はじめに プレジコビックス配合錠 ( 以下 本剤 ) は Janssen Research & Developmentと Gilead Sciences Incにより共同開発された ヒト免疫不全ウイルス (HIV) に対し阻害作用を有するプロテアーゼ阻害剤 (PI) であるダルナビル (DRV)80

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1 日本標準商品分類番号 年 12 月作成 - 医薬品の適正使用に欠かせない情報です 使用前に必ずお読みください - 新医薬品の 使用上の注意 の解説 抗ウイルス化学療法剤劇薬処方箋医薬品 * 一般名 : ダルナビルエタノール付加物 / コビシスタット配合錠 * 注意 - 医師等の処方箋により使用すること 薬価基準収載 禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 1) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者 2) リファンピシン フェノバルビタール フェニトイン ホスフェニトイン カルバマゼピン セイヨウオトギリソウ (St. John s Wort: セント ジョーンズ ワート ) 含有食品 トリアゾラム ミダゾラム ピモジド シンバスタチン エルゴタミン ジヒドロエルゴタミン エルゴメトリン メチルエルゴメトリン バルデナフィル シルデナフィル ( レバチオ ) タダラフィル ( アドシルカ ) ブロナンセリン アゼルニジピン アスナプレビル バニプレビル グラゾプレビル リバーロキサバンを投与中の患者 [ 相互作用 の項参照] 3) 腎機能あるいは肝機能障害患者で コルヒチンを投与中の患者 [ 相互作用 の項参照] 4) 低出生体重児 新生児 乳児 3 歳未満の幼児 [ 小児等への投与 その他の注意 の項参照] 製造販売元 :

2 はじめに プレジコビックス配合錠 ( 以下 本剤 ) は Janssen Research & Developmentと Gilead Sciences Incにより共同開発された ヒト免疫不全ウイルス (HIV) に対し阻害作用を有するプロテアーゼ阻害剤 (PI) であるダルナビル (DRV)800mg 及び薬物動態学的増強因子 ( ブースター ) であるコビシスタット (COBI)150mg の2 成分の固定用量を配合したフィルムコーティング錠です ダルナビルはHIV 感染症に対する治療薬として プリジスタ錠 300mg 600mg 及び プリジスタナイーブ錠 800mg の販売名にて ブースターとなるリトナビル及び他の抗 HIV 薬との併用投与にて承認されています また コビシスタットは単剤では未承認であるものの スタリビルド配合錠 ( エルビテグラビル / コビシスタット / エムトリシタビン / テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の配合錠 ) 及びゲンボイヤ配合錠 ( エルビテグラビル / コビシスタット / エムトリシタビン / テノホビルアラフェナミドフマル酸塩 ) の1 成分として承認されています 本剤は 抗 HIV 薬による治療経験がない成人患者及び DRV 耐性関連変異を持たない抗 HIV 薬既治療成人患者に対する治療薬として 欧州では 2014 年 11 月に 米国では 2015 年 1 月に承認されました 注 ) 本邦においては HIV 感染症 の効能 効果で 2016 年 11 月に承認を取得しました 本解説書では 添付文書の使用上の注意を項目ごとに解説しております 本剤の適正使用 の一助となれば幸甚に存じます なお 本剤の使用に際しましては 添付文書及びインタビューフォームもご参照ください 注 ) 抗 HIV 薬による治療経験がない成人患者及びDRV 耐性関連変異を持たない抗 HIV 薬既治療成人患者については 効能 効果に関連する使用上の注意 において 以下のとおり設定されています 1. 以下のいずれかのHIV 感染患者に使用すること 1 抗 HIV 薬の治療経験がない患者 2 ダルナビル耐性関連変異を持たない抗 HIV 薬既治療患者

3 目 次 効能 効果 1 用法 用量 4 禁忌( 次の患者には投与しないこと ) 5 効能 効果に関連する使用上の注意 6 用法 用量に関連する使用上の注意 7 使用上の注意 8 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) 8 2. 重要な基本的注意 相互作用 副作用 高齢者への投与 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 小児等への投与 過量投与 その他の注意 44 別添 1 副作用及び臨床検査値異常発現頻度一覧 46

4 効能 効果1 効能 効果 HIV 感染症 - 解 説 - 本剤 ( ダルナビル800mg 及びコビシスタット150mg) は 抗 HIV 薬による治療経験がない成人 HIV 感染患者又はダルナビル耐性関連変異を持たない抗 HIV 薬既治療のHIV 感染患者を対象とした 外国第 Ⅲ 相臨床試験 (GS-US 試験 ) において 有効性及び忍容性が認められました なお ダルナビル800mgは 抗 HIV 薬未治療患者を対象にダルナビル800mg 及び低用量リトナビ ル 100mg を 1 日 1 回投与した海外第 Ⅲ 相試験 (C211 試験 (ARTEMIS 試験 )) 及びダルナビル耐性関連 変異を持たない抗 HIV 薬既治療患者を対象にダルナビル 800mg 及びリトナビル 100mg を 1 日 1 回投 与した海外第 Ⅲ 相試験 (C229 試験 (ODIN 試験 )) において 有効性及び忍容性が認められています また 健康成人に本剤又はダルナビル 800mg 及びリトナビル 100mg を 1 日 1 回食後に反復投与した ときのダルナビルの相対的バイオアベイラビリティに差異はありませんでした 以上の結果に基づき 効能 効果を設定しました 臨床試験成績の概要を以下に示します < 外国臨床試験 ( ダルナビルとコビシスタットの併用 )> GS-US 試験 抗 HIV 薬使用経験がない成人 HIV 感染患者又はダルナビル耐性関連変異を持たない抗 HIV 薬既治療の HIV 感染患者 313 例 ( 未治療 295 例 既治療 18 例 ) を対象とし 2 剤の NRTI を併用してダルナビル 800mg 及びコビ シスタット 150mg の 1 日 1 回投与 (DRV/COBI 800/150mg QD) の安全性 忍容性及び有効性を評価する非盲 検 単群 第 Ⅲ 相試験を実施した 48 週時の臨床成績を表 1 に示す 例数 (%) ウイルス学的効果 (HIV RNA 量 ) 注 1) <50コピー /ml 投与前からの変化 ( 平均値 :log 10 コピー /ml) 表 1 臨床成績の概要 (GS-US-0130 試験 ) 未治療 DRV/COBI 800/150mg QD +OBR 295 例 245(83.1%) 既治療 DRV/COBI 800/150mg QD +OBR 18 例 8(44.4%) 全体 DRV/COBI 800/150mg QD +OBR 313 例 253(80.8%) CD4 陽性リンパ球数の投与前からの変化 ( 平均値 ) 注 2) ) ウイルス学的治療失敗注リバウンドウイルス量の抑制なし 11(3.7%) 5(1.7%) 6(2.0%) 6(33.3%) 1(5.6%) 5(27.8%) 17(5.4%) 6(1.9%) 11(3.5%) 死亡又は有害事象による投与中止 15(5.1%) 0 15(4.8%) 他の理由による投与中止 24(8.1%) 4(22.2%) 28(8.9%) OBR(Optimized background regimen): 至適化された背景治療の組合せ注 1)TLOVR アルゴリズムで補完注 2)LOCF(Last Observation Carried Forward) 補完注 3)48 週時までに HIV RNA 量が 50 コピー /ml 以上の患者 有効性の欠如又は消失のために試験を中止した患者 有害事象 死亡及び有効性の欠如又は消失以外の理由で試験を中止し中止時点のウイルス量が 50 コピー /ml 以上であった患者を含む ( つづく )

5 - 解説 - づき)< 外国臨床試験 ( ダルナビルとリトナビルの併用 )> C211 試験 (ARTEMIS 試験 ) 抗 HIV 薬治療経験がない HIV 感染患者 689 例を対象としたダルナビル 800mg 及びリトナビル 100mg の 1 日 1 回 投与 (DRV/r 800/100mg QD) とロピナビル リトナビルの 1 日投与量 800/200mg(LPV/r 800/200mg/ 日 ) の無作為割付けによる非盲検第 Ⅲ 相比較試験を実施した 両群ともテノホビル (TDF)300mg 及びエムトリ シタビン (FTC)200mg を背景治療とした 両群の患者背景及び疾患特性に偏りはみられず DRV/r 群 343 例の年齢中央値は 34 歳 ( 範囲 18-70) 男性が 70% 人種は白人 40% 黒人 23% ヒスパニック 23% アジ ア人 13% であった 投与前の血中 HIV RNA 量平均値は 4.86 log 10 コピー /ml CD4 陽性リンパ球数の中央値 は 228/mm 3 ( 範囲 4-750) であった 192 週時の臨床成績を表 2 及び表 3 に示す 表 2 臨床成績の概要 (C211 試験 ) DRV/r 群 800/100mg QD +TDF/FTC 343 例 LPV/r 群 800/200mg/ 日 +TDF/FTC 346 例 ウイルス学的効果 (HIV RNA 量 ) 注 1) <50コピー /ml 68.8% 57.2% 注 1) <400コピー /ml 75.2% 65.0% 投与前からの変化注 2) ( 平均値 ;log 10 コピー /ml) CD4 陽性リンパ球数の投与前からの変化 ( 中央値 ;/mm 3 注 2) ) ウイルス学的治療失敗 16.0% 20.5% 3) リバウンド注 11.4% 14.2% 4) ウイルス量の抑制なし注 4.7% 6.4% 5) 死亡又は有害事象による投与中止注 4.7% 12.7% 5) 他の理由による投与中止注 14.3% 12.4% 注 1)TLOVRアルゴリズムにより補完 注 2) 非完遂例 ( 投与中止例 ) の変化は0として補完 注 3)192 週時までにウイルス量が <50コピー /mlに至ったが 192 週時は <50コピー /mlではなかった例 注 4)192 週時までにウイルス量が <50コピー /mlに至らなかった例 注 5)FDAガイダンスに基づく192 週時の集計 ( ウイルス学的検査が無い例 ) 表 3 投与前 HIV RNA 量別のウイルス学的効果 (<50コピー/mLの患者の割合) DRV/r 群 LPV/r 群 800/100mg QD 800/200mg/ 日 +TDF/FTC +TDF/FTC <100,000コピー /ml 69.5%(157/226 例 ) 60.2%(136/226 例 ) 100,000コピー /ml 67.5%(79/117 例 ) 51.7%(62/120 例 ) ( つづく ) 能 効果(つ

6 効能 効果(つづき3 - 解説 - C229 試験 (ODIN 試験 ) 1306) であった 48 週時の臨床成績を表 4に示す DRV/r 群 800/100mg QD 注 4) +OBR 294 例ウイルス学的効果 HIV RNA 量 <50コピー /ml 注 1)TLOVRアルゴリズムにより補完)抗 HIV 薬既治療の HIV 感染患者 590 例を対象としたダルナビル 800mg 及びリトナビル 100mg の 1 日 1 回投与 (DRV/r 800/100mg QD) とダルナビル 600mg 及びリトナビル 100mg の 1 日 2 回投与 (DRV/r 600/100mg bid) の無作為割り付けによる非盲検第 Ⅲ 相比較試験を実施した 両群ともに 2 剤以上の NRTIs による治療背 景があり ダルナビル耐性関連変異 (V11I V32I L33F I47V I50V I54M I54L T74P L76V I84V L89V) をもたない患者であった 両群の患者背景及び疾患特性に偏りはみられず 年齢中央値は 40 歳 ( 範囲 18-77) 男性が 64% 人種は白人 36% 黒人 26% ヒスパニック 18% アジア人 15% であった 投与前の血中 HIV RNA 量平均値は 4.16 log 10 コピー /ml CD4 陽性リンパ球数の中央値は 228/mm 3 ( 範囲 24- 表 4 臨床成績の概要 (C229 試験 ) DRV/r 群 600/100mg bid +OBR 296 例 注 1) 212(72.1%) 210(70.9%) HIV RNA 量の投与前からの変化 ( 平均値 ;log 10 コピー /ml) 注 2) CD4 陽性リンパ球数の投与前からの変化 ( 中央値 ;/mm 3 ) 注 3) 注 2)NC=F で補完注 3)LOCF(Last Observation Carried Forward) 補完注 4)Optimized background regimen: 至適化された背景治療の組合せ注 5) 反応率 (%) の差の正規近似に基づく注 6) 平均差 相対的バイオアベイラビリティ試験 [TMC114IFD1001 試験 ] 群間比較 (95% 信頼区間 ) 1.2% (-6.1;8.5) 注 5) 注 6) (-0.24;0.16) -5 注 6) (-25;16) 健康成人 33 例に本剤又はダルナビル製剤 800mg とリトナビル製剤 100mg を 1 日 1 回食後に反復経口投与した ときのダルナビルの相対的バイオアベイラビリティを検討した ダルナビル及びリトナビル併用投与に対 する本剤投与の定常状態におけるダルナビルの薬物動態パラメータの最小二乗平均の比 [90% 信頼区間 ] は AUC 24h 0.99[0.94, 1.04] C max 1.00[0.96, 1.04] C min 0.74[0.63, 0.86] であった

