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くにもとかがんじ
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1 医学統計勉強会医学統計勉強会東北大学病院循環器内科東北大学病院臨床研究推進センター共催東北大学大学院医学系研究科 EBM 開発学寄附講座宮田敏 Absece of evidece is ot evidece of absece! - Carl Saga -

2 医学統計勉強会比と割合と率と Ratio, Proportio ad Rate ある疾患の発症率など, 物事の頻度 (frequecy) を議論するとき比, (ratio), 割合 (proportio), 率 (rate) などの言葉が使われます日常会話では, これらの概念は混同され多くの場合で区別なく用いられているようですしかしデータ解析の場面では, これらは厳密に定義され, 使い分けられています定義比 : 二つの量 A, B ( ) が存在するとき,A/B を比というただし,A と B は互いを含まないものとする例 : ある集団における男女の性比体重 (kg) 例 :BMI (body mass idex) = 2 身長 (m) 比と言うと A:B という書き方をよくするが, これは分数を見やすく書いたもの割合 : 二つの量 A, B ( ) が存在し, 分子 A が分母 B に含まれるとき,A/B を割合というパーセンテージ (percetage) のこと例 : 疾患の発症率 (= 発症した人の数 / 標本数 ) 割合率 : 単位時間あたりの物事の発生頻度イベントの発生件数率 = 延べ観察時間率には時間経過の概念が含まれており, 単位時間あたりの頻度, 速度, 強度などの意味合いがある日本語には, さらに比率などと言う言葉もあって複雑ですが, 統計学の世界では, 比率は上の定義で言う割合の意味で使われています ( 母比率 = ある集団における, ある属性を持つ個体の割合 ) 医学統計で扱われるデータには, 実数値で表される連続量の他に, カテゴリで表される離散量のデータもあります本稿では, 離散データの頻度に関する比率と分割表の, 推定と検定について議論します 2

3 医学統計勉強会 2 母比率の推定と検定 2 いま, X,, X をイベントの有無を表す確率変数とします : イベント有り X i, P i, : イベントなし X p, i, ここで, は標本数を表し, イベント総数は X i X i と書けますこのとき, 母比率 p の推定値は, で与えられます pˆ X 標本比率 pˆ の, 期待値, 分散, 標準誤差は以下の通り期待値 : Ep p 分散 : p V pˆ 標準誤差 : ˆ p S E pˆ p p の信頼区間信頼区間 : 信頼水準ただし, / 2 pˆ pˆ pˆ pˆ pˆ z pˆ / 2, z / 2 z は標準正規分布 N, の上側 2 パーセント点仮説検定 : p の仮説検定は, 以下の通り H : p p H : p p 有意水準の検定の棄却域 (rejectio regio) は, 帰無仮説の元で Z pˆ p p p z 2 3

4 医学統計勉強会 Clopper-Pearso 正確信頼区間 (Clopper-Pearso exact cofidece iterval) 前ページの信頼区間と検定はよく用いられるものですが, 標本数が十分大きいときに適用される近似を用いています ( 通常 p 5程度は必要とされています ) さらに, 母比率 p がに近い ( 極めて希にしか起こらない ) あるいはに近い ( ほとんど確実に起こる ) 場合, p ˆ or となって分散がになってしまい信頼区間がうまく構成出来ないことになりますこのようにサンプル数が小さい, もしくは p がまたはに近い場合に用いられるのが, 以下の Clopper-Pearso 正確信頼区間になります Clopper-Pearso 正確信頼区間 x x F, x x F2 x F2 x ただし, F F 2,2 x, 2x: 自由度 2(-x+), 2x の F 分布の上側 2 パーセント点, F2 F 2,2x, 2 x: 自由度 2(x+), 2(-x) の F 分布の上側 2パーセント点例 : いま, x, とします例えば, 人の患者さんを観察してある疾病が起こる確率を推定しようとしたところ, 実際には観察期間中に一人も病気を発症しなかった場合を想定しますこのとき信頼区間は以下のように得られます pˆ pˆ pˆ pˆ 漸近信頼区間 : ˆ, ˆ p z 2 p z / 2 / x x 正確信頼区間 :, x F x x F 2 F2 x,,38 観察対象の患者さんが人しかいなかったとすると, たとえ発症が観察できなかったとしても, それは発症確率が % であるからと考えるよりは, むしろ発症確率は正の値であるにもかかわらず, たまたま発症が観察されなかったと解釈するほうが自然ですその意味で, 正確信頼区間のほうが納得できる結果です 4

