エジュラント錠25mg

Size: px

Start display at page:

Download "エジュラント錠25mg"

ともみのたけ
5 years ago
Views:

1 HN 年 8 月改訂 ( 下線部分 )( 第 5 版 ) 年 1 月改訂貯法 : 遮光室温保存使用期限 : 包装に表示抗ウイルス化学療法剤 [ 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 (NNRTI)] 日本標準商品分類番号劇薬処方箋医薬品 * EDURANT R Tablets リルピビリン塩酸塩錠 * 注意医師等の処方箋により使用すること承認番号薬価収載販売開始国際誕生 0AMX 年 5 月 12 年 6 月 11 年 5 月禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) 1) リファンピシンカルバマゼピンフェノバルビタールフェニトインデキサメタゾン ( 全身投与 ) セイヨウオトギリソウ (St. John s Wort セントジョーンズワート ) 含有食品プロトンポンプ阻害剤 ( オメプラゾールランソプラゾールラベプラゾールエソメプラゾールボノプラザンフマル酸塩 ) を投与中の患者 [ 相互作用の項参照 ] 2) 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者販売名成分含量 (1 錠中 ) 添加物色剤形外形大きさ識別記号 TMC 25 HIV1 感染症組成性状エジュラント錠 25mg リルピビリン塩酸塩 27.5mg( リルピビリンとして 25mg) 含有乳糖水和物クロスカルメロースナトリウムポビドンポリソルベート結晶セルロース軽質無水ケイ酸ステアリン酸マグネシウムマクロゴール4000 ヒプロメローストリアセチン酸化チタン白色 ~オフホワイトのフィルムコーティング錠表面裏面側面直径 (mm) 厚さ (mm) 重量 (g) 効能効果効能効果に関連する使用上の注意 1. 抗 HIV 薬の治療経験がなく HIV1 RNA 量 100,000 copies/ml 以下の患者に使用すること ( 臨床成績の項参照 ) 2. 本剤による治療にあたっては可能な場合には薬剤耐性検査 ( 遺伝子型解析あるいは表現型解析 ) を参考にすること用法用量通常成人にはリルピビリンとして 25mg を食事中又は食直後に経口投与する投与に際しては必ず他の抗 HIV 薬と併用すること用法用量に関連する使用上の注意本剤とリファブチンを併用したとき本剤の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある本剤とリファブチンを併用する場合は本剤を50mg に増量することなおリファブチンの併用を中止した場合は本剤を25mg に減量すること ( 相互作用薬物動態の項参照) 使用上の注意 1. 慎重投与 ( 次の患者には慎重に投与すること ) 1) 不整脈を起こしやすい患者 ( 低カリウム血症著しい徐脈急性心筋虚血うっ血性心不全先天性 QT 延長症候群等 ) 又は QT 延長を起こすことが知られている薬剤を投与中の患者 [ 本剤 75mg 及び300mg 投与時に QT 延長が認められておりこれらの患者ではQT 延長により不整脈が発現するおそれがある ( 相互作用薬物動態の項参照) ] 2) B 型及び / 又はC 型肝炎ウイルス重複感染患者 [ 外国臨床第 Ⅲ 相試験において肝臓関連有害事象 ( 臨床検査値異常を含む ) の発現頻度が非重複感染患者より高かった ( 重要な基本的注意の項参照) ] 3) 高齢者 [ 高齢者への投与の項参照] 2. 重要な基本的注意 1) 本剤の使用に際しては患者又は患者に代わる適切な者に次の事項についてよく説明し同意を得た後使用すること (1) 本剤はHIV 感染症の根治療法薬ではないことから日和見感染を含むHIV 感染症の進展に伴う疾病を発症し続ける可能性があるので本剤投与開始後の身体状況の変化についてはすべて担当医に報告すること (2) 本剤の長期投与による影響については現在のところ不明であること (3) 本剤による治療が性的接触又は血液汚染等による他者へのHIV 感染の危険を減少させることは明らかではないこと (4) 本剤を処方どおりに毎日服用することまた担当医の指示なしに用量を変更したり服用を中止したりしないこと (5) 本剤は併用薬剤と相互作用を起こすことがあるため服用中のすべての薬剤を担当医に報告すること ( 相互作用の項参照 ) また本剤で治療中に新たに他の薬剤を服用する場合事前に担当医に相談すること 2) 外国臨床第 Ⅲ 相試験の併合解析において本剤によるウイルス学的失敗例ではエファビレンツによるウイルス学的失敗例よりもラミブジン / エムトリシタビンへの耐性変異の発現割合が高かったまたベースラインCD4 陽性リンパ球数が少ない被験者 (<0 cells/μl) ではベースラインCD4 陽性リンパ球数が多い被験者 ( 0cells/μL) と比べてウイルス学的失敗例の割合が高かった本剤による治療開始時にはこれらの情報について考慮すること ( 臨床成績の項参照 ) 3)B 型及び / 又はC 型肝炎ウイルス重複感染患者では肝臓関連有害事象 ( 臨床検査値異常を含む ) の発現頻度が非重複感染患者より高かったことから [ 重複感染患者 33.3%(18/54 例 ) 非重複感染患者 4.9%(31/632 例 )] これらの患者に投与する場合には定期的な肝機能検査を行うなど観察を十分に行い異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと 4) 抗 HIV 薬の使用により体脂肪の再分布 / 蓄積があらわれることがあるので異常が認められた場合には適切な処置を行うこと 5) 本剤を含む抗 HIV 薬の多剤併用療法を行った患者で免疫再構築症候群が報告されている投与開始後免疫機能が回復し症候性のみならず無症候性日和見感染 ( マイコバクテリウムアビウムコンプレックスサイトメガロウイルスニューモシスチス等によるもの ) 等に対する炎症反応が発現することがあるまた免疫機能の回復に伴い自己免疫疾患 ( 甲状腺機能亢進症 1

