講演内容講演の冒頭で下川原 は 欧州 臓病学会 (ESC)2014 による 急性肺塞栓症の診断と治療ガイドライン (KonstantinidesSVetal.Eur HeartJ2014) の中の 慢性 栓塞栓性肺 圧症 (chronicthromboembolicpulmonaryhyperten

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1 PartⅢ 肺 圧症 慢性 栓塞栓性肺 圧症 (CTEPH) のバルーン肺動脈形成術 (BPA) 治療 講演内容 (2016 年 9 収録 加筆の上 2017 年 8 掲載 ) 国 病院機構岡 医療センター循環器内科 下川原裕 講演内容 症例から た慢性 栓塞栓性肺 圧症 (CTEPH) とバルーン肺動脈形成術 (BPA) BPA の重篤な合併症である再灌流性肺障害とその主原因 BPA 治療戦略の変遷とその成果 BPA による完全 再建を 指して

2 講演内容講演の冒頭で下川原 は 欧州 臓病学会 (ESC)2014 による 急性肺塞栓症の診断と治療ガイドライン (KonstantinidesSVetal.Eur HeartJ2014) の中の 慢性 栓塞栓性肺 圧症 (chronicthromboembolicpulmonaryhypertension:cteph) の箇所 1 に触れ 岡 医療センターに来た当時は バルーン肺動脈形成術 (balloonpulmonaryangioplasty:bpa) がガイドラインの中で 治療オプションの 1 つとして位置付けられる時代がこんなに早く来るとは考えていなかった 本 は BPA を近くでみてきた者として 私の考える BPA 治療がどのように変化してきて 今後どうなっていくべきかを話したい と述べた 症例から た慢性 栓塞栓性肺 圧症 (CTEPH) とバルーン肺動脈形成術 (BPA) CTEPH は国の難病指定を受けている希少疾患である 2 下川原 は CTEPH がどのような疾患なのかを症例を提 することで紹介した 症例 (62 歳 性 ) は 他院にて2007 年にCTEPHと診断され ワルファリン内服を開始した 2009 年には 管拡張薬シルデナフィル 在 2 宅酸素療法を導 2012 年に肺 圧の増悪があり 当科紹介となった 胸部 X 線上 著明な 拡 があり ( 係数 1.0L/min/m と著明に低下 ) エコーでも拡 した右室が左室を圧排している状態だった この結果 当院受診時に患者さんは 前屈みになると苦しくて落ちた物が拾えない 靴がはけない などと訴えていた 動態のうち平均肺動脈圧 (mpap) は54mmHg 肺 管抵抗(PVR) は 2,367dyne sec cm であり このままでは5 年 存率は10% 以下と考えられたという CTEPHは 器質化 栓により肺動脈内腔が狭窄 閉塞するために肺 圧 (mpap 25mmHg PVR 240dyne sec cm ) を呈する疾患である ( 肺動脈楔 圧が<15mmHgと正常 ) 下川原 は同症例に対してBPAを実施した 肺動脈までワイヤーを通して そこでバルーンを拡張させることで 器質化 栓を 管壁へと押しやり 管ごと拡張させ 管内腔を担保する ( 下川原 ) というのがBPAの原理である ( 図 1) 図 1 バルーン肺動脈形成術 (BPA) の原理と選択的肺動脈造影所 ( 岡 医療センター ) ( 提供 : 下川原裕 ) BPAにより同症例は 拡 が改善し 肺 流シンチグラムで両葉の明らかな 流改善を認めた 動態 (mpapは19mmhg PVRは 363dyne sec cm に各々低下 ) と 覚症状も著明な改善を認め 最終的にはワルファリン以外の内服薬 在宅酸素療法も中 することができた もはや肺 圧という状態ではなく 5 年 存率も きく向上するものと考えられた この患者さんは 趣味の海外旅 にまた くことができるようになった という BPA の重篤な合併症である再灌流性肺障害とその主原因 しかし下川原 によると すべての症例でこのように BPA が成功するわけではない 同 が最初に岡 医療センターに在籍していた時期は 常に合併症の多い治療法だったという 同 が紹介したその当時のデータでは BPA 施 162 例中 37 例 (22.8%) に PCPS( 経 的 肺補助 ) 呼吸器 NPPV( 侵襲的陽圧換気 ) を必要とするような重篤な肺障害の合併症が じた (2006 年 2012 年 ) 同 は肺動脈右下葉

