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ためひとしげい
5 years ago
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1 日本補綴歯科学会第 6 回学術大会研究セミナー ( 改訂版 ) 例題で学ぶ研究計画と統計解析国立保健医療科学院技術評価部横山徹爾本日の学習目標下記の 3 つの研究デザインについて例をあげ統計解析をふまえた研究計画の立て方を学ぶ無作為化対照試験 (RCT( RCT) 総義歯患者におけるインプラントアタッチメント種類の満足度調査観察研究 ( 後ろ向きコホート研究症例対照研究 ) ファイバーポストもしくはメタルコアで支台築造した単根歯の生存率比較材料実験とリベース材間の接着強さにおける表面処理剤の影響復習検定検定とは観測された差が偶然によるものか否かを判断偶然によるものか否かを判断する方法検定の論法真実 ( 母集団 ) は差がないと仮定する (= 帰無仮説 H 0 ) 帰無仮説が正しい場合に標本において観測された差が生じる確率 (P( P 値 ) を計算するその確率が十分に小さければ ( 例えば P<0.05) ) 帰無仮説が正しい場合に偶然では起こりにくいことが起きたということなので帰無仮説を棄却して真実は差がある (= 対立仮説 H ) と判断する ( 一般に有意差があるという ) 復習真実検定における種類の判断ミス検定は万能ではなくしばしばしばしば誤った判断に陥ることがある差がある差がない判断 ( 検定結果 ) 差がある第種の過誤 (α エラー ) 差がない ( あるとはいえない ) 第種の過誤 (βエラー) P 値は第種の過誤が生じる確率判断の基準とする確率を有意水準という第種の過誤が生じない確率のことを検出力 ( パワー ) という一般に標本数が小さいほど検出力も小さい = 第種の過誤が生じやすい例数設計の必要性予備知識無作為化対照試験と観察研究観察研究の違い交絡交絡について治療法 A 治療法 B 本来知りたい効果見かけの関連若年者高齢者予後良好予後不良交絡変数という予備知識無作為化対照試験と観察研究観察研究の違い観察研究では交絡交絡を完全には排除できない無作為化対照試験作為割付未知のものはどうしようもない無治療法 A 治療法 B 観察研究恣意治療法 A 的?治療法 B 等? 本来知りたい効果交絡の影響はあるとしても偶然の範囲交絡の影響を含んだ関連予後良好予後不良予後良好予後不良交絡の影響は多くの場合ある既知のものは調整する ( 重要なものは調べる!) 証拠能力が高い高齢重症

2 ール式グネット. 無作為化対照試験 (RCT( RCT) 総義歯患者におけるインプラントアタッチメント種類の満足度調査 ( 仮想例 ) 無作為化対照対照試験治療法を無作為割り付け無作為割り付けする単純無作為化法単にサイコロで振り分け例数が不揃いになることも置換ブロック法例数を揃えやすい予測できてしまうことも層別無作為化法施設等重要な交絡因子内で無作為化する最小化法重要な交絡変数の均衡を図るように割り付ける盲検化被験者主治医ともに割り付けが分からないようにすることを重盲検法先入観を排除痛み等心理的影響が強く入る場合は特に重要見た目等で区別がつく場合には不可能主要評価項目副次評価項目どの時点でで何を指標何を指標として評価するかとして評価するか具体的具体的にプロトコルで定めておく検証的試験では後付け的に決めてはいけない ITT の原則割り付けられた患者は全て解析対象とする倫理的配慮倫理審査インフォームドコンセント試験実施計画書 ( プロトコール ) 背景目的治療法の概要対象患者 ( 選択除外基準 ) 同意取得法試験の方法評価項目観察検査項目中止基準有害事象発生時の取扱実施計画書からの逸脱の報告試験の終了中止中断実施計画書の変更実施期間統計解析症例数と設定根拠プロトコールが確定したら対象を集め始める前に臨床試験登録システム (UMIN-CTR 等 ) に必ず登録する! 