2 多発性筋炎ギランバレー症候群ブドウ膜炎等 ) が発現するとの報告があるのでこれらの症状を評価し必要時には適切な治療を考慮すること 3. 相互作用本剤は主に薬物代謝酵素 CYP3Aにより代謝される 1) 併用禁忌 ( 併用しないこと ) リファンピシン 1) アプテシンリファジン等カルバマゼピンテグレトールフェノバルビタールフェノバール等フェニトインアレビアチン等デキサメタゾン全身投与 ( 単回投与を除く ) デカドロン等セイヨウオトギリソウ (St. John s Wort セントジョーンズワート ) 含有食品プロトンポンプ阻害剤オメプラゾール 2) 本剤の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある ( 薬物動態の項参照 ) 本剤の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある本剤の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある ( 薬オメプラール物動態の項参照 ) オメプラゾンランソプラゾールタケプロンラベプラゾールパリエットエソメプラゾールネキシウムボノプラザンフマル酸塩タケキャブ 2) 併用注意 ( 併用に注意すること ) これらの薬剤の CYP3A 誘導作用により本剤の代謝が促進される胃内の ph 上昇により本剤の吸収が低下するリファブチン 3) H2 遮断剤ファモチジン 4) シメチジンニザチジンラニチジン制酸剤乾燥水酸化アルミニウムゲル沈降炭酸カルシウム等クラリスロマイシンエリスロマイシン本剤の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある本剤とリファブチンを併用する場合は本剤を 50mg に増量することなおリファブチンを中止した場合は本剤を 25mg 1 日 1 回に減量すること ( 薬物動態の項参照 ) リファブチンの CYP3A 誘導作用により本剤の代謝が促進される本剤の血中濃度が低下胃内のpH 上昇にし本剤の効果が減弱より本剤の吸するおそれがあるこ収が低下するれらの薬剤は本剤投与の12 時間以上前又は4 時間以上後に投与すること ( 薬物動態の項参照 ) 本剤の血中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがあるこれらの薬剤は本剤投与の 2 時間以上前又は 4 時間以上後に投与すること本剤の血中濃度が上昇する可能性がある代替としてアジスロマイシン等を考慮することこれらの薬剤の CYP3A 阻害作用により本剤の代謝が阻害される薬剤名等臨床症状措置方法機序危険因子メサドン 5) メサドンの血中濃度が低下することがある ( 薬物動態の項参照 ) 機序不明テラプレビル 6) テラプレビル750mg テラプレビルの 8 時間毎 1 日 3 回併用したとき本剤のCmax 及びAUCはそれぞれ 49% 及び78% 増加し CYP3A 阻害作用により本剤の代謝が阻害されるたテラプレビルの Cmax 及びAUCはそれぞれ3% 及び5% 減少したテラプレビルと併用する場合には用量を調節する必要はない QT 延長を起こすことが知られている薬剤アミオダロンソタロール等 QT 延長心室性頻拍 (Torsades de Pointes を含む ) が発現するおそれがある本剤 75mg 及び 300mg 投与時に QT 延長が認められている ( 薬物動態の項参照 ) < 抗 HIV 薬との相互作用 > 1 非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤 (NNRTI) NNRTI を 2 剤併用したときの有用性が示されていない他の NNRTI との併用は避けることが望ましい 2 ヌクレオシド / ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤 (NRTI/ NtRTI) ジダノシン 7) テノホビル 8) アバカビルエムトリシタビンラミブジンサニルブジンジドブジン 3 プロテアーゼ阻害剤 (PI) 本剤 ( 食直後投与 ) とジダノシン 1 日 ( 空腹時投与 ) を併用したとき本剤及びジダノシンの薬物動態に影響はみられなかった本剤とジダノシンを併用するときは用量を調節する必要はないがジダノシンは空腹時に服用することが望ましいため本剤服用 ( 食事中又は食直後 ) の 1 時間前又は2 時間後にジダノシンを投与するなど本剤と同時に投与しないことテノホビル ( フマル酸機序不明テノホビルジソプロキシル300mg ) を併用したときテノホビルのCmax 及び AUCがそれぞれ19% 及び23% 増加した本剤とテノホビルを併用するとき用量を調節する必要はないこれらの薬剤と相互作用を示さないと推察されるこれらの薬剤は主に腎排泄型であり本剤と排泄経路が異なるダルナビル / リトナビル 9) ダルナビル / リトナビル 800/100mg を 1 日 1 回併用したとき本剤の Cmax 及び AUC がそれぞれ 79% 及び 130% 増加したダルナビル / リトナビルと併用する場合には用量を調節する必要はないダルナビル / リトナビルの CYP3A 阻害作用により本剤の代謝が阻害される 2