3 枝に BPA を施 した症例も紹介したが 術直後にゴホゴホと痰のからんだような咳を始めたと思ったら 出 が始まって が まらない状況になった 胸部 X 線でも 2 時間後 4 時間後とどんどん影が広がっていった こうした患者さんは もともと低酸素 症があり 機能が低下している 肺出 で低酸素 症が進むと肺 管攣縮が じて肺 管抵抗がさらにあがる その結果 左室前負荷が著明に減るので 圧が低下し 肺と 呼吸器がセットで必要になる症例もある こうした肺障害を 同 らは当初 再灌流性肺 腫 (reperfusionpulmonaryedema:rpe) と呼んでいた これは 2001 年に Feinstein らが 18 例の CTEPH 患者に BPA を った報告のなかで使われたものだという (FeinsteinJAetal.Circulation2001) 下川原 も 肺障害は 流再開 体によるものとの認識から ステロイド予防投与などにより肺障害の回避を試みていた 同 は 患者がガーゼに喀出した鮮 で染まった 痰を しながら この 痰ガーゼを透視下でみると影が写った つまり 造影剤成分が含まれているのではないかと考え BPA による肺障害は再灌流 体が主因というよりは 我々が認知できないレベルで 管損傷が じているのではないかと疑った と話す BPA の合併症には ガイドワイヤーによる肺動脈穿孔やバルーン過拡張による 管損傷などがある しかし で 拍動で揺れたガイドワイヤーによる 肺動脈造影上は認知できない程度の 管損傷もあることが造影画像で確認され これが肺障害の主因と考えられたという 当初は 穿孔もないのになぜ喀 するのか不明だったが これで 技 体に問題があることが分かった ( 下川原 ) それから後は 合併症の発 に早く気付き 万 合併症を起こした時は必ず確実な 処置をするようにした その結果 30% ほどあった BPA による重度の肺障害の発 率が 11% に減ったという BPA 治療戦略の変遷とその成果 しかし BPA による肺障害をさらに減らさないことには BPA が治療法として確 できない との考えから同 らは BPA 治療戦略の 直しを うことにした 表は岡 医療センターにおける BPA 治療戦略の変遷である (2004 年 2016 年 ) 表 BPA 治療戦略の変遷 (2004 年 2016 年 : 岡 医療センター ) ( 提供 : 下川原裕 ) 第 1 期 (2004 年 年 6 ) は 動態の正常化を 的に 管内超 波 (IVUS) 下にできるだけ きいサイズのバルーンで拡張させていた きめのバルーンを使う代わりに治療範囲を狭め 1 回の治療対象 管は 2 箇所ほどだった この治療の問題点は 術最終の選択的肺動脈造影で治療ターゲットとした病変で造影剤の漏出もなく IVUS でも拡張が確認されたが 術後 CT でバルーン拡張部位に 致して肺出 を認める症例があった ことだという BPA 治療を受けた患者の剖検例の病理写真では バルーン拡張部位の 管内腔は確かに拡張しているが 器質化 栓を 管壁に押し当てることで 管壁に乖離が じていた この部分は 常に 管壁が薄くストレスがかかった状況にあるので こうした部分から出 するのではないかと同 らは考えたという さらに同 はバルーンによる圧 の影響 例えば 3.0mm のバルーンを使って 管を拡張すると 治療直後には 3.5mm 程だが その後は圧 に押されて 管 体が段々 きくなり 3 カ 後には 5mm 程まで拡張することから 管にかかる圧が いほど そのぶん 管にかかるストレスも きいのではないか とも考え始めた 実際 使 したバルーン径と BPA 直後の実測 管径との相関を調べてみると 術前の mpap>40mmhg の症例では BPA 直後の実測 管径は 使 したバルーン径を きく上回る形で拡 している つまり 管壁にかかるストレスが きくなっていることが分かった