5 医学統統計勉強会第 5 回比率と分分割表 3 カテゴリデータの要要約と比較デーータは, 大きく数値で表せる数量量データと, 数値では表せないカテゴリデータに分けられます数量量データはさらに, 整数値をとるる離散変数数と, 実数値値をとる連続変数に分けられますまたカテゴリデータは, 人種のように種類の区別だけがある名名義尺度変変数と, 疾患患のステーージのような順序のある順序尺度度変数に分けられます本節節では, カテゴリデーータの要約と比較について検討します 3 カテゴリデータの要約定義カテゴリの種類を水準 (level) と呼びます ABO 式血液型型というカテゴリデータであれば,A 型 B 型 AB 型 O 型といった種類類が水準に当当たりますそれぞれの水準に含まれるデータの個個数を度数数 (frequecy) と言いますまた, デーータ全体に占占める度数数の割合 ( 度数 / サンプル数 ) を割割合 (proportio) もしくは相相対度数 (relative frequecy) と呼びますこの水準, 度数, 割合をまとめたものを度数分分布表 (frequecy distributio table) と言います分割割表 (Cotigecy table):2 種類のカテゴリデータの水準の組組み合わせごとに, 度数を求めた表クロス集計表表ともいうさて, 疾患のなんらかの検査法があって, その検査法のの性能を評評価したいとしますこのとき, どのような指標が望ましいでしょうか正答答率 (accuracy rate) : 上の例でいえば, 検査結果が陽性で実際際に疾患があった a 人と, 検査査結果が陰性性で疾患がなかった d 人は予測測が当たった人たちですしたがって正答答率は以下下のように求求められます a d accuracy rate a b c d 正答答率はわかりやすい概概念ですが, 欠点もあります例えば非常常にまれな疾疾患 5

6 医学統計勉強会で, 人口の % しか罹患しない病気があったとしますこのとき, 患者さんの情報を一切無視して, すべての人に疾患なし, と判断するという検査方法を考えたとします ( 検査とは呼べませんが ) この方法で患者さんを診断した場合, 正答率は 999% になります (% しか罹患しないわけですから ) しかしこの方法では, もし仮に本当に罹患した患者さんがいた場合は,% 確実に診断を誤ってしまいますそれでは良い診断方法とは言えませんし, 正答率が高いことのみを理由として検査方法を評価できないことを示していますそこで, 以下の概念を導入します定義疾患に罹患していたにもかかわらず, 検査結果が陰性であった人の割合を偽陰性率 (false egative rate) という疾患に罹患していた人の中で, 検査結果が陽性であった人の割合 = - 偽陽性率を, この検査方法の感度 a a c (sesitivity) と呼ぶ逆に疾患に罹患していないにもかかわらず, 検査結果が陽性だった人の割合を偽陽性率 (false positive rate), 疾病に罹患していなかった人のうち検査結果が d b d 陰性だった人の割合 (= - 偽陽性 ) を特異度 (specificity) と呼ぶ前に挙げた, まれな疾患に対して常に疾患なしと診断する方法は, 特異度は % ですが, 感度は % で, 肝心の疾患に対してきわめて感度の悪い診断方法であるということになります感度と特異度はバランスよく良いことが必要です一方予測の確からしさを測るために, 以下の概念があります定義検査結果が陽性だった人のうち, 実際に疾患に罹患していた人の割 a a b, 逆に陰性だった人のうち合を陽性的中率 (positive predictive value) 疾患に罹患していなかった人の割合を陰性的中率 (egative predictive value) d c d と呼ぶ 3 2ROC 曲線と AUC(C 統計量 ) 上で考えた検査方法は, 陽性, 陰性の 2 つの値しか持ちませんでしたが, 検査の方法によっては 3 段階以上の結果があったり, 検査数値が実数値で得られたりする場合がありますその場合, 検査数値のどこにカットポイントを置いて陽性, 陰性を定義すればよいかという問題がおこります検査数値が,3 段階以 6