7 用量 用法 用量 通常 成人には 1 回 1 錠 ( ダルナビルとして 800mg コビシスタットとして 150mg を含有 ) を 1 日 1 回食事中又は食直後に経口投与する 投与に際しては 必ず他の抗 HIV 薬と併用すること - 解 説 - 本剤の用法 用量は 効能 効果 の設定根拠となった臨床試験 ( 効能 効果 の項 (P.1) 参照 ) に基づき設定しました 食事の影響 ダルナビルを空腹時又は高脂肪食と共に投与して薬物動態を比較したとき 空腹時投与と比べて用C max 及びAUCの増加がみられました 1) また 食事の種類による影響について検討した結果 本剤の薬物動態には食事の種類 ( 標準食 高脂肪食 ) による影響はみられませんでした コビシスタットを空腹時又は高脂肪食と共に投与して薬物動態を比較したとき 空腹時投与と比べてC max 及びAUCの増加はみられませんでした HIVは 早期から突然変異が生じ 薬剤耐性が発現しやすいウイルスです ウイルスの変異を抑制するため 強力な抗レトロウイルス療法 (ART 療法 ) を行います 一般的に 初回治療時には以下のような組み合わせによる併用療法が推奨されています NRTI 2 剤 +NNRTI 1 剤 NRTI 2 剤 +rtvを併用したpi 1 剤 NRTI 2 剤 +INSTI 1 剤 NRTI: 核酸系逆転写酵素阻害剤 NNRTI: 非核酸系逆転写酵素阻害剤 INSTI: インテグラーゼ阻害剤 PI: プロテアーゼ阻害剤詳しくは 抗 HIV 治療ガイドライン ( 平成 27 年度厚生労働科学研究費補助金エイズ対策研究事業 HIV 感染症及びその合併症の課題を克服する研究班 )2016 年 3 月 ( guideline.htm) をご参照ください 1) ダルナビル / コビシスタット配合錠の食事の影響及び薬物動態の検討 ( 社内資料 TMC114IFD1003) (J900995) 4 他の抗 HIV 薬との併用 法

8 禁忌( 次の患者には投与しないこと ) 1) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者忌2) リファンピシン フェノバルビタール フェニトイン ホスフェニトイン カルバマゼピン セイヨウオトギリソウ (St. John s Wort: セント ジョーンズ ワート ) 含有食品 トリア ゾラム ミダゾラム ピモジド シンバスタチン エルゴタミン ジヒドロエルゴタミン エルゴメトリン メチルエルゴメトリン バルデナフィル シルデナフィル ( レバチオ ) タ ダラフィル ( アドシルカ ) ブロナンセリン アゼルニジピン アスナプレビル バニプレビル グラゾプレビル リバーロキサバンを投与中の患者 [ 相互作用 の項参照 ] 3) 腎機能あるいは肝機能障害患者で コルヒチンを投与中の患者 [ 相互作用 の項参照 ] 4) 低出生体重児 新生児 乳児 3 歳未満の幼児 [ 小児等への投与 その他の注意 の項参照 ] 禁- 解説 - 1) 本剤の成分に対して過敏症の既往歴がある患者においては 本剤の再投与により過敏症を起こす可能性があるため 投与しないでください 本剤の成分成分 含量ダルナビルエタノール付加物 mg( ダルナビルとして800mg) コビシスタット150mg 二酸化ケイ素 クロスポビドン ヒプロメロース ステアリン酸マグネシウム 軽質無水ケイ酸 添加物結晶セルロース 三二酸化鉄 黒酸化鉄 マクロゴール4000 ポリビニルアルコール( 部分けん化物 ) タルク 酸化チタン 2) 相互作用 の項(P.18) をご参照ください 3) 相互作用 の項(P.18) をご参照ください 4) 一般に3 歳未満では血液 - 脳関門や肝代謝酵素の機能が未発達であること 及び生後 23から26 日 ( ヒトの3 歳未満に相当 ) まで 幼若ラットにダルナビルを20mg/kgから1,000mg/kgの用量で投与した動物実験の結果死亡例が認められたことから 3 歳未満には投与しないようお願いします ( 小児等への投与 (P.43) その他の注意 (P.44) の項をご参照ください ) 5

9 の注意 効能 効果に関連する使用上の注意 1. 以下のいずれかの HIV 感染患者に使用すること 1 抗 HIV 薬の治療経験がない患者 2 ダルナビル耐性関連変異を持たない抗 HIV 薬既治療患者 2. 本剤による治療にあたっては 患者の治療歴及び可能な場合には薬剤耐性検査 ( 遺伝子型解析 あるいは表現型解析 ) を参考にすること 3. 小児 HIV 感染症に対しては 本剤投与による有効性及び安全性が確立していない - 解 説 - 効1. 効能 効果 の項(P.1) をご参照ください 能 2. HIVは 変異により薬剤耐性が発現しやすいウイルスです 薬剤耐性を考慮し 薬剤耐性検査を参考にして適切な薬剤の選択を行います 薬剤耐性検査には 遺伝子型解析と表現型解析があり 遺伝子型解析が保険適応となっています 3. 小児 HIV 感染症患者における本剤の推奨用量並びに有効性及び安全性は十分検討されていないため 投与しないでください 参考 : 薬剤耐性ダルナビル存在下で培養した野生型 HIV-1から耐性ウイルスを得るために 3 年以上の継代を繰り返したところ 耐性ウイルスの発現が認められた 耐性ウイルスに対してダルナビルは400nmol/Lを超える濃度で増殖抑制を示した (in vitro) この耐性ウイルスは ダルナビルに対しての感受性が23~50 倍低下しており プロテアーゼ遺伝子に2~4 個のアミノ酸置換を有していた これらのウイルスのダルナビル耐性因子とプロテアーゼ内のアミノ酸変異の関連性は認められなかった HIVプロテアーゼ阻害剤耐性変異を有する9 株のHIV-1からダルナビルの耐性株 (EC 50 値が53~641 倍変化 ) をin vitroで獲得した結果 ダルナビル耐性株のプロテアーゼ内に22 個のアミノ酸変異が出現し このうちL10F V32I L33F S37N M46I I47V I50V L63P A71V 及びI84Vの変異は耐性分離株の50% 超に認められた ダルナビル耐性 (EC 50 値の比 ; fold change[fc]>10) となるには これらの変異のうち最低 8 個のHIVプロテアーゼ阻害剤耐性関連変異が必要であり うち2 個の変異はすでにプロテアーゼ遺伝子内に存在していた アンプレナビル アタザナビル インジナビル ロピナビル ネルフィナビル リトナビル サキナビルあるいはtipranavirに耐性の臨床分離株 1,113 株 並びに外国臨床試験 C202/C213 試験及びC208/C215 試験解析に組み入れられた被験者のダルナビル投与開始前の分離株 886 株において ダルナビルに対するFC>10( 中央値 ) を示したのは 10 個を超えるHIVプロテアーゼ阻害剤耐性関連変異を持ったサブグループのみであった 6 効果に関連する使用上

10 用法 用量に関連する使用上の注意7 用法 用量に関連する使用上の注意 1. 抗 HIV 薬による治療経験があり ウイルス学的抑制が得られていない患者には薬剤耐性遺伝子型検査の実施が推奨されるが 遺伝子型検査が行えない場合には 以下のとおりとする HIVプロテアーゼ阻害剤による治療経験のある患者には 本剤を使用すべきでない HIVプロテアーゼ阻害剤による治療経験のない患者には本剤の使用が可能である 2. 本剤は ダルナビルエタノール付加物及びコビシスタットを含有する配合剤であるので ダルナビルエタノール付加物及びコビシスタットを含有する製剤と併用しないこと また コビシスタットと同じ薬物動態学的増強因子であるリトナビルを含有する製剤とも併用しないこと 3. 本剤による治療は 抗 HIV 療法に十分な経験を持つ医師のもとで開始すること 4. 本剤と他の抗 HIV 薬との併用療法において 因果関係が特定できない重篤な副作用が発現し 治療の継続が困難であると判断された場合には 本剤若しくは併用している他の抗 HIV 薬の一部を減量又は休薬するのではなく 原則として本剤及び併用している他の抗 HIV 薬の投与をすべて一旦中止すること - 解説 - 1. 抗 HIV 薬による治療経験のある患者には薬剤耐性遺伝子型検査の実施が推奨されますが 遺伝子型検査が行えず ダルナビルを使用することが望ましい場合には ダルナビル600mg1 錠を 1 日 2 回投与が推奨されます 2. 本剤の有効成分であるダルナビルエタノール付加物又はコビシスタットを含有する製剤と本剤を併用した場合 過量投与となるおそれがあるため 併用しないようお願いします 3. HIV 感染症の治療開始にあたっては 適切な治療開始時期及び適切な薬剤の組み合わせを決定する必要があります また 治療中には 抗 HIV 療法による様々な副作用や相互作用が発現するおそれがあります さらに CD4 陽性リンパ球の減少に伴う様々な合併症が発現するおそれがあります したがって 本剤の投与は抗 HIV 療法に関する十分な知識と経験を持つ医師のもとで行ってください 4. 多剤併用による抗 HIV 療法を行っているときに重篤な副作用が発現した場合 個々の薬剤との因果関係を特定することが困難であり また その事象が薬剤に起因するものであるのか他の要因 ( 原疾患 エイズ関連合併症等 ) に起因するものであるのかを特定することも困難です そのような場合 本剤若しくは併用している他の抗 HIV 薬の一部を減量又は休薬すると 薬剤耐性ウイルスの発現を引き起こすおそれがあります したがって 治療の継続が困難であると判断されるような 因果関係が特定できない重篤な副作用が発現した場合は 原則として本剤及び併用している他の抗 HIV 薬の投与をすべて一旦中止してください

11 重投与 使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) 1) 肝障害のある患者 [ ダルナビル及びコビシスタットは主に肝臓で代謝され 肝障害患者では高 い血中濃度が持続するおそれがあるため 定期的に肝機能検査を行うなど患者の状態を十分 に観察し 悪化が認められた場合には休薬又は投与中止を考慮すること ] (1) 慢性活動性の B 型及び / 又は C 型肝炎患者など投与前に肝機能異常が認められる患者では 肝機能をさらに悪化させる可能性がある [ ダルナビルの外国第 Ⅱb/Ⅲ 相試験において B 型及び / 又は C 型肝炎重複感染患者では 有害事象及び臨床検査値異常のうち 肝酵素の 上昇の発現頻度が非重複感染患者より高かった ] 使(2) 軽度及び中等度肝障害患者に本剤を投与するときには本剤の用量を調整する必要はない 8 が 重度肝障害患者には慎重に投与すること [ 薬物動態 の項参照] 2) 血友病患者及び著しい出血傾向を有する患者 [HIVプロテアーゼ阻害剤で治療中の血友病患者 において 皮膚血腫及び出血性関節症等の出血事象の増加が報告されている ] 3) 高齢者 [ 高齢者への投与 の項参照] 4) スルホンアミド系薬剤に過敏症の既往歴のある患者 [ ダルナビルはスルホンアミド基を有する ため 交叉過敏症があらわれる可能性がある ] - 解 説 - 1) 肝障害患者 ダルナビル : 軽度 (Child-Pugh A * ) 及び中等度 (Child-Pugh B * ) 肝障害患者にダルナビル 600mg/ リトナビル100mgを1 日 2 回反復投与したときのダルナビルの薬物動態は 健康被験者 と比較し顕著な差は認められませんでした 1) が 重度肝障害患者を対象とした試験は実施して いません 健康被験者並びに軽度及び中等度肝機能障害被験者にダルナビル / リトナビル600/100mgを 1 日 2 回投与したときの投与 7 日目のダルナビルの薬物動態パラメータ (C134 試験 ) Panel A Panel B 軽度肝機能障害中等度肝機能障害パラメータ健康被験者健康被験者被験者被験者 8 例 8 例 8 例 8 例 C min(ng/ml) 2,840± ,346± ,054±1,096 2,610±1,480 C max(ng/ml) 6,401±1,673 5,583± ,715±1,333 5,768±1,806 T max(hr) 注 ) 3.0( ) 4.0( ) 3.0( ) 5.0( ) AUC 12h(ng hr/ml) 52,310±15,900 47,920±9,908 37,880±13,820 45,470±18,240 t 1/2(hr) 17.38± ± ± ±5.589 注 ) 中央値 ( 範囲 ) 平均値 ± 標準偏差 ( つづく ) 1)Sekar, V., et al.:clin. Pharmacokinet., 49, 343, 2010(J088122) 用上の注意1.慎

12 使用上の注意1.慎重投与(つづき9 コビシスタット : 肝機能正常被験者 (10 例 ) 及び中等度の肝機能障害 (Child-Pugh B * ) を有する HIV-1 非感染患者 (10 例 ) にコビシスタット 150mg とエルビテグラビル 150mg を 1 日 1 回反復投与 したとき 中等度肝機能障害患者の血漿中コビシスタットの C max 及び AUC 24h は 肝機能正常被 験者と比較してそれぞれ 0.86 倍 1.00 倍でした なお 重度肝障害患者 (Child-Pugh C * ) を対 - 解説 - 象とした試験は実施していません ています < 参考 :Child-Pughによる肝硬変の重症度分類 > Class A( 軽度 ):5~6 点 Class B( 中等度 ):7~9 点 Class C( 重度 ):10~15 点 B 型及び / 又はC 型肝炎重複感染患者 )ダルナビル及びコビシスタットは 主に CYP3A4 で代謝されるため 肝障害患者では本剤の高 い血中濃度が持続するおそれがあります 副作用の発現に注意し 特に肝機能異常が認められ る患者では定期的に肝機能検査を行うなど慎重に投与してください * 肝障害の重症度 ( 軽度 中度 重度 ) 分類は Child-Pugh による肝硬変の重症度分類により行っ 脳症 腹水 ビリルビン アルブミン プロトロンビン時間及び原発性胆汁性肝硬変のときのビリルビン について それぞれ重症度を 1~3 で評価し 合計点数により 肝硬変の重症度を Class A~C に分類します 1) ダルナビルの外国臨床試験において B 型及び / 又は C 型肝炎ウイルス重複感染患者が 11.9% (344/2,886 例 ) 含まれており 肝臓関連有害事象の発現率は 非重複感染患者 (6.7%) に比べ重複 感染患者 (13.4%) で高い傾向が認められました また 外国第 Ⅲ 相試験のうちC211 試験 ( ダルナビル / リトナビル800/100mgを1 日 1 回投与 ) における肝臓関連有害事象の発現頻度は 以下のとおりでした 本剤投与前から肝機能異常が認められる患者では 肝機能を悪化させる可能性があるため 定期的に肝機能検査を行うなど患者の状態を十分に観察し 慎重に投与してください ( つづく ) 1)Pugh, R. N. H., et al.:br. J. Surg., 60, 646, 1973(J063313)