未登録だと主要国際誌では受け付けてもらえない無作為化対照対照試験総義歯患者におけるインプラントアタッチメント種類の満足度調査治療法インプラントアタッチメント種を施設で層別無作為割り付け ( 実際は困難かと思われるがここでは例としてそういう設定にする ) ボール式マグネット式主要評価項目 (Primary endpoint) ヶ月時点で評価満足度の指標 : 下記 4 項目 0~4 点 =6 点満点. 食べられる食品が増えた.. 入れ歯が動かなくなった. 3. 発音がしやすくなった. 4. 義歯による痛みや不快感が軽減した. 治療前とヶ月時点の変化を指標とする方法もあるボール式 vs. マグネット式で Mann-Whitney U 検定 ( 正規分布の仮定不要 ) 副次評価項目 (Secondary endpoints) ヶ月時点で評価上記の 4 項目各々ボール式 vs. マグネット式で Mann-Whitney U 検定 (Holm( 法で多重検定の調整 ) 研究の流れボ例数の決め方景因子の調査入れ歯の動揺発音しやすさ義歯による痛みや不快感などマ満足割付式同意治療年齢顎底骨量食べられる食品. 食べられる食品が増えた.. 入れ歯が動かなくなった. 3. 発音がしやすくなった. 4. 義歯による痛みや不快感が軽減した. 度調査ヶ月後背必ず症例数を決めておく少な過ぎる症例数では真に差があっても見いだすことができない可能性が高い真に差がある場合それを見いだす確率 = 検出力真の差を見積もる必要がある先行研究等による有意水準 5% 検出力 80% のように決めて症例数を計算する

3 例数の決め方 ~ 検出力とは?~ 有意水準 5% を用いることが多いこれ以下では有意差なし ( 例数が多いほど 0に近づく ) 0 D ( 真の差 ) 実際に観測される差は偶然によりばらつく ( 例数が多いほどバラツキ = 標準誤差は小さい ) 斜線部の面積が 80% になるように例数を決める = 検出力 80% 80% の確率で有意差が得られる! 症例数の計算例 Mann-Whitney U 検定の検出力は t 検定よりも大きくは劣らないので t 検定の場合で症例数を決める ( シミュレーションによる方法もある ) 有意水準 α=5% 検出力 -β=80% 真の差 D= 点 ( 先行研究等から見当をつける ) 各群標準偏差 σ=5 点 ( 先行研究等から見当をつける ) 各群同数 n 例ずつとすると Zα / + Z n = D / σ β = / 5 となり各群約 00 例ずつとする = 98 治療中止名人数を整理するボール式 00 名治療完了 99 名無作為割り付け追跡不能 4 名マグネット式 00 名治療完了 00 名満足度調査完了満足度調査完了 95 名 9 名 ITT(Intention-to-treat) 分析追跡不能 8 名満足度調査完了者だけを分析すると不満者ほど追跡不能 ( マグネット式に多かった ) になりやすいとするとマグネット式には満足度の高い人が残るその結果っていったい何だろう? 解析背景因子の比較ボール式マグネット式 n=00 n=00 P 値男性割合 75% 73% 0.88 年齢 55.± ± 食べられる食品.±..3± 入れ歯の動揺.5±0.8.3± 発音しやすさ.5±.5.7± 痛み不快感.±0.5.0± 無作為割付がうまくいっているか確認する意味合いがある検定は必ずしも必要ない解析評価項目の比較欠損値の扱いについて治療中止追跡不能の者の満足度をどうするか? ボール式マグネット式ともに同一の値を代入差が出にくい方向に働くそれでも差があればやはり差があるのだろうここでは全体の中央値を代入することにする経時的な変化を追う場合には最後の値が不変とする (LOCF( LOCF) ) 方法がしばしば用いられるただしこれで良いというわけではなく統計学的な正解は今のところないくれぐれも欠損値が少なくなるように! 