ 日又は0.20mg/kg/ 日を1 日 1 回 5 日間 30 分かけて点滴静注した評価項目有効率血漿中尿酸値の経時推移薬物動態安全性など安全性 50 例中 23 例 (46.0%) に副作用が認められその内訳は 0.15mg/kg 群が25 例中 10 例 (40.0%) 0.20mg/kg 群が25 例中 13 例 (52.0%) であった Ishizawa K, et al. Cancer Sci. 100(2): , 2009( 承認時評価資料 ) 本試験はSanofiの資金提供により実施されたラスブリカーゼの効能又は効果がん化学療法に伴う高尿酸血症用法及び用量通常ラスブリカーゼとして 0.2mg/kgを1 日 1 回 30 分以上かけて点滴静注するなお投与期間は最大 7 日間とする 2

4 ランチョンセミナー LS2-10 薬剤師の視点をプラス! 腫瘍崩壊症候群マネ座長演者 2 横浜市立大学附属市民総合医療センター血液内科部長藤澤信がん研究会有明病院薬剤部臨床薬剤室室長根本真記医師と必要な情報を共有し薬物治療の適切なタイミングを提案する薬剤師の立場から腫瘍崩壊症候群 (TLS) マネジメントを有効に行うために必要な医師との情報共有院内連携薬物療法の実際などについて当院での取り組みを基に紹介する TLS マネジメントでは適切かつ迅速な対応が求められるそれを実践するために私は必要な情報を医師と共有し尿酸分解酵素製剤ラスブリカーゼ ( 商品名 : ラスリテック ) が適切なタイミングで投与されるように治療フローを提案している例えば TLS 高リスク例で TLS の発現があらかじめ予想されるような患者では入院前日までにカルテから前医での検査結果診断などを確認し当院での抗癌剤治療もある程度推測する入院後は当院医師が行う診断を確認し今後の治療方針患者の TLS リスク評価などを医師と共有し TLS マネジメントの具体的な方法について医師と話し合う入院後の経過中に注目すべき項目は乳酸脱水素酵素 (LDH) 値の推移腫瘍の範囲と量から予測される腫瘍崩壊速度腎機能の推移であるこれらを医師とともに確認し情報を共有したうえでラスブリカーゼの適切な開始時期を提案している TLS マネジメントでは TLS が発現しやすい抗癌剤治療開始時にラスブリカーゼを投与することがポイントとなるため医師と治療開始時期を共有することがとても重要となるラスブリカーゼを適切に使用するための院内連携一般にTLSマネジメントでは尿酸リンカリウムの 3つの血清値上昇をいかに抑制するかが課題であるが抗癌剤治療開始直後に急上昇する尿酸値の管理はラスブリカーゼの登場により容易になった尿酸値はラスブリカーゼ投与後すみやかに低下する当院で2009 年から2012 年にラスブリカーゼを投与した 12 例のデータをみると血清尿酸値は1 回の投与で低下し低下に要した日数は約 1 日と短かった国内第 Ⅱ 相試験ではラスブリカーゼ投与約 4 時間後には尿酸値はゼロ近くまで低下することが示されている 1) TLSマネジメントにおける薬剤師の役割はこうしたエビデンスを基にラスブリカーゼの適切な投与量および投与期間を医師に提案しラスブリカーゼが確実に使えるよう使用が予定される期間の在庫を確保することである TLSマネジメントが適切に実施されることを確認することも薬剤師の重要な役割であるまず輸液は細胞外液で24 時間持続投与を基本とし患者ごとに液量投与速度が適切か確認する ( 図 1) 次に尿量管理の指示が適切か主要項目を含む採血オーダーが適切なタイミングで予定されているか TLS 管理に必要な薬剤が処方されているかなどを確認している薬剤投与や管理は看護師が実施する担当看護図 1 薬剤師視点から考える TLS マネジメントでの確認ポイント図 2 尿酸値の測定と検体の取り扱い Hydration 細胞外液ベース 24 時間持続投与か? 心機能確認液量速度は適切か採取した血液検体を室温に放置することによりラスブリカーゼが尿酸を分解し見かけ上の尿酸値が低くなる正確な測定を行うためには血液検体をあらかじめ冷却した試験管に入れ氷浴等で速やかに低温状態にした上で保存し採血後 4 時間以内に測定すること尿量管理の指示試験溶液保存形態保存条件保存期間結果採血オーダー主要な確認事項が網羅されているか氷浴中 4 時間ラスブリカーゼを添加した群の尿酸値は対照群に比べてわずかな減少を認めた採血検査のタイミング day2(or 3) 血液検体 * ヘパリン入り容器処方の確認室温 4 時間尿酸値は測定限界値未満まで低下した担当看護師へ処方意図を説明患者へ処方意図説明理解を得るため * 血液検体 : ヘパリン入り採血管に採血して前処置後ラスブリカーゼまたは生食を添加し各条件下で保存した後尿酸値を測定監修 : がん研究会有明病院薬剤部臨床薬剤室室長根本真記監修 : がん研究会有明病院薬剤部臨床薬剤室室長根本真記 3