13 - 解説 - づき)B 型及び / 又は C 型肝炎ウイルス重複感染患者における肝臓関連有害事象 (C211 試験の 48 週時解析 ) 重複感染 43 例 C211 試験 DRV/rtv 800/100mg 1 日 1 回 非重複感染 300 例 肝臓関連有害事象発現例 (%) 7(16.3) 9( 3.0) ALT(GPT) 増加 6(14.0) 2( 0.7) 腹水 1( 2.3) 0 AST(GOT) 上昇 4( 9.3) 3( 1.0) 血中ビリルビン上昇 0 0 胆嚢炎 0 0 急性胆嚢炎 0 0 慢性胆嚢炎 0 1( 0.3) 胆石症 0 0 γ-gtp 増加 0 0 肝酵素上昇 0 2( 0.7) 肝炎 0 1( 0.3) C 型肝炎 0 0 肝腫大 0 0 肝障害 0 0 トランスアミナーゼ上昇 0 1( 0.3) 2) 血友病患者及び著しい出血傾向のある患者 HIV プロテアーゼ阻害剤投与中の血友病患者において 皮下血腫及び出血性関節症等の出血傾 向の増加がみられ 米国 FDA により注意喚起が行われています 血友病患者及び著しい出血傾向のある患者においては 出血事象をモニタリングし 慎重に投 与してください また このような症状があらわれた場合には 血液凝固因子の投与など適切 な処置を行ってください FDA:Dear Healthcare Provider(July 17, 1996) の概要 HIV プロテアーゼ阻害剤と血友病患者 : プロテアーゼ阻害剤投与中の血友病を合併した HIV 感染症患者において 出血の事象が 15 例報告された 11 例に皮膚血腫 5 例に出血性関節症 (1 例は両事象 ) が報告されたが 重症あるいは致死的な例は認められ ず ほとんどの症例でプロテアーゼ阻害剤の投与継続が可能であった プロテアーゼ阻害剤と出血事象の増加との関連性については 現時点で明確にされていない プロテアーゼ阻害剤投与中は 血友病患者の出血事象をモニタリングする必要がある 使( つづく ) 10 用上の注意1.慎重投与(つ

14 使用上の注意1.慎重投与(つづき11 - 解説 - 3) 高齢者 高齢者への投与 の項(P.42) をご参照ください 4) スルホンアミド系薬剤に過敏症の既往歴のある患者には 慎重に投与してください ダルナビル / リトナビル 600/100mg 1 日 2 回投与群の発疹関連有害事象発現症例数 ( 発現率 ) )ダルナビルはスルホンアミド基を有するため スルホンアミド系薬剤との交叉過敏症が発現す ることが推測されます したがって スルホンアミド系薬剤に対してアレルギー歴のある患者 なお ダルナビルの外国臨床試験におけるスルホンアミド系薬剤に対するアレルギー歴がある 患者とない患者の発疹関連有害事象の発現率を以下に示します 外国臨床試験におけるスルホンアミド系薬剤アレルギー歴有無別の発疹関連有害事象発現率 < 参考 : スルホンアミド基を有する主な薬剤 > 経口血糖降下剤 利尿剤 サルファ剤 5-HT 1B/1D 受容体作動型片頭痛治療剤 非ステロイド性消炎 鎮痛剤 (COX-2 選択的阻害剤 ) スルホンアミド系薬剤に対するアレルギー歴の有無 あり 100 例 ダルナビルエタノール付加物の構造式 なし 358 例 9(9.0%) 18(5.0%) トルブタミド クロルプロパミド アセトヘキサミド グリクロピラミド グリベンクラミド グリクラジド グリメピリド グリブゾール等 トリクロルメチアジド ヒドロクロロチアジド ベンチルヒドロクロロチアジド インダパミド トリパミド クロルタリドン メチクラン メフルシド フロセミド ブメタニド ピレタニド アゾセミド トラセミド等 スルファジメトキシン スルファモノメトキシン スルファメトキサゾール等 スマトリプタンコハク酸塩 セレコキシブ

15 2. 重要な基本的注意的注意1) 本剤の使用に際しては 患者又は患者に代わる適切な者に 次の事項についてよく説明し同意を得た後 使用すること (1) 本剤はHIV 感染症の根治療法薬ではないことから 日和見感染を含むHIV 感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので 本剤投与開始後の身体状況の変化については すべて担当医に報告すること (2) 本剤の長期投与による影響については 現在のところ不明であること (3) 本剤による治療が 性的接触又は血液汚染等による他者へのHIV 感染の危険を減少させることは明らかではないこと (4) 本剤投与開始後 担当医の指示なしに用量を変更したり 服用を中止したりしないこと (5) 本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため 服用中のすべての薬剤を担当医に使報告すること ( 相互作用 の項参照) また 本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合 事前に担当医に相談すること 2) 本剤に含まれるコビシスタットは 尿細管からのクレアチニン分泌を阻害することによりクレアチニンクリアランスを低下させる場合がある 本剤の投与開始時及び投与中はクレアチニンクリアランスを測定するなど 腎機能のモニタリングを行うこと 3)HIV プロテアーゼ阻害剤による治療中の患者で 糖尿病の発症又は増悪 高血糖が発現し その中には糖尿病性ケトアシドーシスを合併した例が報告されている 4) ダルナビルの投与により 中毒性表皮壊死融解症 (Toxic Epidermal Necrolysis:TEN) 皮膚粘膜眼症候群 (Stevens-Johnson 症候群 ) 多形紅斑及び急性汎発性発疹性膿疱症が報告されている ダルナビルの外国臨床試験において 発疹は因果関係の不明なものも含め 10.3% の患者に認められ 投与中止を要する発疹は0.5% 発熱及び肝酵素値の上昇を伴う重度の発疹は0.4% 皮膚粘膜眼症候群は0.1% 未満に認められた また 発疹の多くは軽度から中等度であり 投与開始 4 週以内に発現したが投与継続中に寛解した 重度の発疹があらわれた場合は 本剤の投与を直ちに中止し適切な処置を行うこと なお 治療経験のある患者を対象としたダルナビルの外国臨床試験において ダルナビル及びラルテグラビルを含むレジメンを使用した場合 ダルナビル又はラルテグラビルの一方を含むレジメンと比較して 薬剤との因果関係が明らかでない皮疹も含めた発疹の発現率が高かった しかし 薬剤に関連した発疹の発現率には差がなく 発疹は軽度から中等度で治療制限及び投与中止はなかった 12 用上の注意2.重要な基本

16 使用上の注意2.重要な基本的注意(つづき13 5) 抗 HIV 薬の使用により 体脂肪の再分布 / 蓄積があらわれることがあるので 異常が認められ た場合には適切な処置を行うこと 6) 本剤を含む抗 HIV 薬の多剤併用療法を行った患者で 免疫再構築症候群が報告されている 投 与開始後 免疫機能が回復し 症候性のみならず無症候性日和見感染 ( マイコバクテリウムア ビウムコンプレックス サイトメガロウイルス ニューモシスチス等によるもの ) 等に対する 炎症反応が発現することがある また 免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患 ( 甲状腺機能亢進 症 多発性筋炎 ギラン バレー症候群 ブドウ膜炎等 ) が発現するとの報告があるので こ れらの症状を評価し 必要時には適切な治療を考慮すること 7) ダルナビルによる治療中に浮動性めまいが報告されているので 自動車の運転等危険を伴う 2. 重要な基本的注意 ( つづき ) 機械の操作には注意すること 動態 の項参照 ) )8) 本剤は CYP3A の選択的阻害薬であるコビシスタットを含有するため CYP3A により主と して代謝される薬剤と併用する場合には 併用薬の血中濃度モニタリングや診察回数を増や す また必要に応じて併用薬の減量を考慮するなど慎重に投与すること ( 相互作用 薬物

17 - 解説 - づき)1) 抗 HIV 療法を開始するにあたり 患者又は患者に代わる適切な者に 正しく服用を継続し長期にわたり血中ウイルス量を検出限界以下に抑え続けることが重要であることを十分理解してもらった上で投与を開始し 服薬遵守してもらうことが重要となります 服薬遵守ができなければ 治療効果が低下し 薬剤耐性ウイルスの発現を招きます そのため 十分な説明を行い 患者の納得のもとで抗 HIV 療法を開始してください (1) 抗 HIV 療法により 血中ウイルス量が低下し CD4 陽性リンパ球数の増加が認められます しかしながら 抗 HIV 療法は根治療法ではないため HIV 感染症が進行し 日和見感染症等のエイズ関連疾患が発症する場合があります エイズ関連疾患の進行 発症を早期に発見し 適切な治療を行えるよう 体調の変化や気になることがあれば直ちに担当医に報告 するよう指導してください 使(2) 本剤の承認審査では 長期投与における安全性データは限られたものになっています 抗 HIV 療法では 一般的には長期にわたり薬剤を服用するため 服用中は副作用の発現に注意し 気になることがあれば直ちに担当医に報告するよう指導してください (3) 本剤を含む抗 HIV 療法により血中ウイルス量が検出限界以下となっても HIVは残存しており 治癒したことを意味しません したがって 性的接触又は血液汚染等により患者から他者への感染の危険性があることを十分説明してください (4) 本剤を含む抗 HIV 療法を正しく行わなかった場合 薬剤耐性が発現しやすくなり 将来の治療の選択肢を制限することがあります そのため たとえ自覚症状がなくなったり体調が良いと感じたりしても 担当医の指示どおり服用を継続するよう指導してください (5) 本剤との相互作用が知られている薬剤がありますので 副作用の発現や効果減弱の危険性を回避するため 服用している薬剤について全て担当医に伝えるよう指導してください また 本剤服用中に新たに服用する薬剤について 事前に担当医に相談するよう指導してください ( 相互作用 の項(P.18) をご参照ください ) ( つづく ) 14 用上の注意2.重要な基本的注意(つ

18 使用上の注意2.重要な基本的注意(つづき15 2) 本剤の臨床試験において クレアチニン値を用いて推定した GFR はコビシスタット投与後に低 下が認められています その一方 血漿イオヘキソールのクリアランス又は血清シスタチン C のクリアランスを用いて算出した GFR はいずれも変化を認めませんでした この結果から コ ビシスタットは近位尿細管におけるクレアチニン分泌を阻害することにより クレアチニン値 を用いて推定した GFR を減少させるが 真の GFR には変化を与えないと考えられています しかし コビシスタットによるクレアチニン分泌の阻害によりクレアチニンクリアランスが低 下する可能性があることから 本剤の投与開始前及び投与中は クレアチニンクリアランスを 測定するなど観察を十分に行い 腎機能のモニタリングを行ってください なお エムトリシタビン ラミブジン テノホビルジソプロキシルフマル酸塩又はアデホビ ルは クレアチニンクリアランスが 50mL/min 未満の腎機能障害患者において 投与量の調節 が必要となり 本剤との併用における用量調節については検討されていません これらの薬剤と併用する場合には コビシスタットによる近位尿細管からのクレアチニン分泌 阻害作用により 見かけ上クレアチニンクリアランスが 50mL/min として計算されてしまう可 能性があるため クレアチニンクリアランスが 70mL/min 未満の患者においては併用しないよ - 解説 - うお願いします 付文書を参照ください ) 3) 糖代謝関連事象)( エムトリシタビン ラミブジン テノホビルジソプロキシルフマル酸塩 アデホビルの各添 プロテアーゼ阻害剤投与中の患者において 糖尿病 糖尿病の悪化 高血糖及び糖尿病性ケト アシドーシスが現れたとの報告があり 米国 FDA により注意喚起が行われています 口渇 多飲 多尿等の症状の発現に注意し このような症状があらわれた場合には抗糖尿病薬 の投与など適切な処置を行ってください 本剤の外国臨床試験において 糖代謝関連の有害事象が 1.6%(5/313 例 ) に認められました 発現状況の概要を以下に示します 本剤の外国臨床試験における糖代謝関連有害事象 (GS-US 試験の 48 週時の解析 ) DRV/COBI 800/150mg 1 日 1 回 313 例 高血糖発現例 (%) 5(1.6%) コントロール不良の糖尿病 2(0.6%) 糖尿病 1(0.3%) 空腹時血中ブドウ糖不良 1(0.3%) 2 型糖尿病 1(0.3%) ( つづく )