医学統統計勉強会第 5 回比率と分分割表上もしくは実数数値をとる場合, カットポイントのとる場場所により異なった複複数の 2 2 分割表表にデータをまとめることが出来来ます検査数値の順順序に従っって分割表表を作り, 感度, 特異度度が求めることができますこの一連の分分割表の感感度, 特異異度を元に, 縦軸に感感度, 横軸に (- 特異度 ) をとっったグラフをを ROC 曲線

7 医学統統計勉強会第 5 回比率と分分割表上もしくは実数数値をとる場合, カットポイントのとる場場所により異なった複複数の 2 2 分割表表にデータをまとめることが出来来ます検査数値の順順序に従っって分割表表を作り, 感度, 特異度度が求めることができますこの一連の分分割表の感感度, 特異異度を元に, 縦軸に感感度, 横軸に (- 特異度 ) をとっったグラフをを ROC 曲線 (Receiver Operatig Characteristic curve) と呼び,ROC 曲線の下の面積を AUC(Area Uder Curve) あるいは C 統計量 (C statistic) と呼びます ( 次ページに例を示します ) 感度, 特異度度ともにに近いほうが望ましいわけですから, 感度はに近く (- 特異度 ) はに近いグラフが望ましいことになりますまた, AUC の最最小値は 5, 最大値はで, に近いほうが望ましいことになります例 : 疾患の有無無と検査数数値について, 以下のようなデーータが得られたとします ( 柳川堯, 木由布子バイオ統計計の基礎医薬統計入入門近代代科学社より ) 検査数値このとき, 検査査数値が vs ~4 れますで表を分割割すると以以下の 2 2 分割表が得得らこの分割表の感感度, 特異異度はそれぞれ感度 =97, 特異度 =3 となります同様に, カットポイントの位位置を, vs 2~4, ~2 vs 3,4, 3 ~3 vs 4 のようにずらしていくと, 感度と特異度の関関係として以下が得られます ( 柳川, 荒木 (22)) 感度特異異度

8 医学統計勉強会ここから,ROC 曲線は以下のようになります Sesitivity (733, 767) AUC: Specificity ROC 曲線による最適なカットポイント ROC 曲線とは, 例えば検査数値が三段階以上あるいは実数値で得られた時, 検査数値のどこにカットポイントを置いて陽性, 陰性を定義すればよいかを判断するために考えられました可能なすべてのカットポイントにおいて感度と特異度を計算して図示したものが ROC 曲線だったわけですそれでは最適なカットポイントをどのように判断するかですが感度も特異度も高いほうがよいわけですから一つの基準として ( 感度 + 特異度 ) が最大になる点を最適点と定義しますこれは ROC 曲線に合わせると次のように考えられます c 感度特異度感度 c 特異度 c 特異度 d 特異度 ( 感度 + 特異度 )= c を最大にすることは, 上式最右辺の d = (c ) を最大化することと同値ですまた上式二行目は, 縦軸 = 感度, 横軸 =( 特異度 ) の ROC 曲線における, 切片 d 傾きの 45 度線の式に他なりませんつまり,ROC 曲線と交差する 45 度線の中で最も大きな切片を持つ ( 最も高い位置にある ) 線と, ROC 曲線の交点に対応するカットポイントが最適なカットポイントということ 8