ジメント藤澤信氏根本真記氏師や患者へ必要事項それぞれの処方意図を説明することも欠かせないラスブリカーゼの調製投与後の血液検査の管理でも注意点があるラスブリカーゼは泡立ってしまうと酵素が壊れる可能性があるので溶解はゆっくりと行う必要があるまたラスブリカーゼを患者に投与する際はフィルターを用いずに単独ルートで行い投与前後には生理食塩水で洗い流す

5 ジメント藤澤信氏根本真記氏師や患者へ必要事項それぞれの処方意図を説明することも欠かせないラスブリカーゼの調製投与後の血液検査の管理でも注意点があるラスブリカーゼは泡立ってしまうと酵素が壊れる可能性があるので溶解はゆっくりと行う必要があるまたラスブリカーゼを患者に投与する際はフィルターを用いずに単独ルートで行い投与前後には生理食塩水で洗い流す投与後に採血した検体にはラスブリカーゼが含まれるため室温で放置すると尿酸分解が進み数時間で尿酸値は検出限界以下まで低下するそのため血清尿酸値を測定するためには血液検体は冷却し低温で保存し採血後 4 時間以内に測定することが推奨されている ( 図 2) 通常の血液検査用と尿酸測定用に分けて検体を採取しているそして看護師には尿酸測定用の検体を直ちに氷浴し速やかに検査室に持っていくよう伝え検査部には届いた検体を可能な限り速やかに測定するよう依頼しラスブリカーゼを投与した際の血液検査が迅速かつ適切に行われるよう連携体制を整えた ( 図 3) ラスブリカーゼの使用が長期間なかった場合にはスタッフが手順を忘れている恐れがあるため毎回この連携を確認し休日などで検査ができないことを見越して平日夕方などの時間帯に尿酸値を測定するような工夫も行っているポイントは TLS 発現時期の予測近年固形がんでのTLSも報告が増えてきている従来の血液がん治療関連でのTLSとは異なり治療開始直後に発現するとは限らずその発現時期は様々である腎がんでは分子標的薬開始約 10 日後にTLSが発現したとの報告もある 2) 固形がんではTLSについては発現頻度が低く発現時期が様々であることから予防策が講じられないことも多く死亡率が高い特徴がある ( 図 4) TLSマネジメントの基本は発現予測と考えている予測される時期に必要な予防策を実施し採血検査などで必要な検査を行い経過予測をしながら対症療法を実施することで多くの場合マネジメントは可能であるしかし尿酸カリウムリン値の確認がされなければ発見や対応が遅れ重篤な経過をたどり死亡につながることもある時間単位での迅速な対応が必要となる TLS 管理においてがん治療を行っている施設では尿酸上昇に迅速に対応するためにラスブリカーゼを常に1バイアル在庫しておくことも適切なTLS 管理の一環となる文献 1)Ishizawa K, et al. Cancer Sci 100(2): , ) 日本臨床腫瘍学会編. 腫瘍崩壊症候群 (TLS) 診療ガイダンス, 金原出版, 2013 図 3 適切な尿酸値測定のための連携図 4 固形がんでの TLS 発現医師看護師検査部ラスブリカーゼ投与中の尿酸測定目的の採血は他の血清検査とは別に尿酸値測定用として別途オーダーする ( 氷冷するため ) 検体採取後は試験管を氷浴し速やかに検査室へ採血検体を搬送する検査部は可能な限り速やかに測定する頻度が少ない発症時期が様々死亡率が高い低リスクであるいつ発症するかわからない発症時期に予防策がなされない対応が遅れる尿酸値測定可能時間帯の把握がん研有明病院の場合 : 平日 16 時まで ( 臨時採血項目に尿酸値は含まれていないため測定不可能 ) 分子標的薬などの新治療の効果発現時間が不明監修 : がん研究会有明病院薬剤部臨床薬剤室室長根本真記監修 : がん研究会有明病院薬剤部臨床薬剤室室長根本真記 4