19 - 解説 - づき) FDA:Dear Health Care Professional Letter(1997 年 ) の概略 プロテアーゼ阻害剤投与中の HIV 感染症患者における糖尿病及び高血糖の報告 : プロテアーゼ阻害剤投与中の HIV 感染症患者において 糖尿病又は高血糖が 83 例報告された 83 例中 27 例 が入院を必要とした 14 例は基礎疾患として糖尿病を合併し 血糖コントロールが不良となった プロテ アーゼ阻害剤投与開始から症状の発現まで平均 76 日であったが 早い症例では 4 日で症状の発現がみられ た また 糖尿病性ケトアシドーシスの発現が 5 例にみられ この中には糖尿病を合併していない患者も 含まれていたが 患者背景が明確でなかった 一部の患者においては インスリンや経口血糖降下剤の投与開始又は用量調節を必要とした これらの事 象の発現により 50% の患者がプロテアーゼ阻害剤の投与を中止した プロテアーゼ阻害剤の投与中止後 も高血糖が持続した患者の中には 糖尿病を合併していない患者も含まれていた しかしながら プロテ アーゼ阻害剤とこれらの事象との関連性は確立されていない これらのうち多くは 糖尿病や高血糖の発現が知られている薬剤を投与されている患者において報告され ている 使4) 発疹関連事象発疹はダルナビル投与中に多く認められる副作用です 外国臨床試験において発現した発疹関連有害事象は 16.3%(51/313 例 ) でした そのうち Grade 3 又は4の発疹関連事象は0.6% であり 重篤又は投与中止を要する発疹関連事象は2.2% でした 重度の発疹が発現した場合は 直ちに投与を中止し適切な処置を行ってください ( 重大な副作用 の項(P.37) をご参照ください ) 本剤の外国臨床試験における発疹関連有害事象 (GS-US 試験 48 週時の解析 ) DRV/COBI 800/150mg 1 日 1 回 313 例発疹 (%) 51(16.3) 発疹 25( 8.0) 斑状丘疹状皮疹 6( 1.9) 丘疹性皮疹 5( 1.6) そう痒性皮疹 5( 1.6) 斑状皮疹 4( 1.3) 紅斑性皮疹 2( 0.6) 全身性皮疹 2( 0.6) 小水疱性皮疹 2( 0.6) 薬疹 1( 0.3) 5) 体脂肪の再分布 / 蓄積ダルナビルの外国臨床試験において 体脂肪再分布の有害事象が認められました 体脂肪の再分布 / 蓄積は 抗 HIV 療法を行っている患者に認められる副作用であり 体脂肪の分布異常 ( 腹部内臓脂肪の増加と手足 顔面の皮下脂肪の減少 ) が生じ 重度の例では頬のこけた特有の顔貌になります 原因は不明ですが 脂肪細胞のミトコンドリアDNA 量の減少が認められることからヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 (NRTI) との関連が推測されており 1) NRTIの変更により改善することも報告されています 2) また プロテアーゼ阻害剤の使用との関連も示唆されています 3) ( つづく ) 1)Chene, G., et al.:aids Res. Hum. Retroviruses, 23, 54, 2007(J063820) 2)McComsey, G. A., et al.:clin. Infect. Dis., 38, 263, 2004(J063315) 3)Carr, A., et al.:lancet, 351, 1881, 1998(J063818) 16 用上の注意2.重要な基本的注意(つ

20 使用上の注意2.重要な基本的注意(つづき17 - 解 説 - 6) 免疫再構築症候群 の発現に注意を要します 腎皮質ホルモンの投与により効果が得られています 事象名 性別 年齢 ( 使用理由 ) 免疫再構築炎 男性 40 歳代 合併症 : 後天性免疫不 DRV800mg/ 症反応症候群 (HIV 感染 ) 全症候群 肛門周囲単 COBI 150mg 純ヘルペス ビタミン 1 日 1 回 D 欠乏 抗 HIV 療法開始後に 血中ウイルス量の減少と CD4 陽性リンパ球の増加に伴い 免疫能が改善 し 病原微生物に対する免疫応答が誘導され 日和見感染症の臨床症状が顕在化又は再増悪す ることが知られています これを免疫再構築症候群と呼びます 特に非定型抗酸菌症 結核 カリニ肺炎 クリプトコッカス髄膜炎は抗 HIV 療法開始後比較的 早期に発現するため これらの感染症治療後に抗 HIV 療法を開始する場合 免疫再構築症候群 免疫再構築症候群が発現した場合の治療法については確立していませんが 対症療法として副 以下に 本剤投与中に発現した免疫再構築症候群の症例を示します 7) 浮動性めまい 病歴本剤投与量経過及び処置転帰 投与開始時 : エムトリシタビン / テノホビル ( ツルバダ ) も併用薬として投与開始 投与開始 60 日頃 : 間欠性の左眼痛が発現 投与開始 71 日目 : 眼部帯状疱疹の症状を示す免疫再構築症候群が発現 ER 受診中に眼病変が悪化し 入院 静注アシクロビル 帯状疱疹に伴う鎮痛剤としてヒドロコドン / アセトアミノフェン (Vicodein) 眼部の治療としてエリスロマイシン軟膏 サプリメントして Florestor( サッカロマイロス属の生菌 ) が投与された 投与開始 73 日目 : バラシクロビルが投与され 静注アシクロビルが投与中止され 退院 投与開始 84 日目 : バラシクロビルが投与中止された 投与開始 164 日目 : 症状が回復した 併用薬 : エムトリシタビン / テノホビル ( ツルバダ ) Bactrim ブドウ種子抽出物 ビタミン D2 セレニウム プラステロン マルチビタミン リジン ダルナビルの外国臨床試験において 浮動性めまいの有害事象が 3.5%(16/458 例 ) に認められ ました 自動車の運転やその他危険を伴う機械の操作を行うときには めまいの発現に十分注 意するよう患者に指導してください 8) 相互作用 の項 (P.18) をご参照ください 回復

21 3. 相互作用互作用ダルナビル :CYP3A で代謝され CYP3A 及び CYP2D6 を阻害し また P 糖蛋白を阻害する コビシスタット :CYP3A 及び CYP2D6 で代謝され CYP3A 及び CYP2D6 を阻害し また P 糖蛋 白 BCRP OATP1B1 及び OATP1B3 を阻害する - 解 説 - ダルナビルは CYP3A(K i :0.4μmol/L) 及び CYP2D6(K i :41μmol/L) を阻害し 1) また P 糖蛋白 (IC 50 : 32.9μmol/L) を阻害します 2) コビシスタットは CYP3A(IC 50 : μmol/L) 3) 及び CYP2D6 (IC 50 :9.17μmol/L) 4) を阻害し P 糖蛋白 BCRP(IC 50 :59μmol/L) 5) OATP1B1(IC 50 :3.50μmol/ 使L) 6) 及びOATP1B3(IC 50 :1.88μmol/L) 6) 及びMATE1(IC 50 :1.87μmol/L) 7) を阻害します 本剤はCYP3A4 及びCYP2D6 阻害作用を有するため CYP3A4 誘導作用及び阻害作用を有する薬剤との併用について 本項を参考に注意をお願いします 副作用の発現や本剤の効果減弱の危険性を回避するため 服用している薬剤についてすべて担当医に伝えるよう指導してください また 本剤服用中に新たに服用する薬剤について 事前に相談するよう指導してください 1) ダルナビルのin vitro 酵素阻害に関する検討 ( 社内資料 TMC114-NC123)(J901048) 2) ダルナビルのトランスポーターに関する検討 ( 社内資料 TMC114-NC137)(J901049) 3) コビシスタットのin vitro 酵素阻害に関する検討 ( 社内資料 AD )(J901050) 4) コビシスタットのin vitro 酵素阻害に関する検討 ( 社内資料 AD )(J901051) 5) コビシスタットのトランスポーターに関する検討 ( 社内資料 AD )(J901052) 6) コビシスタットのトランスポーターに関する検討 ( 社内資料 AD )(J901053) 7) コビシスタットのトランスポーターに関する検討 ( 社内資料 AD )(J901054) 18 用上の注意3.相

22 使用上の注意3.相互作用(つづき19 1) 併用禁忌 ( 併用しないこと ) 3. 相互作用 ( つづき ) トリアゾラムハルシオンミダゾラムドルミカムピモジドオーラップシンバスタチンリポバスエルゴタミンクリアミンジヒドロエルゴタミンジヒデルゴット)薬剤名等臨床症状 措置方法機序 危険因子 リファンピシンアプテシン リファジン等フェノバルビタールフェノバール等フェニトインアレビアチン等ホスフェニトインホストインカルバマゼピンテグレトール セイヨウオトギリソウ (St. John s Wort セント ジョーンズ ワート ) 含有食品 エルゴメトリンエルゴメトリンマレイン酸塩メチルエルゴメトリンメテルギン等バルデナフィルレビトラシルデナフィルレバチオタダラフィルアドシルカブロナンセリンロナセンアゼルニジピンレザルタス配合錠 カルブロックアスナプレビルスンベプラ バニプレビルバニヘップ グラゾプレビルグラジナ リバーロキサバンイグザレルト ダルナビル及びコビシスタットの血中濃度が低下し 本剤の効果が減弱するおそれがある これらの薬剤の血中濃度上昇により 過度の鎮静や呼吸抑制等の重篤な又は生命に危険を及ぼすような事象が起こる可能性がある ピモジドの血中濃度上昇により 不整脈等の重篤な又は生命に危険を及ぼすような事象が起こる可能性がある シンバスタチンの血中濃度上昇により 横紋筋融解症が起こる可能性がある これらの薬剤の血中濃度上昇により 末梢血管痙縮 虚血等の重篤な又は生命に危険を及ぼすような事象が起こる可能性がある これらの薬剤の血中濃度を上昇させるおそれがある ブロナンセリンの血中濃度が上昇し 作用が増強するおそれがある アゼルニジピンの血中濃度が上昇し 作用が増強するおそれがある アスナプレビルの血中濃度が上昇し 肝臓に関連した有害事象が発現し また重症化する可能性がある バニプレビルの血中濃度が上昇し 悪心 嘔吐 下痢の発現が増加する可能性がある グラゾプレビルの血中濃度が上昇する可能性がある リバーロキサバンの血中濃度が上昇し 抗凝固作用が増強されることにより 出血の危険性が増大するおそれがある これらの薬剤の CYP3A 誘導作用により ダルナビル及びコビシスタットの代謝が促進される ダルナビル及びコビシスタットの CYP3A 阻害作用により これらの薬剤の代謝が阻害される ダルナビル及びコビシスタットの CYP3A 及び OATP1B 阻害作用により グラゾプレビルの血中濃度が上昇することがある ダルナビル及びコビシスタットの CYP3A 阻害作用又は P 糖蛋白阻害作用により リバーロキサバンの血中濃度が上昇することがある

23 - 解説 - づき)本剤は CYP3A4 阻害作用を有するため CYP3A4 を誘導する薬剤と併用したとき 本剤の代謝が 促進されて血中濃度が低下し 効果が減弱する可能性があります また CYP3A4 で代謝される 薬剤と併用したとき 併用した薬剤の代謝が阻害され血中濃度が上昇し 重篤な又は生命に危険 を及ぼすような副作用が発現する可能性があります したがって 本剤投与前にこれらの薬剤が 投与されていないことを確認し また 本剤投与中にこれらの薬剤が併用されないよう注意して ください なお 本剤とこれらの薬剤との併用における薬物動態試験結果は得られていません カルバマゼピン カルバマゼピンは主にCYP3A4で代謝されます そのため 本剤と併用したとき 本剤の使CYP3A4 阻害作用により カルバマゼピンの代謝が阻害されて血中濃度が上昇し 作用の増強や副作用の発現を招く可能性があります 本剤とカルバマゼピンとの併用における薬物動態試験結果は得られていませんが 参考までにダルナビル / リトナビルとカルバマゼピンを併用したときの薬物動態パラメータの変化を示します 1) < 参考 > カルバマゼピン投与時のダルナビルの薬物動態パラメータ比ダルナビルの薬物動態パラメータ : 併用薬のダルナビルのリトナビルの併用薬例数最小二乗平均の比 [90% 信頼区間 ] 用法 用量用法 用量用法 用量 200mg 600mg 100mg カルバマゼピン 11 a) 1 日 2 回 1 日 2 回 1 日 2 回 [0.93, 1.16] [0.90, 1.08] [0.73, 1.00] a) 非併用投与時 :16 例ダルナビル投与時のカルバマゼピン / カルバマゼピンエポキシドの薬物動態パラメータ比カルバマゼピン / カルバマゼピンエポキシドの併用薬のダルナビルのリトナビルの薬物動態パラメータ : 最小二乗平均の比併用薬例数用法 用量用法 用量用法 用量 [90% 信頼区間 ] カルバマゼピン mg 600mg 100mg [1.34, 1.53] [1.35, 1.57] [1.41, 1.68] カルバマゼピン 1 日 2 回 1 日 2 回 1 日 2 回 エポキシド [0.43, 0.49] [0.44, 0.49] [0.45, 0.51] 1)Guzman, S. S., et al.: ダルナビルとカルバマゼピンの相互作用の検討 ( 社内資料 TMC114-C172) (J900257) 20 用上の注意3.相互作用(つ

24 使用上の注意3.相互作用(つづき21 2) 併用注意 ( 併用に注意すること ) 3. 相互作用 ( つづき ) テラプレビルアトルバスタチンサルメテロールシメプレビルシルデナフィルバイアグラタダラフィルシアリス ザルティア)薬剤名等臨床症状 措置方法機序 危険因子 併用により 本剤の血中濃度が低下し 本剤の効果が減弱することがあるので 併用する場合には注意して投与すること デキサメタゾン ( 全身投与 ) ダルナビル及びコビシスタットの血中濃度が低下し 本剤の効果が減弱するおそれがある 併用により 相互の血中濃度が低下することがあるので 併用はなるべく避けること ダルナビル及びテラプレビルの血中濃度が低下し 本剤の効果が減弱するおそれがある デキサメタゾンの CYP3A 誘導作用により ダルナビル及びコビシスタットの代謝が促進される 機序不明 併用により 下記の薬剤の血中濃度を上昇させることがあるので 併用する場合には必要に応じて下記の薬剤の投与量を減量するなど注意して投与すること クロラゼプ酸ジアゼパムエスタゾラムフルラゼパムゾルピデム アミオダロンベプリジルジソピラミドリドカイン ( 全身投与 ) キニジン シクロスポリンタクロリムスシロリムステムシロリムス クロナゼパムエトスクシミド Ca 拮抗剤 ( フェロジピン ニフェジピン ニカルジピン アムロジピン ジルチアゼム ベラパミル等 ) フルチカゾンブデソニドプレドニゾロン アトルバスタチンの薬剤の血中濃度上昇により 横紋筋融解症が起こる可能性がある サルメテロールの血中濃度上昇により QT 延長 動悸 洞性頻脈などの心血管系事象の発現リスクが増大する可能性がある これらの薬剤の血中濃度を上昇させる可能性がある ダルナビル及びコビシスタットの CYP3A 阻害作用により これらの薬剤の代謝が阻害される