4 そこで IVUS で評価した 管病変のタイプと mpap( 40mmHg) に応じたバルーンサイズを選択するという新たな治療戦略を てた これが第 2 期 (2012 年 年 9 ) にあたり 前述の BPA 治療戦略の 直しの時期に相当する この第 2 期の治療 標は 治療効果を維持しながらの合併症発 率の軽減 であった 同 によれば IVUSで評価したCTEPHの 管病変には Ringlikestenosis( リング状のくびれた病変 ) Intravascularweb( 中に鬆がす ったようなふるい篩状病変 ) subtotal( 詰まりかけの亜閉塞病変 ) など特徴的なタイプがある そして 管の単位 積当たりの器質化 栓の量は Ringlikestenosis Intravascularweb subtotalと病態が 度になるにつれて多くなるという ( 図 2 上 ) CTEPH に対する BPA は 冠動脈インターベンションのように 1 本あるいは 2 本に限定した治療ではなく 複数の対象 管に対する治療が必要となる すべての病変枝の器質化 栓量を IVUS で計測するわけにはいかないので 管病変のタイプから器質化 栓の量を予測することになる ( 下川原 ) そして IVUS で評価した 管病変のタイプに応じて バルーンサイズを選択することとし 症例ごとに IVUS で病変タイプを調べ Ringlike stenosis では 管径 100% Intravascularweb では 管径 80% subtotal では 管径 60% のバルーンサイズを選択した さらに mpap 40mmHg の症例では 0.8 とし 各々 管径 80% 管径 64% 管径 48% のバルーンサイズを選択した ( 図 2 下 ) 図 2 IVUS で評価した 管病変のタイプ ( く塗りつぶされている部分が 管内腔 それ以外が器質化 栓 ) と平均肺動脈圧 ( 40mmHg) に応じたバルーンサイズの選択 ( 岡 医療センター 第 2 期 ) ( 提供 : 下川原裕 ) BPA は 器質化 栓を介して 管内腔を広げる治療なので 器質化 栓量が多い病変タイプでは 径バルーンを使 する が 管損傷の回避に有効であると考えた また肺動脈圧による 管へのストレスを考慮し mpap 40mmHg の症例ではさらに 2 割を減じたバルーンサイズとした ( 下川原 ) subtotal で mpap 40mmHg の症例で 6mm の 管径の場合は 約半分の 3mm のバルーンサイズを選ぶことになる この治療の問題点は 1 病変の治療に要する時間が IVUS の使 により増加し BPA1 回あたりの治療病変数が減少することで あたりの BPA 施 回数 ( セッション数 ) が増えたことなどが挙げられる 2013 年には年間 BPA セッション数が 400 件以上と最 になったのは CTEPH 新規 院患者数の増加に加えて このような治療戦略が影響していることが 唆された このような年間 BPA セッション数の増加を前にして 次の治療戦略を てる必要があった そうした中 プレッシャーワイヤを使って狭窄部の近位側と遠位側の圧 を評価してみると 治療直後に残存していた圧較差は 治療 3 か 後には消失していることが分かった 結局 圧較差は消失してしまうのだから 最初から無理に 径バルーンで拡張する必要はないのではないか と同 らは考えたという この時点から治療戦略の第 3 期 (2014 年 10 - 現在 ) に る 第 3 期では 初回治療は 径バルーンのみで拡張した 管は 然に拡張してくるので 2 回 以降はその 管径よりも少し きめのバルーンサイズを選ぶことにした その代わり 初回治療においても治療効果を担保するため 治療対象 管は 1 領域には限らず右葉 左葉 上葉 中葉 下葉を問わず 合併症が じない限りできるだけ う (asmanyas