3 ロピナビル / リトナビル 10) ロピナビル / リトナビル 400/100mg を 1 日 2 回併用したとき本剤の Cmax 及び AUC がそれぞれ 29% 及び 52% 増加したロピナビル / リトナビルと併用する場合には用量を調節する必要はないロピナビル / リトナビルの CYP3A 阻害作用により本剤の代謝が阻害される他のPI PIとの併用により本剤の血中濃度が上昇す PIのCYP3A 阻害作用によりる可能性があるまた本剤の代謝が阻本剤は PIの血中濃度害されるに影響を与えないと推察される 4インテグラーゼ阻害剤ラルテグラビル 11) ラルテグラビル機序不明を1 日 2 回併用したとき本剤の薬物動態に影響を与えなかったラルテグラビルのCmax 及びAUCがそれぞれ 10% 及び9% 増加したラルテグラビルと併用する場合には用量を調節する必要はない 4. 副作用外国臨床第 Ⅲ 相試験の併合解析 (96 週時 ) において本剤が投与された 686 例の安全性評価を行った本剤の副作用 ( 臨床検査値異常を含む ) は 55.7%(382/686 例 ) に認められた主な副作用は頭痛 106 例 (.5%) 悪心 100 例 (14.6%) 不眠症 72 例 (10.5%) 浮動性めまい 70 例 (10.2%) 異常な夢 61 例 (8.9%) 等であったその他の副作用次のような副作用があらわれた場合には症状に応じて適切な処置を行うこと免疫系障害代謝および栄養障害精神障害 5% 以上 5% 未満不眠症異常な夢うつ病免疫再構築症候群食欲減退睡眠障害抑うつ気分神経系障害頭痛浮動性めまい傾眠胃腸障害悪心腹痛嘔吐腹部不快感口内乾燥皮膚および皮発疹下組織障害一般全身障疲労害および投与部位の状態臨床検査低リン酸血症低ナトリウム血症高ナトリウ AlP 増加ヘモグロビン減少トリム血症白血球数減少グリセリド増加 AST(GOT) 増加 ALT (GPT) 増加高ビリルビン血症総コレステロール増加低血糖高血糖 LDLコレステロール増加膵型アミラーゼ増加リパーゼ増加 5. 高齢者への投与本剤は主として肝臓で代謝されるが高齢者では一般に肝機能が低下していることが多いため高い血中濃度が持続するおそれがあるので患者の状態を観察しながら慎重に投与すること 6. 妊婦産婦授乳婦等への投与 1) 妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること [ 妊婦への投与に関する安全性は確立していない ] 2) 授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること [ リルピビリンは動物実験 ( ラット ) で乳汁中へ移行することが報告されているがヒトにおける乳汁への移行は不明である ] 7. 小児等への投与低出生体重児新生児乳児幼児又は小児における安全性は確立していない 8. 過量投与徴候症状 : 過量投与に関するデータは限られている本剤 75mg 及び 300mg 投与時に QT 延長が認められている ( 薬物動態の項参照 ) 処置 : 本剤に対する特別な解毒剤はない過量投与した場合にはバイタルサイン及び臨床症状の観察など一般的な支持療法を行う必要に応じて胃洗浄活性炭の投与を行うなお本剤は透析により除去されない薬物動態 < 日本人における成績 > 吸収血漿中濃度 12) 健康成人に本剤 25mgを食後に単回経口投与したとき血漿中リルピビリン濃度は投与後 5 時間 ( 中央値 ) に最高血漿中濃度 [144.3ng/ ml( 平均値 )] に達し約 43 時間 ( 平均値 ) の消失半減期で消失した平均 AUC は4542ng h/mlであった ( 表 1 図 1) 表 1 日本人健康成人に本剤 25mg を食後単回経口投与したときの血漿中リルピビリンの薬物動態パラメータ薬物動態パラメータ N=8 Cmax(ng/mL) 144.3(49.66) tmax(h) 5.00[2.00~6.00] AUC (ng h/ml) 4542(01) t1/2(h) 43.0(10.9) 平均値 ( 標準偏差 ),tmax: 中央値 [ 範囲 ] 図 1 日本人健康成人に本剤 25mg を食後単回経口投与したときの血漿中リルピビリン濃度時間推移 ( 平均値 + 標準偏差,n=8) < 外国人における成績 > 1. 吸収血漿中濃度 13) 14) 健康成人に本剤 25mgを食後に単回経口投与したとき血漿中リルピビリン濃度は投与後 4~5 時間 ( 中央値 ) に最高血漿中濃度 [109ng/mL( 平均値 )] に達し約 45 時間 ( 平均値 ) の消失半減期で消失した平均 AUC は3403ng hr/mlであった ( 図 2) 図 2 外国人健康成人に本剤 25mg を単回経口投与したときの血漿中リルピビリン濃度時間推移 ( 平均値 + 標準偏差,n=34~35) 抗 HIV 薬による治療経験のない HIV1 感染患者に本剤 25mg を 1 日反復経口投与した第 Ⅲ 相試験の成績を用いた母集団薬物動態解析より得た血漿中リルピビリンの薬物動態パラメータ ( 推定値 ) を表 2 に示す HIV1 感染患者における血漿中リルピビリンの曝露量は健康成人より低値であった 3

4 表 2 外国人 HIV1 感染患者における血漿中リルピビリンの薬物動態パラメータ推定値 [ 第 Ⅲ 相試験 (C9 及び C2 試験 ) の 96 週時併合解析 ] AUC (ng hr/ml) C0 (ng/ml) 薬物動態パラメータ平均値 ( 標準偏差 ) 中央値 [ 範囲 ] 平均値 ( 標準偏差 ) 中央値 [ 範囲 ] N= (851) 96[198~7307] 78(35) 73[2~288] 食事の影響 : 健康成人に本剤 75mg を空腹時に単回経口投与したときの血漿中リルピビリンの AUC は食直後に単回経口投与したときと比較して約 40% 低かったまた高蛋白質栄養飲料摂取後に本剤 75mg を経口投与したときの血漿中リルピビリンの AUC は食直後 ( 標準食 ) に経口投与したときと比較して 50% 低かった 2. 血漿蛋白結合率 ) In vitro 試験におけるリルピビリンの血漿蛋白結合率は約.7% であり主にアルブミンに結合した ( 平衡透析法 ) 3. 代謝 ) In vitro 試験でリルピビリンは主に CYP3A により代謝された 4. 排泄 17) 健康成人に 14 C リルピビリン ( 液剤 )0mg を単回経口投与したとき投与した総放射能の 85%( 平均値 ) が糞中 6.1%( 平均値 ) が尿中から回収された糞中及び尿中の未変化体の割合はそれぞれ投与量の 25%( 平均値 ) 及び 1% 未満であった 5. 