6 77.8 成功ランチョンセミナー LS3-15 自家末梢血幹細胞移植におけるモビライゼーシ座長演者慶應義塾大学医学部内科学教室血液内科教授岡本真一郎 Department of Hematology, Hematology and cellular therapy Department, Hospital Saint-Antoine, and University Pierre & Marie Curie, Paris, France Mohamad Mohty, MD, phd 自家末梢血造血幹細胞動員の課題近年高齢化に伴う血液腫瘍患者の増加そして 65 歳以上の高齢者に対する幹細胞移植の実施件数の増加によって自家造血幹細胞移植の実施件数は年々増加傾向にあるまた最近では幹細胞源として末梢血を用いる自家末梢血幹細胞移植がほとんどを占める自家末梢血幹細胞移植の転帰改善には移植片の量および質を最適化することが重要であり特に移植する造血幹細胞数は大きな鍵を握っている移植される造血幹細胞の数は好中球生着血小板数の回復などとの相関性が示されており良好な転帰を得るには末梢血 CD34+ 細胞数約 4~ cells/kgが必要であるとされる十分量の幹細胞数を移植することで好中球数や血小板数が速やかに回復し感染症や出血リスクなどを回避できることから抗菌薬の投与や血小板の輸注が不要となるまたさまざまな議論はあるものの CD34+ 細胞数が多いほど生命予後が良好との報告もある G-CSF 製剤を用いた末梢血への造血幹細胞の動員手法としては G-CSF 製剤単独または化学療法との併用のいずれかの方法が用いられてきたしかしいずれも患者背景化学療法レジメンアフェレーシスの機器および技術院内プロトコール患者の忍容性などの影響を大きく受けるため十分量の採取困難例が存在する動員の失敗は医学的見地からも問題であるが患者やその家族に大きな精神的負担を与えるまた患者 QOLの観点からは移植前の入院を回避し動員期間を短期間かつ最小限のステップで行うことも求められてきたプレリキサホルの有用性骨髄腫に対する寛解導入の標準レジメンとして有用性の高いボルテゾミブ+ レナリドミド +デキサメタゾン (VRD) 療法に含まれるレナリドミドは造血幹細胞のCXCケモカイン受容体 (CXCR4) と相互に作用し合うことで骨髄からの造血幹細胞動員を阻害する可能性が示唆されている 1) VRD 療法後に移植を実施することで無増悪生存期間は延長するがその一方でVRD 療法を実施すると造血幹細胞動員の失敗リスクが高まるというジレンマに陥るレナリドミドを 4サイクル以上投与した例では造血幹細胞動員の失敗率が高くなるという報告もあるまた最近ではヒト抗 CD38モノクローナル抗体であるダラツムマブが治療に使われるように図 1 初回動員失敗例におけるプレリキサホルによる造血幹細胞動員成功率プレリキサホル投与後に造血幹細胞の採取数が CD34+cells/kg となった患者の割合 G-CSF 製剤単独による初回動員失敗例 G-CSF 製剤 / 化学療法による初回動員失敗例プレリキサホルによる再動員の全成功率 61.0% プレリキサホルによる再動員の全成功率 70.5% (%) (%) 成60 功率率非ホジキンリンパ腫 (n=34) 多発性骨髄腫 (n=11) ホジキンリンパ腫 (n=9) 0 非ホジキンリンパ腫 (n=29) 多発性骨髄腫 (n=24) ホジキンリンパ腫 (n=8) Calandra G, et al.:bone Marrow Transplant. 41(4): (2008) より作図 5

ョンの最適化岡本真一郎氏 Mohamad Mohty 氏なっているがダラツムマブの標的であるCD38が造血幹細胞上にも発現していることからレナリドミドと同様に造血幹細胞動員に問題が生じる可能性が懸念される以上は骨髄腫に関する知見であるがリンパ腫は骨髄腫に比べてheterogeneousな疾患であることまた移植は進行期や再発時に実施されることから動員失敗率は骨髄腫よりも高い