25 3. 相互作用 ( つづき ) づき)2) 併用注意 ( 併用に注意すること )( つづき ) ダサチニブエベロリムスニロチニブラパチニブビンブラスチンビンクリスチン ボセンタン アピキサバン エプレレノン トルバプタンエレトリプタン ダビガトラン アミトリプチリンイミプラミンパロキセチンノルトリプチリンセルトラリントラゾドン リスペリドンペルフェナジンクエチアピン フェンタニルオキシコドントラマドール プロパフェノン トルテロジン デキストロメトルファン カルベジロールメトプロロールチモロール フレカイニドメキシレチン ロスバスタチンプラバスタチンピタバスタチン ジゴキシン コルヒチン 薬剤名等臨床症状 措置方法機序 危険因子 これらの薬剤の血中濃度を上昇させダルナビル及びコビシスる可能性がある タットのCYP3A 阻害作用により これらの薬剤の代謝が阻害される ダルナビル及びコビシス タットのP 糖蛋白阻害作用 による これらの薬剤の血中濃度を上昇させ ダルナビル及びコビシス る可能性がある タットのCYP3A 又は CYP2D6 阻害作用により これらの薬剤の代謝が阻害 される これらの薬剤の血中濃度を上昇させ コビシスタットのCYP2D6 る可能性がある 阻害作用により これらの 薬剤の代謝が阻害される これらの薬剤の血中濃度上昇によ 機序不明 り 横紋筋融解症が起こる可能性が ある ジゴキシンの血中濃度を上昇させる ダルナビル及びコビシス 可能性がある タットのP 糖蛋白阻害作用 による コルヒチンの血中濃度を上昇させる ダルナビル及びコビシス 可能性がある 腎機能あるいは肝機 タットのCYP3A 阻害作用又 能障害患者においては 本剤を併用 はP 糖蛋白阻害作用による しないこと 用上の注意3.相互作用(つ

26 使用上の注意3.相互作用(つづき23 ) アトルバスタチン - 解 説 - テラプレビル < 参考 > 併用薬 併用薬のダルナビルのリトナビルの用法 用量用法 用量用法 用量 例数 テラプレビル 750mg 600mg 100mg 1 日 3 回 1 日 2 回 1 日 2 回 a) 非併用投与時 :16 例 b)14 例 併用薬 併用薬のダルナビルのリトナビルの用法 用量用法 用量用法 用量 例数 テラプレビル 750mg 1 日 3 回 600mg 100mg テラプレビル 750mg 1 日 2 回 1 日 2 回 ( ジアステレオマー ) 1 日 3 回 a) 非併用投与時 :16 例 b)14 例 本剤とテラプレビルとの併用における薬物動態試験結果は得られていませんが 参考までにダル ナビル / リトナビルとテラプレビルを併用したときの薬物動態パラメータの変化を示します 1) テラプレビル投与時のダルナビルの薬物動態パラメータ比 ダルナビルの薬物動態パラメータ : 最小二乗平均の比 [90% 信頼区間 ] [0.57, 0.63] [0.52, 0.64] 0.60 b) 11 a) [0.56, 0.64] ダルナビル投与時のテラプレビル / テラプレビル ( ジアステレオマー ) の薬物動態パラメータ比 テラプレビル / テラプレビル ( ジアステレオマー ) の薬物動態パラメータ : 最小二乗平均の比 [90% 信頼区間 ] 0.64 b) a) [0.61, 0.67] [0.61, 0.69] [0.63, 0.74] 0.72 b) a) [0.66, 0.77] [0.65, 0.78] [0.58, 0.77] アトルバスタチンは主に CYP3A4 で代謝されます そのため 本剤と併用したとき 本剤の CYP3A4 阻害作用により アトルバスタチンの代謝が阻害されて血中濃度が上昇し 作用の増強 や副作用の発現を招く可能性があります 本剤とアトルバスタチンとの併用における薬物動態試験結果は得られていませんが 参考までに ダルナビル / リトナビルとアトルバスタチンを併用したときの薬物動態パラメータの変化を示し ます 2) < 参考 > ダルナビル投与時のアトルバスタチン / アトルバスタチンラクトンの薬物動態パラメータ比 併用薬 併用薬の用法 用量 アトルバスタチンアトルバスタチン 10mg アトルバスタチン 1 日 1 回ラクトン ダルナビルの用法 用量 300mg 1 日 2 回 リトナビルの用法 用量 100mg 1 日 2 回 例数 15 アトルバスタチン / アトルバスタチンラクトンの 薬物動態パラメータ : 最小二乗平均の比 [90% 信頼区間 ] [0.48, 0.67] [0.76, 0.97] [1.37, 2.40] [0.76, 0.96] [0.96, 1.19] [1.63, 2.65] 1) ダルナビル / リトナビルとテラプレビルの相互作用の検討 ( 社内資料 )(J900660) 2)Lefebvre, E., et al.: ダルナビルとアトルバスタチンの相互作用の検討 ( 社内資料 TMC114-C133) (J900194) ( つづく )

27 - 解説 - づき) シメプレビル 本剤とシメプレビルとの併用における薬物動態試験結果は得られていませんが 参考までにダル ナビル / リトナビルとシメプレビルを併用したときの薬物動態パラメータの変化を示します 1) < 参考 > 併用薬 併用薬の用法 用量 シメプレビル投与時のダルナビルの薬物動態パラメータ比 ダルナビルの用法 用量 リトナビルの用法 用量 例数 ダルナビルの薬物動態パラメータ : 最小二乗平均の比 [90% 信頼区間 ] ダルナビル及びコビシスタットとの併用投与時 : 800mg 100mg シメプレビル 25 a) 50mg 1 日 1 回 1 日 1 回 1 日 1 回 [0.99, 1.10] [1.11, 1.25] [1.13, 1.52] 単独投与時 : 150mg 1 日 1 回使a) 非併用投与時 :23 例ダルナビル投与時のシメプレビルの薬物動態パラメータ比シメプレビルの薬物動態パラメータ : 併用薬のダルナビルのリトナビルの併用薬例数最小二乗平均の比 [90% 信頼区間 ] 用法 用量用法 用量用法 用量 ダルナビル及びコビシスタットとの併用投与時 : 800mg 100mg シメプレビル 25 a) 50mg 1 日 1 回 1 日 1 回 1 日 1 回 [1.55, 2.06] [2.15, 3.11] [3.54, 5.92] 単独投与時 : 150mg 1 日 1 回 a) 非併用投与時 :21 例これらの薬剤は主にCYP3A4で代謝されます そのため 本剤と併用したとき 本剤のCYP3A4 阻害作用により これらの薬剤の代謝が阻害されて血中濃度が上昇し 作用の増強や副作用の発現を招く可能性があります これらの薬剤を併用する場合 シルデナフィルは48 時間に1 回 25mg タダラフィルは72 時間に 1 回 10mg 以下を目安に減量してください 本剤とシルデナフィルとの併用における薬物動態試験結果は得られていませんが 参考までにダルナビル / リトナビルとシルデナフィルを併用したときの薬物動態パラメータの変化を示します 2) < 参考 > ダルナビル投与時のシルデナフィル /N-デスメチルシルデナフィルの併用薬の薬物動態パラメータ比シルデナフィル /N-デスメチルシルデナフィル併用薬のダルナビルのリトナビルのの薬物動態パラメータ : 最小二乗平均の比併用薬例数用法 用量用法 用量用法 用量 [90% 信頼区間 ] シルデナフィルシルデナフィル NC 400mg 100mg [0.55, 0.70] [0.86, 1.09] 25mg 16 N-デスメチル 1 日 2 回 1 日 2 回 単回 NC シルデナフィル [0.04, 0.05] [0.04, 0.08] NC: 未算出 ( つづく ) 1) エリスロマイシン又はダルナビル / リトナビルとシメプレビルの相互作用の検討 ( 社内資料 C115) (J900701) 2)Lefebvre, E., et al.: ダルナビルとシルデナフィルの相互作用の検討 ( 社内資料 TMC114-C128) (J900196) 24 シルデナフィル タダラフィル 用上の注意3.相互作用(つ

28 使用上の注意3.相互作用(つづき25 - 解 説 - セルトラリン パロキセチン 動態パラメータの変化を示します 1) < 参考 > 併用薬 併用薬のダルナビルのリトナビルの用法 用量用法 用量用法 用量 例数 セルトラリン 50mg 400mg 100mg 1 日 1 回 1 日 2 回 1 日 2 回 13 パロキセチン 20mg 400mg 100mg 1 日 1 回 1 日 2 回 1 日 2 回 16 併用薬 併用薬のダルナビルのリトナビルの用法 用量用法 用量用法 用量 例数 セルトラリン 50mg 400mg 100mg 1 日 1 回 1 日 2 回 1 日 2 回 13 パロキセチン 20mg 400mg 100mg 1 日 1 回 1 日 2 回 1 日 2 回 16 本剤とこれらの薬剤を併用したとき これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性があります し たがって 併用する場合は これらの薬剤の臨床効果を評価し 投与量の調節を考慮してください 本剤とセルトラリン又はパロキセチンとの併用における薬物動態試験結果は得られていません が 参考までにダルナビル / リトナビルとセルトラリン又はパロキセチンを併用したときの薬物 セルトラリン又はパロキセチン投与時のダルナビルの薬物動態パラメータ比 ダルナビルの薬物動態パラメータ : 最小二乗平均の比 [90% 信頼区間 ] [0.84, 1.14] [0.76, 1.16] [0.95, 1.10] [0.96, 1.19] [0.89, 1.14] [0.92, 1.02] ダルナビル投与時のセルトラリン又はパロキセチンの薬物動態パラメータ比 デキストロメトルファン セルトラリン又はパロキセチンの薬物動態パラメータ : 最小二乗平均の比 [90% 信頼区間 ] [0.49, 0.63] [0.46, 0.58] [0.45, 0.57] [0.59, 0.71] [0.56, 0.66] [0.55, 0.73] 本剤とデキストロメトルファンとの併用における薬物動態試験結果は得られていませんが 参考 までにダルナビル / リトナビルとデキストロメトルファンを併用したときの薬物動態パラメータ の変化を示します < 参考 > 併用薬 デキストロメトルファン デキストルファン NC: 未算出 ダルナビル投与時のデキストロメトルファン / デキストルファンの薬物動態パラメータ比 併用薬の用法 用量 ワルファリン 10mg+ ビタミンK1 10mg+ デキストロメトルファン 30mg+ オメプラゾール 40mg 単回 ダルナビルの用法 用量 600mg 1 日 2 回 リトナビルの用法 用量 100mg 1 日 2 回 例数 デキストロメトルファン / デキストルファンの薬物動態パラメータ : 最小二乗平均の比 [90% 信頼区間 ] [1.59, 3.26] [1.80, 4.05] [0.77, 0.98] [0.90, 1.03] 1)Lefebvre, E., et al.: ダルナビルとセルトラリン パロキセチンの相互作用の検討 ( 社内資料 TMC114-C121)(J900200) NC NC ( つづく )

29 - 解説 - づき) プラバスタチン 本剤とプラバスタチンとの併用における薬物動態試験結果は得られていませんが 参考までにダ ルナビル / リトナビルとプラバスタチンを併用したときの薬物動態パラメータの変化を示します < 参考 > ダルナビル投与時のプラバスタチンの薬物動態パラメータ比 併用薬 プラバスタチン 併用薬の用法 用量 40mg 単回 ダルナビルの用法 用量 600mg 1 日 2 回 リトナビルの用法 用量 100mg 1 日 2 回 プラバスタチンの薬物動態パラメータ : 例数最小二乗平均の比 [90% 信頼区間 ] NC [0.95, 2.82] [1.23, 2.66] ジゴキシン 使ジゴキシンはP 糖蛋白質 (P-gp) の基質となります そのため 本剤と併用したとき 本剤の P-gp 阻害作用によりジゴキシンの血中濃度が上昇し 作用の増強や副作用の発現を招く可能性があります したがって 併用する場合は ジゴキシンの投与を最低用量から開始し 有効性が確認されるまで漸増することを考慮してください また ジゴキシンの血中濃度モニタリングを行うことを考慮してください 本剤とジゴキシンとの併用における薬物動態試験結果は得られていませんが 参考までにダルナビル / リトナビルとジゴキシンを併用したときの薬物動態パラメータの変化を示します 1) < 参考 > ダルナビル投与時のジゴキシンの薬物動態パラメータ比ジゴキシンの薬物動態パラメータ : 併用薬のダルナビルのリトナビルの併用薬例数最小二乗平均の比 [90% 信頼区間 ] 用法 用量用法 用量用法 用量 0.4mg 600mg 100mg ジゴキシン 8 NC 単回 1 日 2 回 1 日 2 回 [0.89, 1.48] [0.81, 2.26] NC: 未算出 1)Lefebvre, E., et al.: ダルナビルとジゴキシンの相互作用の検討 ( 社内資料 TMC114-C150) (J900198) 26 用上の注意3.相互作用(つ