9 医学統計勉強会になりますまた, 第 3 回ロジスティック回帰分析で触れたとおり, ロジスティック回帰モデルの適合度を測るのに, イベントの有無と予測確率で描いた ROC 曲線が利用されることも注意します ( 第五回講義資料 P 4) 4 分割表の検定 ( 独立性の検定 ) 4 分割表を用いて 2 つの要因の関連の強さを検定するには, 一方の要因の水準によってデータを群に分け, 群ごとに母比率が一定であるかどうかを検定します H 母比率が一定 : p p 2 H 母比率が異なる : p p 2 もし,2 つの要因の間に関連がなければ, 群によって母比率は一定のはずですから, 帰無仮説が受け入れられます逆に帰無仮説が棄却されれば 2 つの要因の間に何らかの関連が存在したことになります分割表の検定には χ 2 検定 (chi-squared test) と Fisher の直接法 (Fisher s exact test) が可能ですが, 第回で触れたように正確な p 値を計算できる Fisher の直接法が第一選択になります分割表が大きすぎる, などの理由で Fisher の直接法を計算できないときのみ,Yates の連続補正を行った χ 2 検定を行ってください例 : 高血圧を合併した安定期慢性心不全患者に対するオルメサルタンの有効性に関する薬物介入臨床試験 (SUPPORT 試験 ) N = 47 人の高血圧患者をオルメサルタン投与群 (N = 578), 非投与群 (N = 569) に無作為に割り付けた臨床試験 Olmesarta (+) Olmesarta (-) β-blocker (+) β-blocker (-) Fisherの直接法 : p = 2388 χ 2 検定 (Yates の連続補正あり ): p = 266 χ 2 検定 (Yates の連続補正なし ): p = 2339 Sakata Y, Shimokawa H, et al Eur Heart J 25 Apr 4;36(5):

10 医学統統計勉強会第 5 回比率と分分割表 4 2 対応のあるデータに対する比比率の検定いま, 例えば皮皮膚の炎症症のある患者者さんの右右腕に塗布薬 A, 左腕腕に塗布薬 B を塗布布してそれぞれの効果果の有無を観観察するといったように, 同じサンプルから対照照群と処理群群のデータを対応のあるデータ ( 対マッチングデデータ ) として取られる場合の有効率の比較を考えますこれは, 各サンプルを一つの層と考えると, 層別の最も極端な場合と考考えることもできます対応のあるデータは, やはり 2 2 の分割表にまとめられますが, その解釈はは通常の場合合とは全く異なったものになります対応応のあるデーータの分割割表の場合, 解析の目目的は対照群群と処理群群の有効率を比較することでしたつまり, 検定すべき仮説説は以下のようになります H : P ct P trt vs H : Pct P trt ただし, P ct : 対照群の有有効確率, P trt : 処置置群の有効確確率ここで, 分割割表の各セルの確率を, i, 2; j,2 と置置くと, P c P ij t P P 2, P P 2 trt P 2 と書けることから, 検定すべき仮説説は以下のように書き直されます H : P P 2 P P 2 vs s H : P P 2 P P 2 H : P P 2 2 v vs H : P 2 P 2 つまり, 分割表表の対角要要素である (, ), (2, 2) セルは無視することができて, (, 2) セルの確確率 P2 と (2,( ) セルの確率 P2が等しいか否かが検検定の対象となりますいま (, 2) セルと (2, ) セルのいずれかが実実現したとすると, その条件の下での (, 2) セルの条件付確率は P 2 P2 P2 と書けるので, 仮説説はさらに以下のように書き直直すことができます H : P2 P2 vs v H : P2 P 2 H : 2 vs H : 2