肝機能障害患者 18) 軽度肝機能障害 (ChildPugh スコア A 8 例 ) 及び中等度肝機能障害 (ChildPugh スコア B 8 例 ) 患者に本剤 25mg を反復経口投与したときの血漿中リルピビリンの AUC は健康成人と比較してそれぞれ 47% 及び 5% 高かった ( 表 3) 軽度肝機能障害及び中等度肝機能障害患者に本剤を投与するとき用量を調節する必要はないなお重度肝機能障害患者 (ChildPugh スコア C) を対象とした試験は実施していない表 3 健康成人及び肝機能障害患者に本剤 25mg を反復経口投与したときの血漿中リルピビリンの薬物動態パラメータ薬物動態パラメータ軽度肝機能障害患者健康成人肝機能障害患者最小二乗平均の比 [90% 信頼区間 ] n 8 8 Cmax ng/ml 144.3(35.70) 187.0(66.31) 1.268[0.9804~1.641] tmax hr 5.0[3.0~12.0] 5.0[2.0~.0] AUC ng hr/ml 22(538.1) 36(1080) 1.467[1.144~1.881] t1/2 hr 60.59(.03) 80.82(33.17) a) 中等度肝機能障害患者 n 8 8 Cmax ng/ml 146.8(30.21) 143.5(49.69) [0.7514~1.0] tmax hr 5.0[3.0~5.0].0[2.0~.0] AUC ng hr/ml 2318(385.9) 2525(851.2) 1.052[0.8379~1.3] t1/2 hr 56.01(21.31) 90.56(37.04) b) a):n=7, b):n=5 平均値 ( 標準偏差 ),tmax: 中央値 [ 範囲 ] 6. B 型肝炎ウイルス及び / 又はC 型肝炎ウイルス重複感染患者母集団薬物動態解析の結果 B 型肝炎ウイルス及び / 又はC 型肝炎ウイルスとHIV1の重複感染患者の血漿中リルピビリンのAUC 及びC0に臨床上問題となる影響はなかった 7. 腎機能障害患者 ) 17) 腎機能障害患者を対象とした試験は実施していないがリルピビリンの腎排泄は限定的であるため腎機能障害によりリルピビリンの排泄にほとんど影響を及ぼさないと推察されるリルピビリンは血漿蛋白結合率が高いことから血液透析や腹膜透析により除去される可能性は低い 8. 薬物相互作用本剤と主な薬剤の併用による薬物動態への影響を下表に示す ( 表 4 及び表 5) 表 4 併用薬投与時のリルピビリン (0mg 投与 ) の薬物動態パラメータの比併用薬併用薬の用量例数ジダノシン 7) テノホビル 8) 300mg ダルナビル 800mg/100mg / リトナビル 9) ロピナビル /100mg / リトナビル 10) 1 日 2 回ラルテグラビル a)11) 1 日 2 回リファブチン 19) 300mg リファブチン a)3) 300mg 13~21 ~ 14~ 10~18 リルピビリンの薬物動態パラメータの比併用時 / 単独投与時 (%)(90% 信頼区間 ) 100 (90110) 96 (81113) 179 (66) 129 (118140) 112 (1041) 65 (5874) 69 (6276) 100 (95106) 101 (87118) 230 (198267) 2 (136170) 112 (105119) 54 (5058) 58 (5265) 100 (92109) (831) 278 (2393) 174 (1468) (96112) 51 (4854) 52 (4659) 併用薬併用薬の用量例数リファブチン b)3) 300mg ファモチジン 4) リルピビリン製剤投与 12 時間前 40mg ファモチジン 4) リルピビリン製剤投与 2 時間前 40mg ファモチジン 4) リルピビリン製剤投与 4 時間後 40mg リファンピシン 1) ケトコナゾール ) オメプラゾール 2) アセトアミノフェン 21) アトルバスタチン 22) クロルゾキサゾン 23) シルデナフィル d)) テラプレビル a)6) 表 5 600mg mg 500mg 40mg 500mg 50mg 750mg 8 時間毎 1 日 3 回 17~18 22~ 22~ 22~ ~ 14~ ~ ~ リルピビリンの薬物動態パラメータの比併用時 / 単独投与時 (%)(90% 信頼区間 ) (1306) c) (106126) c) (85101) c) (841) (1219) 91 (78107) (28) (106139) (101127) 31 (2736) 130 (113148) 60 (4873) 109 (101118) 91 (79106) 117 (108127) 92 (85) 149 (1184) (1823) 149 (131170) 60 (5171) 1 (110122) 90 (81) 125 (1135) 98 (92105) 178 (1442) 11 (1013) 176 (7197) 67 (5878) 126 (1138) 90 (8496) 118 (109128) 104 (98109) 193 (51) 未算出 : a) リルピビリン製剤 25mg 投与時 b) リルピビリン製剤 50mg 投与時 c) リルピビリン製剤 25mgを単剤として投与したときとの比較 d) リルピビリン製剤 75mg 投与時リルピビリン製剤 (0mg ) 投与時の併用薬の薬物動態パラメータの比併用薬併用薬の用量例数ジダノシン 7) テノホビル 8) 300mg ダルナビル 9) ダルナビル / リトナビル 800mg/100mg ロピナビル 10) ロピナビル / リトナビル /100mg 1 日 2 回ラルテグラビル b)11) 1 日 2 回リファブチン 19) 300mg リファンピシン 1) ケトコナゾール ) オメプラゾール 2) 600mg mg アセトアミ 500mg ノフェン 21) エチニルエストラジオール b)25) ノルエチステロン b)25) アトルバスタチン 22) クロルゾキサゾン 23) シルデナフィル a)) エチニルエストラジオール / ノルエチステロン 0.035mg/1mg エチニルエストラジオール / ノルエチステロン 0.035mg/1mg 40mg 500mg 50mg 13~21 ~ 14~ ~ 14~ ~ ~ 