possible) こととした 同 は この第 3 期における症例を紹介した 症例 (54 歳 性 ) は 2014 年 9 に労作時呼吸困難を 覚 同年 12 にうっ 性 不全にて近医受診 CTEPHの確定診断となり利尿薬と抗凝固療法を開始 2015 年 1 不全のコントロールが困難であり BPA 治療 的で当院に転院した 肺動脈造影検査では 右肺動脈下葉領域および左肺動脈上葉領域に病変があり これらの部位での 流途絶が認められた mpapは49mmhg PVRは1,704dyne sec cm で このままでは5 年 存率は10% 以下と考えられた 下川原 は同症例の右および左

5 肺動脈の狭窄部に BPA を実施した 初回治療はまず右肺動脈下葉領域 (8 区域 11 分枝 ) を 2.0mm あるいは 3.0mm のバルーンで拡張させ 次いで左肺動脈上葉領域 (6 区域 11 分枝 ) を 2.0mm あるいは 3.5mm のバルーンで拡張させた 初回治療 1 カ 後 初回治療直後よりさらに拡張している 管に合った きめのバルーンで 2 回 の BPA を実施し 両領域ともに充分な拡張効果を得た 初回治療では さいサイズのバルーンを使って 必要最 限の再疎通に努める 1 カ後の 2 回 の治療では 管が拡張した段階で少し きめサイズのバルーンを使って仕上げをする 計 4 5 回の BPA 治療で 動態はほぼ正常化し 半年後には肺 圧の状態が改善される ( 下川原 ) 同症例も BPA 治療の半年後に mpap は 19mmHg となり肺 圧の状態を脱し 肺動脈造影検査では充分な 流が き渡っている画像が得られ 肺 流シンチグラムでも 分な 流の改善が認められた BPA 治療に 夫を重ねることで 重症再灌流性肺障害の発 率は 第 1 期 11.9% 第 2 期 2.9% 第 3 期 0% となったという CTEPH は BPA により安全に効果的に治療できるようになった と下川原 同 は 第 1 期 第 2 期 第 3 期の全期間 (2014 年 年 8 ) を通じた岡 医療センターにおける BPA の治療成績も紹介した ( 平均追跡期間は最終 BPA 後 2.3±1.5 年 ) BPA 治療前 (323 例 : 院内死亡 7 例を含む 院内死亡率 2.1%) BPA 治療後 (277 例 ) フォローアップ (196 例 ) のデータだが 動態 ( 肺動脈収縮期圧 mpap 右房圧 係数 PVR) 運動耐容能 (6 分間歩 距離 ) ともに治療後には有意に改善し (P<0.05) フォローアップ (196 例 ) のデータでも 係数を除いて有意差が保たれていた mpap は術前の約 42.2mmHg から術後は約 23.4mmHg フォローアップでは約 21.3mmHg となり CTEPH の定義である mpap 25mmHg を満たさない状態にまで改善された ( 下川原 ) BPA による完全 再建を 指して 現在 CTEPH 治療の第 選択は肺動脈 栓内膜摘除術 (pulmonaryendarterectomy:pea) とされている 下川原 も CTEPH の唯 の根治的治療は 今のところ直視下で基質化 栓を除去することのできる PEA である CTEPH 治療のスタンダードは PEA だとは思うが 適応の問題などが有り 誰もがこの治療を受けることができるわけではない と話す 3 さらに同 は BPA で CTEPH の根治を 指すならば 我々は肺領域のすべての病変に対して治療を実施すべきだ とも基本姿勢を語る こうした視点に ち同 は 症例紹介 (2 例 ) を いながらさらに解説を加えた まず紹介したのは 完全閉塞 ( 右肺底動脈 ) 病変に対して BPA 治療を った症例である 同症例は PEA の適応と思われたが 地 在住の 暮らしで外科 術を受けるには厳しい状況にあると考えられたため BPA 治療を実施した 器質化 栓を取り除くことはできないが 完全閉塞病変でも BPA 治療によって 管を開くと 術直後には 分ではないものの 流が得られる 治療 1 カ 後には 管 体が拡張して 流も豊富となり 