11 医学統統計勉強会第 5 回比率と分分割表結局, 対応のあるデータの分割表に関する比比率の検定は,(, 2) セルの観測測値 b と ( 2, 2) セルの観測値 c の合計 (b + c) が与与えられたという条件件の下で,(, 2) セルの条件付確確率が /2 に等しいか否かを検検定することになります χ 2 2 分布を用いてこの検検定を行う方方法を,McNemar 検定定と呼びます McNemar 検定は近似検定ですので, 連続補正が行われます二項分分布を用いて正確な p 値を求求める検定も可能です医学論文文では McNemar 検定の方をよく見かけるようですが, 二項分分布による正確検定の方が望ましいことは明らかです例 : 24 年と 28 年のアメリカ大大統領選挙における一一般住民調査査 ( 男性 ) における投票行動 24 年民主党 24 年共和党 28 年民主党年共和党 6 24 二項分分布による検検定 : McNemar 検定 ( 連続補正正あり ): McNemar 検定 ( 連続補正正なし ): p = 5854 p = 9764 p = 5576 Agresti, A 23 Categorical Dataa Aalysis, 3 rd ed Hoboke, NJ: Wiley P 44, Table 5 シンプソンのパラドックス 5 分割表で考える 2 つの要因の双方に影影響を与える因子を, 交絡因子 (cofoudig factor) ) と呼びます交絡因因子を無視視して検定を行うと, 本来存在した関関連が見えなくなる, あるいはその逆が起起こることがありますいま,A, B2 つの要因の間間の分割表表を考えているとします第 3 の要因 Z の値によって, 標本が二つの層層に分けられたとしますそれぞれの分割割表は以下の通りとします Z Z2

医学統統計勉強会第 5 回比率と分分割表いずれの場合も, オッズ比は 5 に等しく, 要因 A

これに対して, もし交絡因子 Z を無無視して,2 つの分割割表を統合してしまうとすると次のようになります

交絡因因子 Zを無無視したために, 本来来存在した要要因 Aのリスクが見えなくなってしまっった, ということです

これを無無視しては本本質を見失失いますこのため要因 A, B 双方に影響響を与える交絡因子を同定することが必要要になりますが,

統計計学の方法論論だけで交交絡因子を見見つけることは不可能能で, 研究究対象に対する深い科学的知識 ( 臨床的的知見 )

12 医学統統計勉強会第 5 回比率と分分割表いずれの場合も, オッズ比は 5 に等しく, 要因 A があるほうのリスクが大大きいことがわかります Z のオッズ比 : 5, Z2のオッズ比 : これに対して, もし交絡因子 Z を無無視して,2 つの分割割表を統合してしまうとすると次のようになりますこの分割表からオッズ比比を計算するとオッズ比はになることがわかりますつまり, 交絡因因子 Zを無無視したために, 本来来存在した要要因 Aのリスクが見えなくなってしまっった, ということです交絡絡要因が存在在するということは, 本来デーータの中に性性質の異なるサブグループが存在するということですから, これを無無視しては本本質を見失失いますこのため要因 A, B 双方に影響響を与える交絡因子を同定することが必要要になりますが, 数多多くの要因の中から交交絡要因を見見つけることはじめいなことではありません統計計学の方法論論だけで交交絡因子を見見つけることは不可能能で, 研究究対象に対する深い科学的知識 ( 臨床的的知見 ) に基基づく洞察察が必要ですただ一つ言えるのは, 要因 A が原原因, 要因 B が結果である時,AA から B に至る因果果関係の連鎖鎖の中にある要因 D は交絡因子子にはなりえない, ということですなぜなら,A が D に影響を与えるのであれば,A の持つ情報は D に反映されてし 2