併用薬の薬物動態パラメータの比併用時 / 単独投与時 (%)(90% 信頼区間 ) 96 (80114) 119 (106134) 90 (81100) 96 (88105) 110 (778) (93114) 102 (93112) 85 (8090) 86 (68109) 97 (86110) 117 (106130) 94 (83106) 135 (1088) 98 (85113) 93 (80108) 112 (127) 123 (1131) (81) (110) 109 (81147) (97109) (92107) 76 (7082) 86 (7697) 92 (85) 114 (110119) (8494) 104 (97112) (95113) 97 (87108) 1 (110138) (681) (73108) 127 (1010) 101 (94109) 34 (2546) 109 (1) (90108) 85 (69) 4

5 併用薬併用薬の用量例数 R() メサドン b)5) S(+) メサドン b)5) メトホルミン b)26) テラプレビル b)6) ジゴキシン b)27) メサドン 60~100mg メサドン 60~100mg 850mg 750mg 8 時間毎 1 日 3 回 0.5mg 12~13 12~13 22 併用薬の薬物動態パラメータの比併用時 / 単独投与時 (%)(90% 信頼区間 ) 86 (75) 87 (77) 102 (95110) 97 (79121) 106 (97117) 84 (7495) 84 (7496) (94104) 95 (76118) 98 (93104) 78 (6791) 79 (6792) (67118) 算出不能 : a) リルピビリン製剤 75mg 投与時 b) リルピビリン製剤 25mg 投与時 9. QT 間隔に対する影響 28) 29) 健康成人 60 例を対象に本剤 25mg( 臨床用量 ) を反復経口投与し本剤の定常状態時の QTcF 間隔に及ぼす影響を検討した結果 QTcF 間隔に対し臨床的に有意な影響は認められなかった ( プラセボとの差の最大値 :2.2ms)[ プラセボ及び陽性対照 (moxifloxacin ) を用いた無作為割付クロスオーバー試験 ] なお健康成人における QT/QTc 評価試験において高用量のリルピビリン (75mg 及び 300mg) 注 ) を反復経口投与したとき QTcF 間隔のベースラインからの変化量のプラセボとの差の平均値 (95% 信頼区間の上限 ) はそれぞれ 10.7(.3)ms 及び 23.3 (28.4)ms であった注 ) 本剤の承認された 1 日用量は 25mg である臨床成績 < 外国臨床試験 > C9 試験 (ECHO 試験 ) 及び C2 試験 (THRIVE 試験 ) 30) : 抗 HIV 薬の使用経験のない HIV1 感染患者 1368 例を対象としリルピビリン (RPV)25mg 及び背景治療 (BR) の投与とエファビレンツ (EFV)600mg 及び BR の投与の無作為割付け二重盲検の実薬対照による臨床第 Ⅲ 相比較試験を 2 試験実施した両試験は BR を除き同一のデザインであり ECHO 試験の BR は TDF/FTC とし THRIVE 試験では ABC/3TC AZT/3TC TDF/FTC から医師が BR を選択した両試験の併合解析において両群の患者背景及び疾患特性に偏りはみられず RPV+ 686 例の年齢中央値は 36 歳 ( 範囲 1878) 男性が 76% 人種は白人が 61% 黒人又はアフリカ系アメリカ人 % アジア人 11% その他が 2% 規制により聴取不可が 1% であったベースラインの HIV RNA 量中央値は 5.0 log10 copies/ml( 範囲 27) CD4 陽性リンパ球数の中央値は 9cells/ μl( 範囲 1888) BR は TDF/FTC が 80.2% AZT/3TC が 14.7% ABC/3TC が 5.1% であった 48 週及び 96 週時の臨床成績を表 6 及び 7 に示す例数 (%) 48 週時ウイルス学的効果注 1) HIV RNA 量 <50 copies/ml 表 6 48 週及び 96 週時の臨床成績の概要 ECHO 試験 RPV+ N=346 ウイルス学的失敗注 2) 38 (11.0) 死亡有害事象による投与中止他の理由による投与中止 96 週時ウイルス学的効果注 1) HIV RNA 量 <50 copies/ml EFV+ N=344 THRIVE 試験 RPV+ N=340 EFV+ N=338 ECHO 試験及び THRIVE 試験の併合解析 RPV+ N=686 EFV+ N= (82.4) (83.1) (85.3) (81.1) (83.8) (82.1) (4.4) (7.1) (0.3) 6 (1.7) (4.3) ウイルス学的失敗注 2) 45 (13.0) 死亡有害事象による投与中止他の理由による投与中止 25 (7.3) 19 (5.5) 8 (2.4) (4.7) 18 (5.3) 3 21 (6.2) (5.9) 62 (9.0) 1 (0.1) 14 (2.0) 31 (4.5) 33 (4.8) 3 (0.4) 46 (6.7) 39 (5.7) (76.0) (78.8) (79.1) (76.3) (77.6) (77.6) (4.7) (2.9) 28 (8.1) 29 (8.4) 25 (7.3) 34 (10.0) 1 (0.3) (4.7) (5.9) (7.1) 3 23 (6.8) 30 (8.9) 79 (11.5) 1 (0.1) 26 (3.8) 48 (7.0) 40 (5.9) 6 52 (7.6) 55 (8.1) 注 1) ITTTLOVR:HIV RNA 量 <50 copies/ml が連続して認められ 48 週又は 96 週時まで持続注 2) ウイルス学的再燃例 (2 回連続で HIV1 RNA 量 <50 copies/ml が認められその後 48 週又は 96 週までに 2 回連続で HIV1 RNA 量 50 