解析評価項目の比較ボール式マグネット式 n=00 n=00 P 値主要評価項目満足度総得点 0.5±5. 8.8±4.4 0 (5, ) 8 (4, 0) 副次評価項目食べられる食品が増えた. 3.4±.0 3.±. 3 (, 4) 3 (, 3) 0.04 入れ歯が動かなくなった. 3.±0.8.5±0.9 3 (, 4) 3 (, 3) 0.00 発音がしやすくなった..5±0.5.4±0.6 (, 3) (, 3) 0.5 義歯による痛みや不快感が軽減.4±..8±.3 (, 3) (, ) 0.0 値は平均 ± 標準偏差および中央値 (5, 75% 点 ) P 値はMann-Whitney U 検定副次評価項目はHolm 法で多重性調整プロトコールで決めた通りにITT 解析する! 3

. 準実験的 ~ 観察研究 ( 後ろ向きコホート研究症例対照研究 ) ファイバーポストもしくはメタルコアで支台築造した単根歯の生存率比較 ( 仮想例 ) 観察研究 : 後ろ向きコホート研究ファイバーポストもしくはメタルコアで支台築造した単根歯の生存率比較治療法 ( 無作為割り付け困難 ) ファイバーポストメタルコア評価項目歯の生存率 ( 脱離率破折率 ) ファイバーポスト vs.

4 . 準実験的 ~ 観察研究 ( 後ろ向きコホート研究症例対照研究 ) ファイバーポストもしくはメタルコアで支台築造した単根歯の生存率比較 ( 仮想例 ) 観察研究 : 後ろ向きコホート研究ファイバーポストもしくはメタルコアで支台築造した単根歯の生存率比較治療法 ( 無作為割り付け困難 ) ファイバーポストメタルコア評価項目歯の生存率 ( 脱離率破折率 ) ファイバーポスト vs. メタルコアで累積生存率を比較生存時間分析生存時間分析交絡変数セメント種類ポストの長さ経過年数等層別分析多変量 Cox 比例ハザードモデルによる調整相対危険度調整生存率現在前向きコホート研究 5 年後後ろ向きコホート研究過去のある時期 (5~0 年前 ) 現在ファイバーポスト適用群メタルコア適用群脱離破折率比較脱離破折率全員を追跡する ( 途中で追跡不能の場合はその時点を把握する ) 追跡不能と治療法は無関係という仮定が必要研究手間が非常に大きい時間がかかるここでは後ろ向きを例示するファイバーポスト適用群脱離破折率比較メタルコア脱離破折率適用群全員を追跡する ( 途中で追跡不能の場合はその時点を把握する ) この時期のカルテを追跡不能と治療法は無網羅的に検索する関係という仮定が必要よくある誤解現在受診している患者様の過去のある時期から現在までの経過を調べる厳密には後ろ向きコホート研究ではない! ( 途中で追跡不能になった人が含まれていないから ) 丹後俊郎 : 新版医学への統計学より観察打ち切り (censored data) 追跡不能研究終了時生存 (7 日目に ) 逃げた! 4

5 Kaplan-Meier の推定法時刻直前 ( 月 ) 観察数死亡観察数打切数死亡割合生存割合累積生存率累 0.6 積生 0.5 存率メディアン生存時間観察期間 ( 月 ) 縦棒は観察打ち切りを示す Log-rank 検定 ( A 群の観測死亡数 A 群の期待死亡数 ) ( B 群の観測死亡数 B 群の期待死亡数 ) A 群の期待死亡数 Log-rank test: X =5.3, P< B 群の期待死亡数観察研究では交絡変数の影響が大きいのでこれでは不十分層別 Log-rank 検定多変量 Cox 比例ハザードモデル ~χ ( 帰無仮説の下で ) 累 0.6 積生 0.5 存率生存率曲線の形に注意追跡期間 ( 月 ) 相対危険度 A 群の死亡率 Pa B 群の死亡率 Pb A 群に対する B 群の死亡の相対危険度 RR=Pb/Pa つまり死亡率が何倍なのか何倍なのかを表す死亡率の定義の仕方によっていろいろな相対危険度の計算方法がある累積死亡率を用いる人時法死亡率を用いる瞬間死亡率 (= ハザード ) を用いる Cox 比例ハザードモデルではハザード比を推定可能比例ハザード性の仮定の妥当性の検討が必要参考 : 丹後俊郎他. ロジスティック回帰分析. 