喫煙煙がある遺遺伝子に突然然変異を起起こし, 突然然変異が原原因となって肺がんを発症するとします

Matel-Haeszel 検定と呼びびます Matel-Haeszel 検定は χ 2

13 医学統統計勉強会第 5 回比率と分分割表まい D のある水水準は相当当程度 A の特特定の水準準と対応することになってしまうからですその場場合 Dの水水準で層別するということは, 各層には A の特定の水水準が偏偏って多く含含まれるようになり, 層の中では AとBの因果関係係が断ち切られてしまうことになります例えば, 喫煙煙がある遺遺伝子に突然然変異を起起こし, 突然然変異が原原因となって肺がんを発症するとしますこのとき, その遺遺伝子の突然然変異の有有無を交絡因因子と考考え, 突然変変異のある層と無い層層に層別してしまえば, 喫煙と肺がんの因因果関係係の相当部分分が消されてしまうことは明らかでしょう 5 2 Matel-Haeszel 検定交絡絡因子が判明明した場合, 層ごとに分割表を作りそれらを統合する形で全体体の検定定を行いますこのような検定を Matel-Haeszel 検定と呼びびます Matel-Haeszel 検定は χ 2 分布を用用いた検定定ですから, 分割表に対する χ2 検定と同同様連続補補正を行行います ( 多くの統計計ソフトでは, 連続補補正有がデフォルトになっているはずですオプションで選選択するようになっているときは, 連連続補正ありを選択択してください統計計解析ソフト R を用いた Matel-Haeszel 検定の結果は以下下の通り 3

14 医学統統計勉強会第 5 回比率と分分割表 6 用量反応応関係の検定最後後に, 片方の要因の水水準が何らかの処置の用量に対応応し, そこに増大若しくは減減少の傾向があるような分割表を考えますすなわち二つの要要因の一方には, 水準準間に順序序があるような場合合を想定するわけですすここで, 用量は d d d k 若しくは不等等号が逆であるとしますこのとき, 反応応有りの確率率にも p p p あるいはその逆の傾向 (tred) があるか k を検検定することに興味があるとします例えば, ある薬剤の用用量と反応の関係を見見るときに, 対照群をプラセボもしくは容量とし処置群では用量を徐徐々に増やしていったとき, 反反応確率が上上昇 ( 若しくは下降 ) するか否かに興味味があるような場合ですこのとき反応応確率 pi と用量 d i の間に, 以下下のような関係を仮定定します p i h a bdi, i,,k ただし h は 2 回微分可能能な単調関数このときこのモデルは本質質的にノンパラメトリックな回回帰モデルとなり, 以下の仮説説を検定することで傾傾向の有無を検定することができます H : b vs H : b このような検定定を,Cochra-Armitage Tred Test と言言います用量 di が実実数値ではなく順序序数である時は,, 2, 3, のような自然然数で代用します Cochra-Armitage 検定は χ 2 分布を用いた近近似検定であるので, セルの数が小さいときは他の性格検定定を用いる必必要があります 4

15 医学統統計勉強会第 5 回比率と分分割表例 : 妊婦の飲酒酒量と奇形形児の発生の関係奇形形なし 766 奇形形あり 48 アルコーール消費 < >= = Agresti, A 23 Categorical Dataa Aalysis, 3 rd ed Hoboke, NJ: Wiley P 89, Table 38 5

16 医学統計勉強会 Take Home Message 比と割合と率 2 母比率の推定と検定 Clopper-Pearso の正確信頼区間 3 分割表の推定感度, 特異度, その他 ROC 曲線 4 分割表の検定 χ 2 検定,Fisher の直接法対応のあるデータの分割表に関する検定 (McNemar 検定 ) 5 シンプソンのパラドックス交絡因子 Matel-Haeszel 検定 6 用量反応関係の検定参考文献 : 柳川堯 ( 著 ), 荒木由布子 ( 著 ) バイオ統計の基礎医薬統計入門近代科学社 (2/2) ISBN-3: 柳川堯 ( 著 ) 離散多変量データの解析共立出版 (986/2/) ISBN-3: 以上 6

<4D F736F F F696E74202D2088E38A77939D8C7695D78BAD89EF313691E63589F194E497A682C695AA8A84955C2E >

<4D F736F F F696E74202D2088E38A77939D8C7695D78BAD89EF313691E63589F194E497A682C695AA8A84955C2E > 26// 第 5 回医学統計勉強会東北大学病院循環器内科東北大学病院臨床研究推進センター共催東北大学大学院医学系研究科 EBM 開発学寄附講座宮田敏比率と分割表疾患の発症率など, 物事の頻度 (frequency) を議論する際, 以下の三つの概念を使い分ける. 比 (ratio):a, B ( ) が存在するとき,A/B を比という. A と B は互いを含まない. 例 : 性比.BMI=