copies/ ml が認められた患者 ) 又はウイルス学的非抑制例 (48 週又は 96 週までに 2 回連続した HIV1 RNA 量 <50 copies/ml が認められなかった患者 ) を含む 5 表 7 ベースライン HIV RNA 量別ベースライン CD4 陽性リンパ球数別 BR 別 48 週及び 96 週時のウイルス学的効果注 1)(HIV RNA 量 <50 copies/ml) 及びウイルス学的失敗例注 2) RPV+ N= 週時 96 週時 EFV+ N=682 ベースライン HIV RNA 量 (copies/ml) 別ウイルス学的効果 100,000 >100,000 RPV+ N=686 EFV+ N= % 83.6% 84.0% 79.9% (332/368 例 )(276/330 例 )(309/368 例 )(263/329 例 ) 77.4% 81.0% 70.1% 75.4% (6/318 例 )(285/352 例 )(223/318 例 )(266/353 例 ) ベースライン HIV RNA 量 (copies/ml) 別ウイルス学的失敗 100,000 >100, % 3.3% 5.7% 3.6% (/368 例 )(11/329 例 )(21/368 例 )(12/329 例 ).4% 6.8% 18.2% 7.9% (49/318 例 )(/352 例 )(58/318 例 )(28/353 例 ) ベースライン CD4 陽性リンパ球数 (cells/μl) 別ウイルス学的効果 < % (/34 例 ) 80.6% (29/36 例 ) 55.9% (19/34 例 ) 69.4% (25/36 例 ) 50 <0 80.4% 81.7% 71.1% 74.9% (6/194 例 )(143/175 例 )(138/194 例 )(131/175 例 ) 0 < % 82.4% 80.5% 79.5% (272/313 例 )(253/307 例 )(252/313 例 )(4/307 例 ) % 82.9% 85.4% 78.7% (130/144 例 )(136/4 例 )(123/144 例 )(129/4 例 ) ベースラインCD4 陽性リンパ球数 (cells/μl) 別ウイルス学的失敗 <50 50 <0 0 < BR 別ウイルス学的効果 TDF/FTC AZT/3TC ABC/3TC 17.6% (6/34 例 ) 13.9% 2.8% (1/36 例 ) 17.6% (6/34 例 ) 19.1% 11.1% (4/36 例 ) 8.0% 8.0% (27/194 例 )(14/175 例 )(37/194 例 )(14/175 例 ) 6.7% 4.6% 8.3% 4.9% (21/313 例 )(14/307 例 )(26/313 例 )(/307 例 ) 5.6% 2.4% 6.9% 4.3% (8/144 例 ) (4/4 例 ) (10/144 例 ) (7/4 例 ) 83.5% 82.4% 76.9% 77.3% (459/550 例 )(450/546 例 )(423/550 例 )(422/546 例 ) 87.1% 80.6% 81.2% 76.7% (88/101 例 )(83/ 例 )(82/101 例 )(79/ 例 ) 88.6% (31/35 例 ) 84.8% (28/33 例 ) 77.1% (27/35 例 ) 84.8% (28/33 例 ) 注 1) TLOVR アルゴリズム注 2) ウイルス学的再燃例 (2 回連続で HIV1 RNA 量 <50 copies/ml が認められその後 48 週又は 96 週までに 2 回連続で HIV1 RNA 量 50 copies/ml が認められた患者 ) 又はウイルス学的非抑制例 (48 週又は 96 週までに 2 回連続した HIV1 RNA 量 <50 copies/ml が認められなかった患者 ) を含む 48 週時のCD4 陽性リンパ球数のベースラインからの増加量の平均値はRPV+で192cells/μL EFV+で176cells/μL であった [ 推定された投与群間差は17.9(95% 信頼区間 2.1~33.6)] また 96 週時のCD4 陽性リンパ球数のベースラインからの増加量の平均値はRPV+で228cells/μL EFV+で219cells/μL であった [ 推定された投与群間差は11.3(95% 信頼区間 6.8~29.4)] C4 試験 31): 抗 HIV 薬の使用経験のないHIV1 感染患者 368 例を対象とし 3 用量のRPV(25mg 75mg 0mg) 及びBRの投与とEFV 600mg 及びBRの投与の無作為割付け実薬対照による臨床第 Ⅱb 相比較試験を実施した 96 週時までを用量設定相 (RPV 投与群のみ盲検化 ) 96 週以降を長期投与相 ( 非盲検 ) とした BRはAZT/3TC TDF/FTCから医師がBRを選択した 96 週までのウイルス学的効果 (HIV RNA 量 <50 copies/ml) を表 8に 96 週以降 0 週までのウイルス学的効果を表 9に示す 96 週時におけるウイルス学的効果が認められた被験者の割合はRPV 25mg+ (N=93) で76.3% EFV+ (N=) で70.8% であった CD4 陽性リンパ球数のベースラインからの増加量の平均値はRPV 25mg +で146cells/μL EFV+で0cells/μL であった 96 週時においてウイルス学的効果が認められた被験者のうち RPV+ では74% EFV+では81% が 0 週時もウイルス学的効果を維持していた表 8 96 週まで ( 用量設定相 ) のウイルス学的効果注 1) (HIV RNA 量 <50 copies/ml) RPV 25mg+ N=93 EFV+ N= 週 64 例 (68.8%) 70 例 (78.7%) 32 週 73 例 (78.5%) 76 例 (85.4%) 48 週 74 例 (79.6%) 72 例 (80.9%) 64 週 72 例 (77.4%) 69 例 (77.5%) 80 週 71 例 (76.3%) 64 例 (71.9%) 96 週 71 例 (76.3%) 63 例 (70.8%) 注 1) TLOVR アルゴリズム表 9 96 週以降 0 週まで ( 長期投与相 ) のウイルス学的効果注 1) (HIV RNA 量 <50 copies/ml) RPV+注 2) N=279 EFV+ N= 96 週 4 例 (73.1%) 63 例 (70.8%)