農作業ができるまでに回復して 常に喜ばれた という もう1 例は末梢 ( 右上葉の亜区域枝以遠 ) 病変に対するBPA 治療の症例である こういった末梢病変にもBPA 治療を っている この患者さんの安静時のroomairでのSpO 2( 経 的動脈 酸素飽和度 ) は92% で 労作時の呼吸困難があり 在宅酸素療法を続けていた BPA 治療により 流が改善したことで roomairでのspo2は2% 上昇した この2% 上昇だけでも 我々はBPA 治療の意義があると思っている ( 下川原 ) 今後の BPA 治療の 向を同 は 完全 再建にあり PEA 治療に優るとも劣らない治療になっていかなくてはならない と考えている 左右すべての肺動脈区域枝を 完全閉塞病変を含めて そして亜区域枝以遠の末梢まで完全 再建を 指したい 造影剤 X 線被爆量 当たりの治療回数 医療費などの増加なしの完全 再建が望まれる ( 図 3) と同 は報告を締めくくった

6 図3 今後のBPA治療の 向 BPAによる完全 再建 提供 下川原裕 質疑応答の場で座 の 徹 は CTEPHにおいてBPA治療も外科治療 PEA治療 も経験豊富な施設に限定して われているのが現 状だと思う と述べた上で BPA治療とPEA治療の棲み分けについて下川原 に質問した これに対して下川原 はまず 根治治療である PEAが基本だが 医学的に適応ではない症例がある さらには患者さんの社会的状況などの問題もあり BPAかPEAかクリアカットにはいか ないのが現状だ と述べた その上で次のような 解を表明した 中枢側病変は器質的 栓量が多いので きっちりと 栓が除去できる PEAが望ましい 較的遠位な場所にある病変は 選択的肺動脈造影で確認しながら治療できるのでBPAが実施しやすい 栓量に関 す しては IVUS評価による病変タイプからも予想が付く 番頻度の いIntravascular web 病変では 器質的 栓が 管内腔に鬆が ったよ うな形で閉塞しているが末梢まで 流があり BPAで 管が拡 しやすく再発が少ないなど 治療成績も良い 中枢側病変であっても Intravascular web 病変はBPAに向いていると思う 抗凝固療法についても質問が出たが BPAでは器質的 栓を取り除くことはできないし さらにはバルーンによる内膜損傷も加わるの で 術前からの抗凝固療法は術後も続ける必要がある 肺 圧再発例では 抗凝固療法の効果が得られていない症例が多い CTEPHでは BPAの術前 術後を通してワルファリンを使った 涯にわたる 分な抗凝固療法が不可 だ と下川原 は答えた 1 同ガイドラインに掲載されている CTEPHの治療アルゴリズム の図では CTEPHと診断が付いたなら エキスパートの学際的チームによる 術適応のア セスメントを実施し 術適応ならば肺動脈 栓内膜摘除術 PEA を う 術 適応ならば他の経験豊かなセンターによるセカンドオピニオンを考慮した上で 標的薬物療法を い 次の段階として肺移植の照会や緊急治療 バルーン肺動脈形成術 BPA を考慮するとしている CTEPHの治療アルゴリズム を解説した本 中には BPAの進歩が このテクニックを 術 適応CTEPH患者のための代替治療とさせる試みが続いている とある 2 平成25年度末でのCTEPH患者数は2,140例 難病情報センターのホームページ 2017年7 現在 から引 3 2014年版 慢性肺動脈 栓塞栓症に対するballoon pulmonary angioplastyの適応と実施法に関するステートメント ( 年度合同研究班報告) には BPAの医療条件(施設基準) 外科治療 PEA の適応 BPAの適応などが記載されている 2017年7 閲覧 なお同ステートメントは 期成績の箇所で 本合同研究班の登録症例のうちBPAが施 されたCTEPH308例では 12例(3.9%)が死亡し 死因の内訳は 右 不 全3例 多臓器不全3例 敗 症3例 循環不全1例 突然死1例などであった と述べている

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