30 使用上の注意3.相互作用(つづき27 2) 併用注意 ( 併用に注意すること )( つづき ) 3. 相互作用 ( つづき ) メサドン 経口避妊剤 < 参考 > )薬剤名等臨床症状 措置方法機序 危険因子 併用により 下記の薬剤の血中濃度を低下させることがあるので 併用する場合には注意して投与すること 経口避妊剤 ( エチニルエストラジオール ノルエチステロン等 ) これらの薬剤の血中濃度を低下させる可能性がある 本剤を投与する場合は 別の避妊方法を行うことが望ましい メサドンの血中濃度を低下させる可能性がある - 解 説 - 機序不明 機序不明 エチニルエストラジオール / ノルエチステロンを本剤と併用したとき 機序は不明ですが これ らの薬剤の代謝が促進されて血中濃度が低下する可能性があります したがって 本剤を投与す る場合は別の避妊方法を行うよう 患者を指導してください 本剤とエチニルエストラジオール / ノルエチステロンとの併用における薬物動態試験結果は得ら れていませんが 参考までにダルナビル / リトナビルとエチニルエストラジオール / ノルエチステ ロンを併用したときの薬物動態パラメータの変化を示します 1) ダルナビル投与時のエチニルエストラジオール / ノルエチステロンの薬物動態パラメータ比 併用薬 併用薬の用法 用量 エチニルエストラエチニルエスジオール / ノルエトラジオールチステロン配合カプセル ( 各 3 5μ g / ノルエチステ 1.0mg 含有 ) ロン 1 日 1 回 a) 非併用投与時 :13 例 メサドン ダルナビルの用法 用量 600mg 1 日 2 回 リトナビルの用法 用量 100mg 1 日 2 回 例数 11 a) エチニルエストラジオール / ノルエチステロンの薬物動態パラメータ : 最小二乗平均の比 [90% 信頼区間 ] [0.61, 0.74] [0.50, 0.63] [0.27, 0.54] [0.83, 0.97] [0.75, 0.98] [0.51, 0.97] 本剤とメサドンとの併用における薬物動態試験結果は得られていませんが 参考までにダルナビ ル / リトナビルとメサドンを併用したときの薬物動態パラメータの変化を示します 2) < 参考 > 併用薬 ダルナビル投与時の R(-) メサドン /S(+) メサドンの薬物動態パラメータ比 併用薬の用法 用量 R(-) メサドンメサドン 55~150mg S(+) メサドン 1 日 1 回 ダルナビルの用法 用量 600mg 1 日 2 回 リトナビルの用法 用量 100mg 1 日 2 回 例数 16 R(-) メサドン /S(+) メサドンの薬物動態 パラメータ : 最小二乗平均の比 [90% 信頼区間 ] [0.71, 0.81] [0.78, 0.91] [0.77, 0.94] [0.51, 0.62] [0.58, 0.71] [0.53, 0.69] 1)Lefebvre, E., et al.: ダルナビルとエチニルエストラジオール / ノルエチステロンの相互作用の検討 ( 社内資料 TMC114-C131)(J900199) 2) ダルナビルと R(-) メサドン /S(+) メサドンの相互作用の検討 ( 社内資料 TMC114-C127)(J901034)

31 3. 相互作用 ( つづき ) づき)2) 併用注意 ( 併用に注意すること )( つづき ) 薬剤名等臨床症状 措置方法機序 危険因子 併用により 相互の血中濃度に影響を及ぼすことがあるので 併用する場合には必要に応じて本剤又は下記の薬剤の投与量を調節するなど注意して投与すること リファブチン ダルナビル及びコビシスタットの血リファブチンのCYP3A 誘導中濃度が低下し 本剤の効果が減弱作用により ダルナビル及するおそれがある また リファブびコビシスタットの代謝がチンの血中濃度を上昇させる可能性促進される また ダルナがある ビル及びコビシスタットの CYP3A 阻害作用により リファブチンの代謝が阻害される 使クラリスロマイシン ダルナビル コビシスタット又はこ ダルナビル及びコビシス エリスロマイシンれらの薬剤の血中濃度が上昇する可タットとこれらの薬剤のイトラコナゾール能性がある CYP3A 阻害作用により 相注 ) ケトコナゾール互に代謝が阻害される 28 ボリコナゾール フルコナゾール ワルファリン ワルファリンの血中濃度に影響を与 ダルナビル及びコビシス えることがある タットの薬物代謝酵素阻害 作用により 血中濃度に変 化がおこることがある 注 ) 国内では外用剤のみ発売 - 解 説 - リファブチンはCYP3A4により代謝されます そのため 本剤と併用したとき 本剤のCYP3A 阻害作用により リファブチンの代謝が阻害されて血中濃度が上昇し 作用の増強や副作用の発 現を招く可能性があります 本剤とリファブチンとの併用における薬物動態試験結果は得られていませんが 参考までにダル ナビル / リトナビルとリファブチンを併用したときの薬物動態パラメータの変化を示します 1) < 参考 > リファブチン投与時のダルナビルの薬物動態パラメータ比 併用薬 ダルナビルの薬物動態パラメータ : 併用薬のダルナビルのリトナビルの例数最小二乗平均の比 [90% 信頼区間 ] 用法 用量用法 用量用法 用量 リファブチン 150mg 600mg 100mg a) 隔日 1 回 1 日 2 回 1 日 2 回 [1.21, 1.67] [1.28, 1.93] [1.28, 2.37] a) 非併用投与時 :16 例 ( つづく ) 1)Guzman, S. S., et al.: ダルナビルとリファブチンの相互作用の検討 ( 社内資料 TMC114-C163) (J900389) リファブチン 用上の注意3.相互作用(つ

32 使用上の注意3.相互作用(つづき29 ダルナビル投与時のリファブチン /25- 脱アセチル体代謝物の薬物動態パラメータ比 - 解説 - 併用薬のダルナビルのリトナビルの併用薬例数用法 用量用法 用量用法 用量リファブチンリファブチン 600mg 100mg 150mg 11 a) 25- 脱アセチ 1 日 2 回 1 日 2 回隔日 1 回ル体代謝物 a) 非併用投与時 :15 例 クラリスロマイシン の投与量を減量するなど用量に注意してください 示します 1) < 参考 > 併用薬のダルナビルの)併用薬例数 リファブチン /25- 脱アセチル体代謝物の 薬物動態パラメータ : 最小二乗平均の比 [90% 信頼区間 ] [0.80, 1.09] [1.48, 1.81] [8.09, 11.9] [22.15, 33.16] [0.55, 0.93] [4.04, 5.63] クラリスロマイシンは主に CYP3A4 で代謝されます そのため 本剤と併用したとき 本剤の CYP3A4 阻害作用により クラリスロマイシンの代謝が阻害されて血中濃度が上昇し 作用の増 強や副作用の発現を招く可能性があります したがって 併用する場合は クラリスロマイシン 本剤とクラリスロマイシンとの併用における薬物動態試験結果は得られていませんが 参考まで にダルナビル / リトナビルとクラリスロマイシンを併用したときの薬物動態パラメータの変化を クラリスロマイシン 併用薬 クラリスロマイシン クラリスロマイシン投与時のダルナビルの薬物動態パラメータ比 用法 用量 500mg 1 日 2 回 用法 用量 400mg 1 日 2 回 リトナビルの用法 用量 100mg 1 日 2 回 17 ダルナビルの薬物動態パラメータ : 最小二乗平均の比 [90% 信頼区間 ] [0.75, 1.01] [0.81, 1.26] [0.72, 0.96] ダルナビル投与時のクラリスロマイシンの薬物動態パラメータ比 併用薬の用法 用量 500mg 1 日 2 回 ダルナビルの用法 用量 400mg 1 日 2 回 リトナビルの用法 用量 100mg 1 日 2 回 例数 17 クラリスロマイシンの薬物動態パラメータ : 最小二乗平均の比 [90% 信頼区間 ] [1.03, 1.54] [1.35, 1.84] [2.30, 3.26] ( つづく ) 1)Lefebvre, E., et al.: ダルナビルとクラリスロマイシンの相互作用の検討 ( 社内資料 TMC114-C142) (J900197)

33 - 解説 - づき) イトラコナゾール ケトコナゾール イトラコナゾール及びケトコナゾールは主に CYP3A4 で代謝されるとともに CYP3A4 阻害作用 を有します そのため 本剤と併用したとき 相互に代謝が阻害され 本剤 イトラコナゾール 及びケトコナゾールの血中濃度が上昇する可能性があります なお 本邦ではケトコナゾールは 外用剤のみ販売されており 経口剤は販売されていません 本剤とイトラコナゾールとの併用における薬物動態試験結果は得られていませんが イトラコナ ゾールと同様に強い CYP3A4 阻害作用を有するケトコナゾールとの併用において ダルナビル / リトナビル及びケトコナゾールの血中濃度の上昇が認められました このため 本剤とイトラコ ナゾールを併用する場合には イトラコナゾールの 1 日用量が 200mg を超えるような高用量の投 与は行わないように注意してください 使参考までにダルナビル / リトナビルとケトコナゾールを併用したときの薬物動態パラメータの変 30 化を示します 1) < 参考 > ケトコナゾール投与時のダルナビルの薬物動態パラメータ比 併用薬 ダルナビルの薬物動態パラメータ : 併用薬のダルナビルのリトナビルの例数最小二乗平均の比 [90% 信頼区間 ] 用法 用量用法 用量用法 用量 ケトコナゾール 200mg 400mg 100mg 日 2 回 1 日 2 回 1 日 2 回 [1.04, 1.40] [1.23, 1.65] [1.39, 2.14] ダルナビル投与時のケトコナゾールの薬物動態パラメータ比 併用薬 ケトコナゾールの薬物動態パラメータ : 併用薬のダルナビルのリトナビルの例数最小二乗平均の比 [90% 信頼区間 ] 用法 用量用法 用量用法 用量 ケトコナゾール 200mg 400mg 100mg 日 2 回 1 日 2 回 1 日 2 回 [1.81, 2.44] [2.65, 3.68] [6.44, 14.55] 本剤とワルファリンとの併用における薬物動態試験結果は得られていませんが 参考までにダル ナビル / リトナビルとワルファリンを併用したときの薬物動態パラメータの変化を示します 2) < 参考 > ダルナビル投与時のS-ワルファリン /7-OH-S-ワルファリンの薬物動態パラメータ比 S-ワルファリン /7-OH-S-ワルファリンの 併用薬 併用薬のダルナビルのリトナビルの薬物動態パラメータ : 最小二乗平均の比例数用法 用量用法 用量用法 用量 [90% 信頼区間 ] ワルファリン S- ワルファリン 10mg ビタミンK1 12 [0.86, 0.98] [0.74, 0.86] 10mg+ NC デキストロ 600mg 100mg メトルファン 1 日 2 回 1 日 2 回 30mg+ 7-OH-S オメプラゾール 12 ワルファリン [1.24, 1.64] [0.97, 1.58] 40mg NC 単回 NC: 未算出 1)Lefebvre, E., et al.: ダルナビルとケトコナゾールの相互作用の検討 ( 社内資料 TMC114-C129) (J900201) 2) ダルナビルとS-ワルファリン /7-OH-S-ワルファリンの相互作用の検討( 社内資料 TMC114-C173) (J901035) ワルファリン 用上の注意3.相互作用(つ

34 使用上の注意3.相互作用(つづき31 < 抗 HIV 薬との相互作用 > 1 ヌクレオシド / ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤 (NRTI/NtRTI) )3. 相互作用 ( つづき ) 薬剤名等臨床症状 措置方法機序 危険因子 テノホビルジソプロキシルフマル酸塩 テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の血中濃度を上昇させる可能性があるが 用量を調節する必要はな い また 本剤と併用する場合には 定期的にクレアチニンクリアランスを測定するなど観察を十分に行い 腎機能のモニタリングを行うこと - 解 テノホビルジソプロキシルフマル酸塩 説 - ダルナビル及びコビシスタットのP 糖蛋白阻害作用による 本剤とテノホビルジソプロキシルフマル酸塩との併用における薬物動態試験結果は得られてい ませんが ダルナビル / リトナビルとテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を併用したとき テ ノホビルジソプロキシルフマル酸塩の血中濃度が上昇しますが 治療上問題となる変化ではあ りません また ダルナビルの血中濃度に有意な変化はみられませんでした したがって 本剤 とテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を併用する場合 投与量を調整する必要はありません 参考までにダルナビル / リトナビルとテノホビルジソプロキシルフマル酸塩を併用したときの薬 物動態パラメータの変化を示します 1) なお テノホビルジソプロキシルフマル酸塩は クレアチニンクリアランスが 50mL/min 未満の 患者において用量調節が必要となるため 本剤と併用する場合には 定期的にクレアチニンクリ アランスを測定するなど観察を十分に行い 腎機能のモニタリングを行ってください 詳細はテ ノホビルジソプロキシルフマル酸塩の添付文書を参照ください < 参考 > 併用薬 テノホビルジソプロキシルフマル酸塩 テノホビルジソプロキシルフマル酸塩投与時のダルナビルの薬物動態パラメータ比 併用薬の用法 用量 300mg 1 日 1 回 ダルナビルの用法 用量 300mg 1 日 2 回 リトナビルの用法 用量 100mg 1 日 2 回 例数 12 ダルナビルの薬物動態パラメータ : 最小二乗平均の比 [90% 信頼区間 ] [0.94, 1.42] [0.95, 1.54] [0.90, 1.69] ダルナビル投与時のリトナビルとテノホビルジソプロキシルフマル酸塩の薬物動態パラメータ比 併用薬 テノホビルジソプロキシルフマル酸塩 a)11 例 併用薬の用法 用量 300mg 1 日 1 回 ダルナビルの用法 用量 300mg 1 日 2 回 リトナビルの用法 用量 100mg 1 日 2 回 例数 12 テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の薬物動態パラメータ : 最小二乗平均の比 [90% 信頼区間 ] a) [1.08, 1.42] [1.10, 1.35] [1.19, 1.57] 1)Hoetelmans, R. M. W., et al.: ダルナビルとテノホビルの相互作用の検討 ( 社内資料 TMC114-C124) (J900203)