臨床使用されているプレリキサホルが注目されるのはその高い動員成功率から初回動員に失敗した患者のサルベージとしても用いられている点である初回動員失敗例における動員成功率は60 ~70% に上る ( 図 1) 2) また初回動員でもプレリキサホルの有用性が確認されている欧州で実施されたプレリキサホルの第 Ⅱ 相試験 (PREDICT EU 試験 ) では多発性骨髄腫 (MM) 患者およ

(MM 6 10 6 cells/kg NHL 5 10 6 cells/kg) を採取できた患者は MM 患者 89% NHL 患者 48% であったなおプレリキサホルは CXCR4を標的とすることから腫瘍細胞のコンタミネーションを懸念する声があるこれに関しては多くの検討が実施されてきたがプレリキサホル投与後の腫瘍細胞の動員は認められていない 4)

7 ョンの最適化岡本真一郎氏 Mohamad Mohty 氏なっているがダラツムマブの標的であるCD38が造血幹細胞上にも発現していることからレナリドミドと同様に造血幹細胞動員に問題が生じる可能性が懸念される以上は骨髄腫に関する知見であるがリンパ腫は骨髄腫に比べてheterogeneousな疾患であることまた移植は進行期や再発時に実施されることから動員失敗率は骨髄腫よりも高いこのような背景の中プレリキサホルの登場によって造血幹細胞動員の効率は大きく改善したプレリキサホルは成長因子製剤ではなく CXCR4 拮抗剤で特異的リガンドである間質細胞由来因子 -1(SDF-1) のCXCR4への結合を阻害することで骨髄から末梢血中への造血幹細胞の動員を促進させる日本では 2016 年に承認されたばかりの新薬であるが欧米ではすでに2008~2009 年に承認され臨床使用されているプレリキサホルが注目されるのはその高い動員成功率から初回動員に失敗した患者のサルベージとしても用いられている点である初回動員失敗例における動員成功率は60 ~70% に上る ( 図 1) 2) また初回動員でもプレリキサホルの有用性が確認されている欧州で実施されたプレリキサホルの第 Ⅱ 相試験 (PREDICT EU 試験 ) では多発性骨髄腫 (MM) 患者および非ホジキンリンパ腫 (NHL) 患者を対象に造血幹細胞動員に対するプレリキサホル /G-CSF 製剤の安全性および有効性が検討された 3) 最低目標採取数( cells/kg) のCD34+ 細胞の採取に到達した患者の割合は MM 患者 98% NHL 患者 80% と良好で ( 図 2) この結果は1 回 ( 中央値 ) のアフェレーシスで達成されたまた CD34+ 細胞 (MM cells/kg NHL cells/kg) を採取できた患者は MM 患者 89% NHL 患者 48% であったなおプレリキサホルは CXCR4を標的とすることから腫瘍細胞のコンタミネーションを懸念する声があるこれに関しては多くの検討が実施されてきたがプレリキサホル投与後の腫瘍細胞の動員は認められていない 4) 実臨床においてプレリキサホル投与が相応しい患者像造血幹細胞の動員レジメンとして G-CSF 製剤単独 G-CSF 製剤 / 化学療法プレリキサホル /G-CSF 製剤の3つを比較すると少ない副作用で至適な造血幹細胞数を採取できるのはプレリキサホル /G-CSF 製剤であると思われる ( 表 ) プレリキサホルの主な有害事象は胃腸障害悪心注射部位反応などであるがいずれも軽度から中等度で図 2 CD34+ 細胞が最低目標採取数 ( cells/ kg) の採取に到達した患者の割合 (PREDICT EU 試験 ) 患者の割合0 (%) % % % 72% 98% 80% MM NHL ( 日 ) アフェレーシス日数対象多発性骨髄腫 (MM) 非ホジキンリンパ腫 (NHL) ホジキンリンパ腫 (HL) と診断され部分寛解 (PR) または完全寛解 (CR) 状態の自家造血幹細胞移植の適応患者 (18 歳以上 ECOG PS 0~1)118 例 MM 患者 :90 例 NHL 患者 :25 例 HL 患者 :3 例方法多施設共同オープンラベル単群試験 G-CSF( プレリキサホル投与前の4 日間 ) 皮下注 +プレリキサホル 0.24mg/kg(4 日目の夜から : アフェレーシス開始の約 10~11 時間前 ) 皮下注安全性副作用は20%(24/118 例 ) に認められグレード 1または 2は下痢 8 例注射部位紅斑 4 例悪心 4 例注射部位反応 3 例腹痛 2 例嘔吐 2 例グレード 3は心筋梗塞骨髄腫再発低マグネシウム血症注射部位反応白血球増加症が各 1 例であったこのうち重篤な副作用は心筋梗塞骨髄腫再発低マグネシウム血症の各 1 例であった有害事象による投与中止または変更が2 例死亡 4 例が報告された表各動員レジメンの特徴至適な動員レジメンの要素至適な細胞数を採取できる確率が高い管理可能な毒性耐性アフェレーシスのタイミングが予測しやすいより少ないアフェレーシスの日数迅速で持続する生着最低限の毒性患者負担の軽減や QOL の改善実質的論理的であり医療資源の最適化に役立つ G-CSF 製剤単独 G-CSF 製剤 / 化学療法併用プレリキサホル / G-CSF 製剤併用 Russell N, et al.:haematologica. 98(2): (2013) 監修 :Dr Mohty 6