朝倉書店 (996). Cox 比例ハザードモデルの簡単な考え方正常血圧群と高血圧群を長期間追跡した場合の死亡の相対危険を考える始めに観察集団ありきその年後正常血圧群の.0% 高血圧群の.0% が死亡相対危険 =.0 さらに年後正常血圧群の.% 高血圧群の.4% が死亡相対危険 =. さらに年後正常血圧群の.3% 高血圧群の.% が死亡相対危険 =.6 さらに年後正常血圧群の.5% 高血圧群の 3.5% が死亡相対危険 =.3 さらに年後正常血圧群の.6% 高血圧群の 3.0% が死亡相対危険 =.9 さらにそして誰もいなくなった平均して考えてみると相対危険はくらいだった ( 比例ハザード性の仮定がほぼ成り立っている ) ( ハザード比 =) 多変量解析多変量 Cox 比例ハザードモデル λ(t,, X)=λ 0 (t) exp(β X +β X β n X n + 切片 ) exp(β i ) は説明変数 X i が増加した時の調整相対危険度 ( 他の交絡変数の影響を調整した相対危険度 )( ハザード比 ) を表す例えば X =0( ^ ( メタルコア ),), ( ファイバーポスト ) とコード化すると exp(β ) でファイバーポストのメタルコアに対する脱離の相対危険度が推定される最尤推定量の分析 X i βˆ i exp( β i ) パラメータ標準ハザード 95% ハザード比信頼変数自由度推定誤差カイ乗 Pr > ChiSq 比限界 group afp ˆ 5

6 ( 再掲 ) 後ろ向きコホート研究過去のある時期 (5~0 年前 ) 現在ファイバーポスト適用群脱離破折率比較メタルコア脱離破折率適用群全員を追跡する ( 途中で追跡不能の場合はその時点を把握する ) この時期のカルテを追跡不能と治療法は無網羅的に検索する関係という仮定が必要よくある誤解現在受診している患者様の過去のある時期から現在までの経過を調べる厳密には後ろ向きコホート研究ではない! ( 途中で追跡不能になった人が含まれていないから ) 解析ベースラインの比較ファイバーポストメタルコア n=00 n=600 P 値男性割合 65% 73% 年齢 55.±7. 50.± セメント ( レジン %) 48% 49% 0.5 ポストの長さ ( 対歯根長比 ) 0.5± ± 値は平均 ± 標準偏差重要な交絡変数にどの程度の違いがあるかを確認する必要なものは統計学的に調整する解析評価項目の比較エンドポイント破折脱離で再接着は観察継続扱い脱離 + 破折打ち切られたデータ censored data 途中脱落期間終了観察打ち切り不明の扱い最初から除外するか観察できた時点まで含めるいずれも望ましくない偏りの原因偏りの原因になりうる人数を整理するファイバーポストメタルコア合計ベースライン人数 00 00% % % 脱離 4.0% % % 破折.0% 4 4.0% 6 3.3% 途中脱落 0 0.0% % % 期間終了観察打ち切り % % % 不明 % 0 8.3% % 追跡期間 5~0 年平均 7.5 年途中脱落 : ある時点で理由があって来院しなくなったことが分かっている症例 ( 例 : 転居転院等 ) 不明 : 途中で理由不明で来院しなくなり現在の状況が不明の症例できるだけ少なくする必要がある累積破折脱離率解析評価項目の解析 Log-rank test: χ=6.65, df=, P=0.00 メタルコアファイバーポスト追跡年数単純比較交絡変数の影響が入っている可能性があるのでこれは参考程度に見ておく後述の Cox 比例ハザードモデルを用いると交絡変数で調整した生存率曲線を描くことが出来る食道 0.7 が 0.6 ん累 0.5 積 0.4 再発 0.3 率調整生存率曲線の例 ALDH*/* vs. */* P=0.008; 調整ハザード比 =3.6 (.0-0.8) ALDH*/* 横山顕, 他. 