35 3. 相互作用 ( つづき ) づき)< 抗 HIV 薬との相互作用 >( つづき ) 2 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 (NNRTI) エトラビリンエファビレンツネビラピン リルピビリン 薬剤名等臨床症状 措置方法機序 危険因子 ダルナビル及び / 又はコビシスタッこれらの薬剤のCYP3A 誘導トの血中濃度が低下する可能性があ作用により ダルナビル及る 本剤とこれらの薬剤との併用はびコビシスタットの代謝が避けることが望ましい 促進される リルピビリンの血中濃度を上昇させダルナビル及びコビシスる可能性がある 本剤とリルピビリタットのCYP3A 阻害作用にンを併用する場合には 用量を調節より リルピビリンの代謝する必要はない が阻害される - 解 説 - これらの薬剤のCYP3A4 誘導作用により 本剤の代謝が促進され 本剤の血中濃度が低下する可 能性があります したがって これらの薬剤との併用は 避けるようにしてください 本剤とこれらの薬剤との併用における薬物動態試験結果は得られていませんが 参考までにダル ナビル / リトナビルとこれらの薬剤を併用したときの薬物動態パラメータの変化を示します 1) 3) < 参考 > エトラビリン エファビレンツ ネビラピン投与時のダルナビルの薬物動態パラメータ比 併用薬 ダルナビルの薬物動態パラメータ : 併用薬のダルナビルのリトナビルの例数最小二乗平均の比 [90% 信頼区間 ] 用法 用量用法 用量用法 用量 エトラビリン 200mg 600mg 100mg a) 1 日 2 回 1 日 2 回 1 日 2 回 [1.01, 1.22] [1.05, 1.26] [0.90, 1.17] エファビレンツ 600mg 300mg 100mg 日 1 回 1 日 2 回 1 日 2 回 [0.72, 1.00] [0.75, 1.01] [0.54, 0.87] ネビラピン 200mg 400mg 100mg 日 2 回 1 日 2 回 1 日 2 回 [1.14, 1.73] [0.97, 1.57] [0.79, 1.32] a) 非併用投与時 :15 例 ダルナビル投与時のエトラビリン エファビレンツ ネビラピンの薬物動態パラメータ比 エトラビリン エファビレンツ ネビラピンの 併用薬 併用薬のダルナビルのリトナビルの薬物動態パラメータ : 最小二乗平均の比例数用法 用量用法 用量用法 用量 [90% 信頼区間 ] エトラビリン 200mg 600mg 100mg a) 1 日 2 回 1 日 2 回 1 日 2 回 [1.56, 2.11] [1.56, 2.08] [1.38, 2.03] エファビレンツ 600mg 300mg 100mg 日 1 回 1 日 2 回 1 日 2 回 [0.97, 1.35] [1.08, 1.36] [1.01, 1.36] ネビラピン 200mg 400mg 100mg 日 2 回 1 日 2 回 1 日 2 回 [1.02, 1.37] [1.12, 1.44] [1.20, 1.82] a) 非併用投与時 :11 例 ( つづく ) 1) エトラビリンとダルナビル / リトナビルの相互作用の検討 ( 社内資料 TMC125-C176)(J900274) 2)Lefebvre, E., et al.: ダルナビルとエファビレンツの相互作用の検討 ( 社内資料 TMC114-C111) (J900204) 3)Lefebvre, E., et al.: ダルナビルとネビラピンの相互作用の検討 ( 社内資料 TMC114-C119) (J900205) エトラビリン エファビレンツ ネビラピン 用上の注意3.相互作用(つ

36 使用上の注意3.相互作用(つづき33 - 解 説 - リルピビリン < 参考 > 併用薬 併用薬のダルナビルのリトナビルの用法 用量用法 用量用法 用量 例数 リルピビリン 150mg 800mg 100mg 1 日 1 回 1 日 1 回 1 日 1 回 a) 非併用投与時 :15 例 併用薬 併用薬のダルナビルのリトナビルの用法 用量用法 用量用法 用量 例数 リルピビリン 150mg 800mg 100mg 1 日 1 回 1 日 1 回 1 日 1 回 14 本剤とリルピビリンとの併用における薬物動態試験結果は得られていませんが 参考までにダル ナビル / リトナビルとリルピビリンを併用したときの薬物動態パラメータの変化を示します 1) リルピビリン投与時のダルナビルの薬物動態パラメータ比 ダルナビルの薬物動態パラメータ : 最小二乗平均の比 [90% 信頼区間 ] [0.81, 0.99] [0.68, 1.16] a) [0.81, 1.00] ダルナビル投与時のリルピビリンの薬物動態パラメータ比 リルピビリンの薬物動態パラメータ : 最小二乗平均の比 [90% 信頼区間 ] [1.98, 2.67] [2.39, 3.24] [1.56, 2.06] 1) ダルナビル / リトナビルとリルピビリンの相互作用の検討 ( 社内資料 TMC278-C112)(J901036)

37 3. 相互作用 ( つづき ) づき)< 抗 HIV 薬との相互作用 >( つづき ) 3 インテグラーゼ阻害剤 ラルテグラビル ラルテグラビル 薬剤名等臨床症状 措置方法機序 危険因子 ダルナビルの血中濃度を減少させる機序不明可能性がある 本剤とラルテグラビルを併用する場合には 用量を調節する必要はない - 解 説 - 本剤とラルテグラビルを併用したとき ダルナビルの血中濃度が低下する可能性がありますが 治療上問題となる変化ではありません したがって 本剤とラルテグラビルを併用する場合 投 与量を調整する必要はありません 本剤とラルテグラビルとの併用における薬物動態試験結果は得られていませんが 参考までに ダルナビル / リトナビルとラルテグラビルを併用したときの薬物動態パラメータの変化を示しま す < 参考 > ダルナビル投与時のラルテグラビルの薬物動態パラメータ比 併用薬 ラルテグラビルの薬物動態パラメータ : 併用薬のダルナビルのリトナビルの例数最小二乗平均の比 [90% 信頼区間 ] 用法 用量用法 用量用法 用量 ラルテグラビル 400mg 600mg 100mg 0.67 a) 0.71 a) 6 1 日 2 回 1 日 2 回 1 日 2 回 [0.33, 1.37] [0.38, 1.33] NC a) 幾何平均の比 NC: 未算出 用上の注意3.相互作用(つ

38 使用上の注意3.相互作用(つづき35 < 抗 HIV 薬との相互作用 >( つづき ) 4 その他の抗 HIV 薬 3. 相互作用 ( つづき ) マラビロク マラビロク )< 参考 > 薬剤名等臨床症状 措置方法機序 危険因子 マラビロクの血中濃度を上昇させる可能性がある - 解 説 - ダルナビル及びコビシスタットの CYP3A 阻害作用により マラビロクの代謝が阻害される マラビロクは主に CYP3A4 により代謝されます そのため 本剤と併用したとき CYP3A4 阻 害作用によりマラビロクの代謝が阻害されて血中濃度が上昇する可能性があります 本剤とこれらの薬剤との併用における薬物動態試験結果は得られていませんが ダルナビル / リ トナビル 600/100mg 1 日 2 回とマラビロク 150mg 1 日 2 回を併用したとき ダルナビル / リトナビ ルの薬物動態には影響がなく マラビロクの AUC が 305% 増加しました 本剤とマラビロクを 併用する場合には マラビロク 150mg を 1 日 2 回投与とすることが推奨されます 併用薬 マラビロク a) 幾何平均の比 併用薬の用法 用量 150mg 1 日 2 回 ダルナビル投与時のマラビロクの薬物動態パラメータ比 ダルナビルの用法 用量 600mg 1 日 2 回 リトナビルの用法 用量 100mg 1 日 2 回 例数 12 ( ヴィーブヘルスケア社内資料 ) マラビロクの薬物動態パラメータ : 最小二乗平均の比 [90% 信頼区間 ] 2.29 a) 4.05 a) 8.00 [1.46, 3.59] [2.94, 5.59] [6.35, 10.1]

39 4. 副作用副作用HIV 感染患者を対象とした海外第 Ⅲ 相試験において 副作用 ( 臨床検査値異常を含む ) は 313 例中 208 例 (66.5%) に認められた 主な副作用は 下痢 87 例 (27.8%) 悪心 72 例 (23.0%) 発疹 49 例 (15.7%) 頭痛 38 例 (12.1%) であった - 解 副作用発現頻度一覧を別添 1(P.46) に示します 説 - 36 使用上の注意4.

40 使用上の注意4.副作用(つづき37 4. 副作用 ( つづき ) 1) 重大な副作用こと )(1) 中毒性表皮壊死融解症 (Toxic Epidermal Necrolysis:TEN) 皮膚粘膜眼症候群 (Stevens-Johnson 症候群 ) 多形紅斑 急性汎発性発疹性膿疱症 ( 頻度不明 ): 中毒性表皮 壊死融解症 皮膚粘膜眼症候群 多形紅斑 急性汎発性発疹性膿疱症等があらわれたとの 報告があるので 異常が認められた場合は 本剤の投与を直ちに中止し適切な処置を行う (2) 肝機能障害 黄疸 ( 頻度不明 ):AST(GOT) ALT(GPT) γ-gtp の上昇等を伴う肝機能 障害 黄疸があらわれることがあるので 定期的な肝機能検査を行うなど 観察を十分に 行い 異常が認められた場合には 投与を中止するなど適切な処置を行うこと (3) 急性膵炎 (0.3%): 急性膵炎があらわれることがあるので 観察を十分に行い 異常が認め られた場合には 投与を中止するなど適切な処置を行うこと - 解 説 - (1) 中毒性表皮壊死融解症 (Toxic Epidermal Necrolysis:TEN) 皮膚粘膜眼症候群 (Stevens-Johnson 症候群 ) 多形紅斑 急性汎発性発疹性膿疱症 ダルナビルの外国臨床試験及び市販後の使用経験において 皮膚粘膜眼症候群 多形紅斑 等の重度の発疹が報告されています ( 重要な基本的注意 の項 (P.12) をご参照ください ) 以下に症例を示します 事象名 性別 年齢 ( 使用理由 ) 皮膚粘膜眼症 男性 20 歳代 候群 (HIV 感染症 ) 病歴 ダルナビル投与量 咽喉痛 季節性アレルギー 蕁 800mg 麻疹 マンゴーアレルギー ざ瘡 1 日 1 回 全身性リンパ節症 不安 スル 6 日間ホンアミド系薬剤アレルギー 経過及び処置 投与開始 3 日目 : 咽喉痛 発熱 発汗の悪化 投与開始 5 日目 : 症状の悪化により ER を受診し重度のアレルギー反応と診断され入院 投与開始 6 日目 : ダルナビル リトナビル及びエムトリシタビン + テノホビル配合剤の投与中止 投与開始 7 日目 :ICU に移動 投与開始 8 日目 : 発熱 発疹は悪化せず安定 皮膚科医により皮膚粘膜眼症候群と診断された ( 皮膚生検により確定 ) 投与開始 24 日目 : 皮膚粘膜眼症候群の症状が回復 併用薬 : リトナビル エムトリシタビン + テノホビル配合剤 dapsone ロラタジン クラブラン酸 Magic mouth wash Carnation( 炭水化物 蛋白質 ミネラル ビタミン ) 転帰 回復 ( つづく )

41 - 解説 - づき)事象名 性別 年齢 ( 使用理由 ) 病歴 ダルナビル投与量 経過及び処置 転帰 中毒性表皮壊男性 不明死症 (HIV 感染症 ) 尿細管壊死呼吸不全 遅延型サルファ剤薬疹 不明 投与開始約 4ヵ月後に 口腔内の焼灼感でERを受診 誤診により薬剤の服用を継続 翌週 口腔内疼痛が持続し 重度の発疹が発現したため他施設のERを受診 呼吸不全も併発 生検により中毒性表皮壊死症と診断された 急性尿細管壊死も併発し透析を行った 症状は 水疱と口腔内糜爛の悪化及び体部への蔓延 発熱 典型的な皮膚粘膜眼症候群の症状を示した 約 1ヵ月間入院し 症状は全て改善した 改善 併用薬 : リトナビル アバカビル + ラミブジン配合剤 使(2) 肝機能障害 黄疸ダルナビルの外国臨床試験及び市販後の使用経験において ダルナビルとリトナビルの併用療法を受けた患者で薬剤性肝炎 ( 急性肝炎 肝細胞融解性肝炎等 ) が報告されており 米国 FDAより2008 年 3 月 13 日付けでDear Healthcare Professional Letterが発出されたことから 国内においても注意喚起しています 肝機能障害のある患者への本剤の使用に際しては 定期的な肝機能検査を行うなど 観察を十分に行い 異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うようお願いします FDA:Dear Health Care Professional Letterの概略ダルナビルとリトナビルの併用療法を受けた患者において 薬剤性肝炎 ( 急性肝炎 肝細胞融解性肝炎等 ) が報告されているため 以下のとおり添付文書に記載し注意喚起を行う 慢性活動性 B 型又はC 型肝炎などの肝機能障害を有する患者では 重篤な事象を含む肝機能障害が発現するリスクが増加する 市販後に 致死的な症例を含む肝障害が報告されている これらは 進行性のHIV 感染症患者において 抗 HIV 薬の多剤併用療法を行っている患者 B 型又はC 型肝炎等の肝疾患を合併している患者 又は免疫再構築症候群の悪化がみられる患者に認められている ダルナビル / リトナビルの投与を開始する前及び投与中は 適切な臨床検査を実施するとともに 投与中は患者の状態を十分観察すること ダルナビル / リトナビルを投与中に新たな肝機能障害又はその悪化の徴候が認められた場合は 必ず休薬あるいは投与中止を考慮すること ( 詳細はFDAホームページをご参照ください < ucm htm>) ( つづく ) 38 用上の注意4.副作用(つ