8 重篤な事象は少なく G-CSF 製剤単独投与時と同程度である 5) 脱毛や感染症リスクの懸念がなく患者 QOLも良好に保持される加えてプレリキサホルを用いることでアフェレーシス実施のタイミングの予見が容易となりアフェレーシスが短時間で済むことから医療スタッフなどのリソース面からも費用対効果は大きいプレリキサホルは自家末梢血幹細胞移植が予定されているすべての患者に対して使用できるが動員失敗リスクの高い患者を選択して投与する方法もある欧州血液骨髄移植学会 (EBMT) は造血幹細胞動員不良のリスク因子として高齢病期進行前治療ライン数の多さ放射線治療施行歴アフェレーシス前のCD34+ 細胞数低値動員前の血小板数低値などを挙げている ( 図 3) 6) なかでもアフェレーシス前の末梢血中 CD34+ 細胞数低値は動員失敗の強力なリスク因子である CD34+ 細胞数が20cells/μL 以上の場合は問題なくアフェレーシスを実施できるが 10cells/μL 未満の場合は動員失敗の可能性が高くプレリキサホル投与が推奨される ( 図 4) 10~20cells/μL の場合はリスク因子に応じた対応が望ましいが当施設では20cells/μL 以下の場合はすべてプレリキサホルを投与している CD34+ 細胞数は最低目標採取数が採取できればよいという意見もあるが実際には移植細胞数が多いほど移植後の転帰はより良くなるので採取は最低目標ではなく至適目標を目指す方がよいプレリキサホルを用いることで造血幹細胞の動員患者 QOLの改善が期待できる文献 1)Kumar S, et al.:blood. 114(9): (2009) 2)Calandra G, et al.:bone Marrow Transplant. 41(4): (2008) 3)Russell N, et al.:haematologica. 98(2): (2013) 4)Fruehauf S, et al.:bone Marrow Transplant. 45: (2010) 5)DiPersio JF, et al.:blood. 113(23): (2009) 6)Mohty M, et al.:bone Marrow Transplant. 49(7): (2014) 図 3 造血幹細胞動員失敗のリスク因子図 4 造血幹細胞の動員失敗を予防するための指標動員失敗例アフェレーシス前の CD34+ 細胞数動員不十分が予測される例動員に時間を要した例 >20cells/μL * 10~20cells/μL <10cells/μL G-CSF 製剤単独でのフロントライン治療による動員例 G-CSF 製剤 / 化学療法または化学療法変更でのフロントライン治療による動員例患者の疾患特性および治療歴に基づいた積極的なアプローチプレリキサホルの先行投与前治療年齢放射線療法 / メルファラン / ニトロソウレア系薬 / フルダラビン / 抗 CD20 抗体 (?)/ レナリドミド骨髄浸潤病期進行多くの未知の因子アフェレーシス ( 目標 CD34+ 細胞数 = cells/kg) CD34+ 細胞数を測定するためには迅速かつ厳格な採取技術が必要である *: 先行投与の必要なし監修 :Dr Mohty Mohty M, et al.:bone Marrow Transplant. 49(7): (2014) 7