胃と腸 (003). ALDH*/* 追跡期間 ( ヶ月 ) 6

7 解析評価項目の解析説明変数が増加した時 ( 増加あたり ) の相対危険度 =. とは? 破折破折 + 脱離ハサート比 (95% 信頼区間 ) ハサート比 (95% 信頼区間 ) ファイハーホストvs. メタルコア 0.50 ( ) 0.60 ( ) 男性 vs. 女性.5 ( ).0 (.0-.4) 年齢 +0 歳あたり.0 ( ).0 ( ) セメント ( レジンvs. 他 ) 0.98 ( ) 0.90 ( ) ポストの長さ +SDあたり.30 ( ).40 (.5-.7) 解釈 : これらの交絡変数で調整してもファイハーホストは破折脱離のリスクが低い ( 未知の交絡の影響は不明 ) ここでは全ての変数を同時に考慮したが特定のアルゴリズムで有意なものだけを選ぶことも多い (STEPWISE 法など ) 危険因子の値 ( 連続変数 ) 観察研究 : 症例対照研究ファイバーポストもしくはメタルコアで支台築造した単根歯の生存率比較治療法 ( 無作為割り付け困難 ) ファイバーポストメタルコア評価項目破折あり症例 vs. なし対照とでファイバーポストとメタルコアの使用状況を比較生存率は計算できない交絡変数時間セメント長さ接着面等層別分析 Mantel-Haenszel 調整オッズ比多重ロジスティックモデルによる調整オッズ比過去の治療時点ファイハーホスト / メタルコア適用率ファイハーホスト / メタルコア適用率症例対照研究あるイベントを起こした症例とそうでない対照とでそれと関連する要因を過去にさかのぼって調べる研究方法比較治療後経過年数でマッチンク治療後経過年数の少々のずれは統計学的方法で調整可能現在破折脱離症例破折脱離なし対照網羅的でなくてもよいが偏りなく選ぶ必要あり ( 対照の選び方が難しい ) 解析基本属性の比較破折脱離症例対照 P 値 n=90 n=90 治療後経過年数 5.0±. 年 5.±. 年マッチングファイバーポスト % 3% 5% <0.00 男性割合 70% 65% 0.04 年齢 55.±7. 50.± セメント ( レジン %) 48% 46% 0.88 ポストの長さ ( 対歯根長比 ) 0.55± ± 値は平均 ± 標準偏差マッチングしているので対応のある検定を行う (Wilcoxon 符号付き順位検定 McNemar 検定 ) 解析オッズ比破折脱離症例ファイバーポストメタルコア計対照ファイバーポスト 3 メタルコア計症例対照研究ではオッズ比相対危険度オッズ比 ( マッチングした場合 ) = 0 / = 0.48 多変量解析には条件付きロジスティック回帰を用いる値はペア数 7

8 解析 3 多変量調整オッズ比破折 + 脱離オッス比 (95% 信頼区間 ) ファイハーホストvs. メタルコア 0.55 ( ) 男性 vs. 女性.8 ( ) 年齢 +0 歳あたり.0 ( ) セメント ( レジンvs. 他 ) 0.88 ( ) ポストの長さ +SDあたり.5 ( ) 解釈 : これらの交絡変数で調整してもファイハーホストは破折脱離のリスクが低い ( 未知の交絡の影響は不明 ) ここでは全ての変数を同時に考慮したが特定のアルゴリズムで有意なものだけを選ぶことも多い (STEPWISE 法など ) 3. 