6 RPV+注 2) N=279 EFV+ N= 1 週 187 例 (67.0%) 59 例 (66.3%) 144 週 180 例 (64.5%) 55 例 (61.8%) 8 週 173 例 (62.0%) 54 例 (60.7%) 192 週 3 例 (58.4%) 54 例 (60.7%) 2 週 6 例 (55.9%) 53 例 (59.6%) 0 週 2 例 (54.5%) 51 例 (57.3%) 注 1) TLOVR アルゴリズム注 2)RPV+BR を投与している被験者は 96 週から RPV の用量を 75mg とした更に 144 週前後の時点から RPV の用量を 25mg に変更した薬効薬理 1. 作用機序 32) 33) リルピビリンはジアリルピリミジン骨格を有し HIV1 に作用する NNRTI であるリルピビリンは HIV1 逆転写酵素 (RT) を非競合的に阻害しヒト DNA ポリメラーゼ α β 及び γ を阻害しない 2. 抗ウイルス作用 32) T 細胞株に急性感染させた野生型 (WT)HIV1 実験室株の IIIB に対するリルピビリンの 50% 有効濃度 (EC50) の中央値は 0.73nmol/ L(0.27ng/mL) であったリルピビリンは HIV1 臨床分離株の group M に対して 0.07~ 1.01nmol/L(0.03 ~ 0.37ng/mL) group O に対して 2.88 ~ 8.45nmol/L(1.06~3.10ng/mL) の EC50 値を示したリルピビリンは NRTI/NtRTI( アバカビルジダノシンエムトリシタビンサニルブジン及びテノホビル ) プロテアーゼ阻害剤 ( アンプレナビルアタザナビルダルナビルインジナビルロピナビルネルフィナビルリトナビルサキナビル及び tipranavir) NNRTI( エファビレンツエトラビリン及びネビラピン ) 融合阻害剤 (enfuvirtide) 及び CCR5 阻害剤 ( マラビロク ) との併用により相加作用を示した NRTI であるラミブジン及びジドブジンインテグラーゼ阻害剤であるラルテグラビルとは相加又は相乗作用を示した 3. 薬剤耐性 30)~32) 34) 異なる由来及びサブタイプの WT 又は NNRTI 耐性 HIV1 株を用いた in vitro 耐性獲得試験においてリルピビリン耐性株が出現したこの耐性株で最も高頻度で出現したアミノ酸変異は L100I K101E V108I E138K V179F Y181C H221Y F227C 及び M230I であった生物学的カットオフ値 (BCO) を超える FC 値 [ 表現型耐性の指標である EC50 値の比 ( 各種分離株に対する EC50 値 /WT HIV1 株に対する EC50 値 )] を示した株をリルピビリン耐性とした第 Ⅲ 相試験の 48 週時併合解析において本剤投与群のウイルス学的失敗例 72 例のうち 62 例にベースライン時からの耐性変異が認められた NNRTI 耐性を示すアミノ酸変異は主に V90I L100I K101E E138K E138Q V179I Y181C V1I H221Y 及び F227C が認められた 48 週時に認められた変異は 96 週時にも認められたベースライン時にみられた V90I 及び V1I は本試験で効果に影響を及ぼさなかったリルピビリン投与期間に E138K のアミノ酸変異が最も高い頻度で発現し多くが M184I のアミノ酸変異を伴っていた In vitro 及び in vivo での検討結果からベースライン時に K101E K101P E138A E138G E138K E138R E138Q V179L Y181C Y181I Y181V Y188L H221Y F227C M230I 及び M230L のアミノ酸変異を有する株はリルピビリンの抗ウイルス効果に影響を及ぼす可能性があると考えられた 4. 交差耐性 30) 32) 35) リルピビリンは RT に KN 及び Y181C 等の NNRTI 耐性関連アミノ酸変異を 1 個導入した 67 株のうち 64 株 (96%) に抗ウイルス作用を示したリルピビリンへの感受性の低下をもたらした単一のアミノ酸変異は K101P Y181I 及び Y181V であった KN のアミノ酸変異は単一でリルピビリンに対する感受性が低下しなかったが KN 及び L100I の二重変異ではリルピビリンに対する感受性が 7 倍低下したエファビレンツ及びネビラピンのどちらか一方若しくは両方に耐性を示す 4786 株の HIV1 組換え型臨床分離株のうち 62% の株はリルピビリンに対して感受性を維持 (FC 値 BCO) していた第 Ⅲ 相試験の 48 週時併合解析において RPV+のウイルス学的失敗 62 例中 31 例が表現型耐性検査にて本剤に対する感受性が低下していたこれらのうち 28 例はエトラビリン 27 例はエファビレンツ 14 例はネビラピンへの耐性を示した 48 週時に認められた交差耐性は 96 週時にも認められた第 Ⅲ 相試験の 96 週時併合解析において本剤に耐性を示した RPV+のウイルス学的失敗例の中ではベースライン HIV RNA 量が >100,000 copies/ml の被験者よりもベースライン HIV RNA 量が 100,000 copies/ml の被験者の方が表現型交差耐性を示した被験者数は少なかった本剤に耐性を示すウイルス学的失敗例においてベースラインの HIV RNA 量が 100,000 copies/ml の被験者 5 例のうち 3 例はエファビレンツ 4 例はエトラビリン 1 例はネビラピンへの耐性を示したベースラインの HIV RNA 量が >100,000 copies/ml の被験者 30 例のうち 27 例はエファビレンツ 28 例はエトラビリン例はネビラピンへの耐性を示した有効成分に関する理化学的知見一般名 : リルピビリン塩酸塩 (JAN) Rilpivirine Hydrochloride (JAN) 化学名 : 4{[4({4[(1E)2Cyanoethenyl]2,6dimethylphenyl} amino)pyrimidin2yl]amino}benzonitrile monohydrochloride 分子式 :C22H18N6 HCl 分子量 : 化学構造式 : 性状 : 白色の粉末溶解性 : メタノール 5.8mg/mL エタノール 0.67mg/mL 水 0.01mg/mL 融点 : 約 250 ( 分解 ) 分配係数 :log P=4.86(1オクタノール /ph 7.0リン酸緩衝液 ) 承認条件 1. 