9 販売名承認番号日本標準商品分類番号和名モゾビル皮下注 24mg 洋名 MOZOBIL 22800AMX00724 承認年月薬価基準収載年月販売開始年月 2016 年 12 月 2017 年 2 月 2017 年 2 月薬価基準収載一般名プレリキサホル国際誕生年月 2008 年 12 月貯法 : 室温保存使用期限 : 外箱に表示禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2. 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人 [ 5. 妊婦産婦授乳婦等への投与の項参照 ] 販売名有効成分添加物性状剤形 ph 浸透圧比組成性状モゾビル皮下注 24mg 成分 1バイアル (1.2mL) 中の分量プレリキサホル 24mg 等張化剤 ph 調節剤 2 成分無色 ~ 淡黄色澄明の液注射剤 6.0~7.5 約 1( 生理食塩液に対する比 ) 効能又は効果自家末梢血幹細胞移植のための造血幹細胞の末梢血中への動員促進効能又は効果に関連する使用上の注意臨床成績の項の内容を熟知し本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で適応患者の選択を行うこと用法及び用量 G-CSF 製剤との併用において通常成人にはプレリキサホルとして 0.24mg/kg を 1 日 1 回末梢血幹細胞採取終了時まで連日皮下投与する用法及び用量に関連する使用上の注意 (1) 本剤の投与は G-CSF 製剤を 4 日間連日投与した後各末梢血幹細胞採取実施 9~12 時間前に行うなお併用薬剤の添付文書を熟読すること (2) 本剤の投与期間は 4 日間までを目安とすること (3) 中等度以上の腎機能障害 ( クレアチニンクリアランス (CLcr)50mL/ 分以下 ) のある患者では本剤の血中濃度が上昇するとの報告があるため減量を考慮するとともに患者の状態をより慎重に観察し有害事象の発現に十分注意すること [ 薬物動態の項参照 ] 使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) 中等度以上の腎機能障害のある患者 [ 血中濃度が上昇するおそれがある用法及び用量に関連する使用上の注意の項参照 ] 2. 重要な基本的注意 (1) 本剤は造血幹細胞移植について十分な知識経験を持つ医師のもとで本剤の投与が適切と判断される患者についてのみ使用すること (2) 本剤投与中は定期的に白血球数をモニタリングし白血球数が 50,000/mm 3 を超えた場合には本剤投与の可否を慎重に判断するとともに適切な処置を行うこと (3) 血小板減少症があらわれることがあるので本剤投与中は定期的に血小板数をモニタリングし異常が認められた場合には適切な処置を行うこと (4) ショックアナフィラキシーを含むアレルギー反応及び過敏症があらわれることがあり特に本剤の初回投与時に多く認められている本剤投与中は患者の状態を十分に観察し異常が認められた場合には適切な処置を行うとともに症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること 3. 副作用多発性骨髄腫に対する自家末梢血幹細胞移植 (1) 国内臨床試験多発性骨髄腫患者を対象とした国内第 Ⅱ 相臨床試験で本剤と G-CSF 製剤を併用投与した 7 例中 6 例 (85.7%) に副作用が認められた副作用は背部痛 5 例 (71.4%) 頭痛及び下痢各 2 例 (28.6%) 動悸腹部不快感腹痛関節痛筋骨格痛及び四肢痛各 1 例 (14.3%) であった ( 承認時 ) (2) 海外臨床試験多発性骨髄腫患者を対象とした海外第 Ⅲ 相臨床試験で本剤と G-CSF 製剤を併用投与した 147 例中 95 例 (64.6%) に副作用が認められた主な副作用は注射部位紅斑 30 例 (20.4%) 下痢 27 例 (18.4%) 悪心 24 例 (16.3%) 骨痛 14 例 (9.5%) 疲労 12 例 (8.2%) 錯感覚 11 例 (7.5%) 等であった ( 承認時 ) 非ホジキンリンパ腫に対する自家末梢血幹細胞移植 (1) 国内臨床試験非ホジキンリンパ腫患者を対象とした国内第 Ⅱ 相臨床試験で本剤と G-CSF 製剤を併用投与した 16 例中 12 例 (75.0%) に副作用が認められた副作用は背部痛 9 例 (56.3%) 下痢及び悪心各 3 例 (18.8%) 頭痛及び関節痛各 2 例 (12.5%) 高尿酸血症潮紅ほてり口の感覚鈍麻門脈ガス血症注射部位そう痒感疲労発熱血中乳酸脱水素酵素増加及び血小板数減少各 1 例 (6.3%) であった ( 承認時 ) (2) 海外臨床試験非ホジキンリンパ腫患者を対象とした海外第 Ⅲ 相臨床試験で本剤とG-CSF 製剤を併用投与した 150 例中 98 例 (65.3%) に副作用が認められた主な副作用は下痢 56 例 (37.3%) 注射部位紅斑 44 例 (29.3%) 悪心 26 例 (17.3%) 頭痛 16 例 (10.7%) 骨痛 14 例 (9.3%) 注射部位そう痒感 12 例 (8.0%) 錯感覚 10 例 (6.7%) 等であった ( 承認時 ) 重大な副作用及びその他の副作用の発現頻度は多発性骨髄腫及び非ホジキンリンパ腫を対象とした海外第 Ⅲ 相臨床試験における副作用 ( 全 Grade) の集計に基づくなおこれら以外の試験あるいは海外市販後に認められた副作用は頻度不明とした (1) 重大な副作用 1) ショックアナフィラキシー ( 頻度不明 ) ショックアナフィラキシーがあらわれることがあるので観察を十分に行い異常が認められた場合には投与を中止し適切な処置を行うこと 2) 脾腫 ( 頻度不明 ) 脾破裂( 頻度不明 ) 脾腫脾破裂があらわれることがあるので血液学的検査値の推移に留意するとともに腹部超音波検査等により観察を十分に行い脾臓の急激な腫大が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと (2) その他の副作用 5% 以上 1~5% 未満 1% 未満頻度不明精神神経系消化器皮膚血液その他 4. 高齢者への投与一般に高齢者では生理機能が低下しているので患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること 5. 妊婦産婦授乳婦等への投与 (1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないことまた妊娠する可能性のある婦人には本剤の投与中及び本剤投与後一定期間適切な避妊法を用いるよう指導すること [ 動物実験 ( ラット及びウサギ ) において催奇形性が認められている ] (2) 授乳中の婦人には授乳を中止させること [ 本剤の乳汁中への移行は検討されていない ] 6. 小児等への投与低出生体重児新生児乳児幼児又は小児に対する安全性は確立していない [ 使用経験がない ] 7. 過量投与本剤の過量投与に関する情報はない過量投与が疑われた場合には患者の状態を十分に観察し必要な対症療法を実施すること 8. 適用上の注意 (1) 調製前バイアル内に微粒子や変色がないか目視で確認し異常が認められた場合はそのバイアルは使用しないこと (2) 調製時本剤のバイアルは 1 回使い切りであるバイアル中の未使用残液は適切に廃棄すること ( 本剤は保存剤を含有していない ) (3) 投与経路皮下注射にのみ使用すること 9. その他の注意海外の製造販売後において本剤と G-CSF 製剤を投与した急性骨髄性白血病患者及び多発性骨髄腫患者で循環血中の腫瘍細胞の増加が認められたとの報告がある 1 バイアル錯感覚頭痛下痢悪心不眠症浮動性めまい鼓腸腹痛嘔吐腹部膨満腹部不快感便秘消化不良口内乾燥口の感覚鈍麻多汗症紅斑注射部位反応関節痛筋骨格痛疲労倦怠感包装承認条件悪夢異常な夢血管迷走神経性反応 ( 起立性低血圧失神 ) 白血球増加症 1. 医薬品リスク管理計画を策定の上適切に実施すること 2. 国内での治験症例が極めて限られていることから製造販売後一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は全症例を対象に使用成績調査を実施することにより本剤使用患者の背景情報を把握するとともに本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し本剤の適正使用に必要な措置を講じること 2017 年 2 月作成 ( 第 1 版 ) 詳細は添付文書をご参照ください添付文書の改訂にご留意ください資料は当社医薬担当者にご請求ください SAJP.PLE

12 SAJP.RAS

第15回日本臨床腫瘍学会記録集

第15回日本臨床腫瘍学会記録集報告集第 15 回日本臨床腫瘍学会学術集会モーニングセミナー 6 日時 : 2017 年 7 月 28 日 ( 金 ) 会場 : 神戸国際会議場腫瘍崩壊症候群のリスクマネジメント司会演者福岡大学医学部腫瘍血液感染症内科学教授山梨大学医学部血液腫瘍内科教授桐戸敬太髙松泰 2017 年 10 月作成モーニングセミナー 6 腫瘍崩壊症候群のリスクマネジメント司会演者福岡大学医学部腫瘍

第79回日本血液学会学術集会 共催セミナー報告集

第79回日本血液学会学術集会共催セミナー報告集