42 使用上の注意4.副作用(つづき39 )労 軽度の抑うつ 不安 - 解 説 - (3) 急性膵炎 発現状況の概要を以下に示します 者で急性膵炎が報告されています 以下に症例を示します 事象名 性別 年齢ダルナビル病歴 ( 使用理由 ) 投与量 急性膵炎 男性 30 歳代 枯草熱 アレルギー性鼻 600mg 嘔吐 (HIV 感染症 ) 炎 良性高血圧 精巣機 1 日 2 回 能低下 下痢 痔核切除 6 日間 両側性下肢遠位対称性末 梢性ニューロパチー 疲 本剤の外国臨床試験において 膵炎に関連する有害事象が 1.3%(4/313 例 ) に認められました 本剤の外国臨床試験における膵臓関連有害事象 (GS-US 試験 -48 週時の解析 ) DRV/COBI 800/150mg 1 日 1 回 313 例 膵炎 (%) 4(1.3) アミラーゼ増加 1(0.3) 高リパーゼ血症 1(0.3) リパーゼ増加 1(0.3) 膵炎 1(0.3) また ダルナビルの外国臨床試験及び市販後の使用経験において ダルナビルを投与した患 障害 経過及び処置 転帰 投与開始 4 日目 : 悪心 ( グレード1) が認められ プ回復ロクロルペラジンが投与された 投与開始 11 日目 : 悪心が悪化 ( グレード2) し 嘔吐 ( グレード2) が認められた 嘔吐のため抗 HIV 薬の投与を中止した Dronabinolが投与され 翌日嘔吐は改善したが 悪心は継続した 投与開始 12 日目 : 軽度の脱水 ( グレード2) と振戦 ( グレード1) が認められた 難治性の悪心 嘔吐が約 5 日間継続していた 腹痛と腰部の不快感を訴え 弱い心窩部痛と皮膚粘膜の乾燥が認められた 息からアルコール臭がしたため 禁酒するよう忠告された 治療薬 (pantoprazole ドロペリドール 人工血漿 輸液 オンダンセトロン クロルジアゼポキシド ) により脱水は当日 振戦は3 日後に改善した 投与開始 15 日目 :2 日間の過度のアルコール摂取後 難治性の悪心 嘔吐を訴えたときに 急性膵炎 ( グレード4) が認められた 心窩部痛を訴え 血中リパーゼが4666 U/Lであった 急性膵炎 低血糖 アルコール性肝炎 アンフェタミン アヘン及びベンゾジアゼピンの中毒により入院した 胆石 腹水が認められ 膵臓が著明に肥大していた Cefotetan タゾバクタム/ ピペラシリン ペチジン塩酸塩が投与された 投与開始 19 日目 : 症状が安定したため退院したが 腹痛は残存していた 担当医は これらの症状はアルコール摂取との関連性が高いと考えた 投与開始 35 日目 : 膵炎は改善した 担当医は 膵炎とダルナビルとの関連性は疑わしいと考えた 併用薬 : エファビレンツ サニルブジン ラミブジン リトナビル テノホビル ジドブジン / ラミブジン配合剤 diphenoxylate/atropine イブプロフェン テストステロンエナント酸エステル オランザピン escitalopram oxalate ヒドロクロロチアジド paracetamol/hydrocodone アテノロール ブデソニド プロクロルペラジン dronabinol クロルジアゼポキシド pantoprazole 輸液 ドロペリドール オンダンセトロン cefotetan ペチジン塩酸塩 タゾバクタム / ピペラシリン レボフロキサシン

43 4. 副作用 ( つづき ) づき)2) その他の副作用 次のような副作用があらわれた場合には 症状に応じて適切な処置を行うこと 免疫系障害 代謝および栄養障害 精神障害 神経系障害 頭痛 5% 以上 5% 未満頻度不明 過敏症 免疫再構築症候群 高トリグリセリド血症 食欲減退 高コレステロール血症 糖尿病 高脂血症 異常な夢 使胃腸障害 下痢 悪心 嘔吐 腹痛 腹部膨満 消化不良 鼓腸 膵酵素増加 40 肝胆道系障害 肝酵素増加 急性肝炎 皮膚および皮下組織障害 発疹 そう痒症 血管浮腫 体脂肪の再分布 / 蓄 蕁麻疹 積 筋骨格系および結合組織障害 筋肉痛 骨壊死 生殖系および乳房障害 女性化乳房 全身障害および投与局所様態疲労 無力症 臨床検査 膵型アミラーゼ増加 リ トリグリセリド増加 パーゼ増加 血中クレア Al-P 増加 チニン増加 総コレステ ロール増加 血中ブドウ 糖増加 LDLコレステ ロール増加 ALT(GPT) 増加 AST(GOT) 増加 注 1) ダルナビル製剤の臨床試験又は市販後に認められた副作用 - 解 説 - 抗 HIV 療法施行中の患者では 機序は不明ですが脂質代謝異常の発現率が高いとされています 抗 HIV 療法が長期にわたり継続されることから 虚血性心疾患や脳血管障害などの生活習慣病の 増加が危惧されます 本剤投与中は 高脂血症の発現に注意し 異常が認められた場合は高脂血 症治療薬の投与など適切な処置を行ってください 本剤の外国臨床試験において 脂質異常に関連する有害事象が3.2%(10/313 例 ) に認められまし た 発現状況の概要を以下に示します ( つづく ) 脂質代謝異常 注 1) 用上の注意4.副作用(つ

44 使用上の注意4.副作用(つづき41 本剤の外国臨床試験における脂質異常に関連する有害事象 (GS-US 試験 -48 週時の解析 ) - 解説 - 肝機能異常 た 発現状況の概要を以下に示します )DRV/COBI 800/150mg 1 日 1 回 313 例 脂質異常 (%) 10(3.2) 高コレステロール血症 4(1.3) 高トリグリセリド血症 4(1.3) 血中トリグリセリド増加 3(1.0) 高脂血症 1(0.3) 本剤の外国臨床試験において 肝機能異常に関連する有害事象が 2.2%(7/313 例 ) に認められまし 本剤の外国臨床試験における肝機能異常関連有害事象 (GS-US 試験 -48 週時の解析 ) DRV/COBI 800/150mg 1 日 1 回 313 例 肝毒性 (%) 7(2.2%) 肝酵素上昇 4(1.3%) トランスアミナーゼ上昇 2(0.6%) 黄疸眼 1(0.3%)

45 用上の注意6.妊婦 産婦 授乳婦等への投与本剤の有効成分であるダルナビル及びコビシスタットは 主として肝臓で代謝されるが 高齢者 では肝機能が低下していることが多く 高い血中濃度が持続するおそれがあるため 副作用の発 現に注意し慎重に投与すること - 解 説 - 一般に高齢者では生理機能が低下しているため 本剤の代謝や排泄が遅延し 副作用が増強され る可能性があることから 十分に観察しながら慎重に投与してください 6. 妊婦 産婦 授乳婦等への投与 使1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には 治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること [ 妊婦への投与に関する安全性は確立していない ] 2) 授乳中の婦人には 本剤投与中は授乳を避けさせること [ ダルナビル及びコビシスタットは 5.高動物実験 ( ラット ) で乳汁中へ移行することが報告されているが ヒトにおける乳汁への移行齢者は不明である ] へ- 解説 - 1) 動物実験 ( ラット及びウサギ ) で催奇形性は認められていませんが ヒトにおける妊婦への投与に関する安全性については検討されていないことから 治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与してださい 2) 本剤のヒトにおける乳汁への移行は不明ですが ラットにおいて乳汁への移行が認められたことから 本剤投与中は授乳を避けてください なお HIVは乳汁へ移行し 乳児に感染することが報告されているため HIVに感染している母親は授乳しないことが推奨されています ダルナビル : 動物実験データ ( ラット ) 1) 妊娠 6 日から授乳 7 日の母動物にダルナビル mg/kg/ 日を投与し 児 ( 雌雄 ) の血漿におけるダルナビル濃度を測定した結果 ダルナビルは乳汁中に移行する可能性があることが示されています コビシスタット : 動物実験データ ( ラット ) 2) コビシスタットを mg/kg/ 日を投与した結果 授乳 10 日目の投与 2 時間後の乳汁中に認められています 1)Barnes, E., et al.: ダルナビルの乳汁移行試験 ( 社内資料 TMC114-NC249)(J900391) 2) コビシスタットの生殖発生毒性試験 ( 社内資料 TX )(J900993) 高齢者への投与の投与

46 使用上の注意43 7.小児等への投与8.過量投与7. 小児等への投与 1) 低出生体重児 新生児 乳児 3 歳未満の幼児には投与しないこと [ その他の注意 の項参照 ] 2)3 歳以上の幼児 小児における安全性は確立していない 禁忌 の項 (P.5) をご参照ください - 解 説 - 8. 過量投与 徴候 症状 : 過量投与に関するデータは限られている 健康成人にダルナビル 3200mg 単回投与したとき 又はダルナビル 1600mg とリトナビル 100mg を併用投与したとき 特異的な有害事象は認められなかった 健康成人にコビシスタット 400mg 単回投与したとき 重篤な副作用は認められなかった 処置 : 本剤に対する特別な解毒剤はない 過量投与した場合には バイタルサイン及び臨床症状の観 察など一般的な支持療法を行う 必要に応じて活性炭の投与など一般的な対症療法を行うこと なお ダルナビル及びコビシスタットは血漿蛋白結合率が高いため 透析により除去されない と考えられる - 解 説 - 健康成人にダルナビル 3200mg を単剤で単回投与したとき 通常の投与量でみられる胃腸障害 神経系障害等の有害事象の発現頻度が高くなることが推察されました 以下に 有害事象一覧を示します 健康成人にダルナビルを単回投与したときの有害事象注 ) (C101 試験 ) 有害事象の発現症例数 ( 発現率 ) 有害事象 100mg/Plac (6 例 /3 例 ) 200mg/Plac (6 例 /3 例 ) 400mg/Plac (6 例 /3 例 ) 800mg/Plac (6 例 /3 例 ) 1200mg/Plac (6 例 /3 例 ) 1600mg/Plac (6 例 /3 例 ) 2400mg/Plac (6 例 /3 例 ) 3200mg/Plac (6 例 /3 例 ) 胃腸障害 2(33)/0 0/0 0/0 0/0 1(17)/1(33) 4(67)/2(67) 6(100)/3(100) 6(100)/3(100) 腸雑音異常 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/1(33) 2(33)/0 下痢 0/0 0/0 0/0 0/0 1(17)/1(33) 4(67)/2(67) 6(100)/2(67) 5(83)/3(100) 悪心 1(17)/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1(17)/0 4(67)/1(33) 全身障害及び投与局所様態 1(17)/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 2(33)/0 インフルエンザ様疾患 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 2(33)/0 神経系障害 1(17)/1(33) 0/1(33) 1(17)/0 0/0 0/0 0/0 0/0 5(83)/1(33) 浮動性めまい 0/0 0/1(33) 1(17)/0 0/0 0/0 0/0 0/0 2(33)/1(33) 頭痛 1(17)/1(33) 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 4(67)/1(33) 錯覚感 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 3(50)/0 Plac: プラセボ注 )2 例以上発現した投与群がある有害事象

47 9. その他の注意の注意1) ダルナビルの動物実験 ( ラット ) では 造血系 血液凝固系 肝 腎 膵臓及び甲状腺に影響 が認められた 活性化部分トロンボプラスチン時間の延長とともに 赤血球パラメータのわ ずかな減少がみられた 2) 生後 23 から 26 日 ( ヒトの 3 歳未満に相当 ) まで 幼若ラットにダルナビルを 20mg/kg から 1000mg/kg の用量で投与した結果 死亡例が認められた [ 禁忌 の項参照 ] 3) マウス及びラットを用いたダルナビルのがん原性試験の結果 雌雄に用量依存的な肝細胞腺 腫及び肝細胞癌の発現率の増加 雄ラットに甲状腺濾胞細胞腺腫が認められた 4) 健康被験者あるいは軽度から中等度の腎機能障害を有する被験者の腎機能 (GFR) に及ぼすコ ビシスタットの影響を検討した イオヘキソールクリアランスは変化がなかったが 血清ク レアチニン値を用いた推算クレアチニンクリアランス及び24 時間内因性クレアチニンクリア使ランスはプラセボに比べ最大で約 28% 低下した なお 健康被験者で腎血漿流量を測定したところ 変化はなかった 9.- 解説 - 1) 動物実験で得られた所見に基づき 影響が認められた臓器等について注意喚起しています 1) 2) 3) 動物実験データ ( ラット ) ラットにダルナビルの 及び500mg/kg/ 日を1 日 1 回 3ヵ月間及び6ヵ月間反復経口投与した結果 中用量群以上 (100 及び500mg/kg/ 日群 ) に赤血球数 ヘモグロビン及びヘマトクリット減少 網状赤血球数増加及びAPTT 延長が認められ 高用量群 (500mg/kg/ 日群 ) でビリルビン及びコレステロール増加 並びにトリグリセライド減少が認められた また 高用量群では剖検時の肉眼検査及び臓器重量測定において 肝重量 腎重量及び脾重量増加が認められ 病理組織学的検査では肝細胞肥大 肝細胞褐色色素沈着及び甲状腺濾胞細胞肥大が認められた 一方 ダルナビルとリトナビルの併用投与試験において ラットに6ヵ月間併用経口投与した結果 対照群を含め ダルナビル / リトナビル 100/50 500/75 及び1000/75mg/kg/ 日群の雄に膵島の線維化及び鉄血色素沈着の発現が認められ また 雄ではリトナビル単独投与群を含む全投与群 雌ではリトナビル単独投与群及び100/50mg/kg/ 日以上の群でGrade 2 以上の腎症の発現が認められた 2) 禁忌 の項(P.5) をご参照ください 3) マウス 4) 及びラット 5) におけるがん原性試験の結果 雌雄のマウス及びラットに 150mg/kg/ 日以上で肝細胞腺腫及び肝細胞癌が認められました また 雄ラットに 150mg/kg/ 日以上で甲状腺濾胞細胞腺腫が認められました ( つづく ) 1)Hudson, S., et al.: ダルナビルの反復投与毒性試験 ( 社内資料 TMC114-NC130)(J900212) 2)Hudson, S., et al.: ダルナビルの反復投与毒性試験 ( 社内資料 TMC114-NC132)(J900213) 3)Van Rozendaal, A. W. M.: ダルナビルとリトナビルの反復併用投与毒性試験 ( 社内資料 TMC114-C146)(J900214) 4)Steemans, K., et al.: ダルナビルのがん原性試験 ( 社内資料 TMC114-NC159)(J900258) 5)Steemans, K., et al.: ダルナビルのがん原性試験 ( 社内資料 TMC114-NC158)(J900259) 44 用上の注意その他