本剤の使用に当たっては患者に対して本剤に関して更なる有効性安全性のデータを引き続き収集中であること等を十分に説明しインフォームドコンセントを得るよう医師に要請すること 2. 海外において現在実施中又は計画中の臨床試験については終了後速やかに試験成績及び解析結果を提出すること 3. 再審査期間が終了するまでの間原則として国内の全投与症例を対象とした製造販売後調査を実施し本剤の使用実態に関する情報 ( 患者背景有効性安全性 ( 他剤併用時の有効性安全性を含む ) 及び薬物相互作用のデータ等 ) を収集して定期的に報告するとともに調査の結果を再審査申請時に申請書添付資料として提出すること包装エジュラント錠 25mg:30 錠 ( バラ ) 主要文献及び文献請求先主要文献 1) リファンピシンとリルピビリンの相互作用 ( 社内資料 TMC278C108) 2) オメプラゾールとリルピビリンの相互作用 ( 社内資料 TMC278C114) 3) リファブチンとリルピビリンの相互作用 ( 社内資料 TMC278IFD1003) 4) ファモチジンとリルピビリンの相互作用 ( 社内資料 TMC278C140) 5) メサドンとリルピビリンの相互作用 ( 社内資料 TMC278C121) 6) テラプレビルとリルピビリンの相互作用 ( 社内資料 TMC125IFD1001) 7) ジダノシンとリルピビリンの相互作用 ( 社内資料 TMC278C106) 8) テノホビルとリルピビリンの相互作用 ( 社内資料 TMC278C104) 9) ダルナビル / リトナビルとリルピビリンの相互作用 ( 社内資料 TMC278C112) 10) ロピナビル / リトナビルとリルピビリンの相互作用 ( 社内資料 TMC278C105) 11) ラルテグラビルとリルピビリンの相互作用 ( 社内資料 TMC278C3) 12) リルピビリンの薬物動態の検討 ( 社内資料 TMC278IFD4005) 13) リルピビリンの薬物動態の検討 ( 社内資料 TMC278C145) 14) リルピビリンの薬物動態に及ぼす食事の影響の検討 ( 社内資料 TMC278C137) ) リルピビリンの蛋白結合に関する検討 ( 社内資料 TMC278NC112) ) リルピビリンの代謝に関する検討 ( 社内資料 TMC278NC141) 17) リルピビリンの薬物動態の検討 ( 社内資料 TMC278C119) 18) リルピビリンの薬物動態の検討 ( 社内資料 TMC278C130) 19) リファブチンとリルピビリンの相互作用 ( 社内資料 TMC278C125) ) ケトコナゾールとリルピビリンの相互作用 ( 社内資料 TMC278C127) 21) アセトアミノフェンとリルピビリンの相互作用 ( 社内資料 TMC278C109) 22) アトルバスタチンとリルピビリンの相互作用 ( 社内資料 TMC278C1) 23) クロルゾキサゾンとリルピビリンの相互作用 ( 社内資料 TMC278C139) ) シルデナフィルとリルピビリンの相互作用 ( 社内資料 TMC278C123) 25) エチニルエストラジオール / ノルエチステロンとリルピビリンの相互作用 ( 社内資料 TMC278C136) 26) メトホルミンとリルピビリンの相互作用 ( 社内資料 TMC278IFD1004) 27) ジゴキシンとリルピビリンの相互作用 ( 社内資料 TMC278IFD1001) 28) リルピビリンのQT 間隔に対する作用 ( 社内資料 TMC278C2) 29) リルピビリンのQT 間隔に対する作用 ( 社内資料 TMC278C131) 30) リルピビリンとエファビレンツの初回治療 HIV1 感染患者に対する臨床成績 ( 社内資料 TMC278C904) 31) リルピビリンの初回治療 HIV1 感染患者に対する臨床成績 ( 社内資料 TMC278 C4) 32)Azijn, H., et al.:antimicrob. Agents Chemother., 54, 718, 10 33) リルピビリンの作用機序 ( 社内資料 TMC ) 34)Mojgan, H., et al.:19th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infection, March 58, 12 35) リルピビリンの抗ウイルス作用 ( 社内資料 TMC278IV2AVMR) 文献請求先製品情報お問い合わせ先主要文献に記載の社内資料につきましても下記にご請求くださいヤンセンファーマ株式会社ヤンセンコールセンター東京都千代田区西神田 352 フリーダイヤル FAX 受付時間 9:00~17:40( 土日祝日および会社休日を除く ) JP503065HN 6

ジャルカ配合錠

ジャルカ配合錠 2018 年 11 月作成 ( 第 1 版 ) 日本標準商品分類番号 87625 規制区分 : 劇薬処方箋医薬品 ( 注意 - 医師等の処方箋により使用すること ) 貯法 : 室温保存使用期限 : 包装に表示注意 : 取扱い上の注意の項参照承認番号薬価収載販売開始国際誕生 23000AMX00836000 薬価基準未収載 2017 年 11 月禁忌 ( 次の患者には投与しないこと ) (1)