材料実験とリベース材間の接着強さにおける表面処理剤の影響 ( 仮想例 ) 材料実験とリベース材間の接着強さにおける表面処理剤の影響 () ポリカーボネート PMMA () 表面処理剤ジクロロメタン酢酸エチル上記 () と () の組合せ (4 通り ) について 4 時間後にせん断接着試験を行う各々 0 試料ずつ加速試験条件サーマルサイクリング 0 回万回 ( 今回は省略 ) 実験計画法偶然誤差を減らす反復測定する ( 各々 0 試料ずつ ) 局所管理注目している要因以外の要因は可能な限り一定にする ( 温度湿度等 ) 無作為化一定にできない要因は確率的に均等化する ( 日間差日内差慣れの効果 ) 例 ) 最初は接着が下手だったので強度が弱かった対策 :4 条件で試料を作成する順番を無作為化する. ポリカーボネート -ジクロロメタン.PMMA- 酢酸エチル 3. ポリカーボネート - 酢酸エチル 4.PMMA- ジクロロメタン日目 :3--4-,4:,4-3-- 日目 :3--4-,4:, 日目 :-3--4,: 4, 日目 :-4-3-,4:, 日目 :-4--3,3: 3,3-4-- など分析方法接着強さ ( 値は平均 ±SD [MPa]) 各々 n=0 表面処酢酸エチル 0.0±.5 8.0±.0 理剤ジクロロメタン 5.0±.8 3.0±. の効果 =8.0, P<0.00 表面処理剤の効果 =5.0, P<0.00 二元配置分散分析接着強さ ( 値は平均 ±SD [MPa]) 各々 n=0 表面処ジクロロメタン 0.0±.5 8.0±.0 理剤酢酸エチル 5.0±.8 6.0±. の効果 =?? 表面処理剤の効果 =?? 組合せにして 4 カテゴリーで一元配置分散分析? 組合せによって接着強さが違うということがいえるそれがの効果なのか表面処理剤の効果なのかよく分からない二元配置分散分析接着強さに及ぼす二つの要因 ( 表面処理剤 ) の独立な影響を分析するの効果と表面処理剤の効果と分離して評価できる二元配置分散分析表面処理剤によっての効果が変わる ( 逆も同様 ) そのため表面処理剤の効果との効果を単純には示せない交互作用という概念が必要 8

二元配置分散分析接着強さ ( 値は平均 ±SD [MPa]) 各々 n=0 表面処ジクロロメタン 0.0±.5 8.0±.0 理剤酢酸エチル 5.0±.8 6.0±. 表面処理剤の主効果 =5.0 の交互作用 =3.0 主効果 =8.0 P=0.03 0.0+8.0+5.0=3.0 のはずのところが 6.

9 二元配置分散分析接着強さ ( 値は平均 ±SD [MPa]) 各々 n=0 表面処ジクロロメタン 0.0±.5 8.0±.0 理剤酢酸エチル 5.0±.8 6.0±. 表面処理剤の主効果 =5.0 の交互作用 =3.0 主効果 =8.0 P= =3.0 のはずのところが 6.0 になっているので二元配置分散分析 ( 交互作用あり ) 表面処理剤とが単独の時単独の時の効果がそれの効果がそれぞれの主効果主効果同時に組み合わさった時にに主効果の和にさらに上積みされる効果が効果が交互作用交互作用表面処理剤のようにかけ算の記号で表記することが多い交互作用がある時は主効果だけでの解釈はしない主効果だけでの解釈はしない交互作用も見て総合的に解釈するサーマルサイクリング0 回接着強さ ( 値は平均 ±SD [MPa]) 各々 n=0 表面処理剤三元配置分散分析 ( 難しい!) ジクロロメタン 0.0±.5 8.0±.0 酢酸エチル 5.0±.8 6.0±. 表面処理剤の主効果 =5.0 の交互作用 =3.0 主効果 =8.0 加速試験の主効果 =-6.0 ここだけ-4 下がっているので 3 要因の交互作用 =.0 サーマルサイクリング万回接着強さ ( 値は平均 ±SD [MPa]) 各々 n=0 表面処ジクロロメタン 4.0±.5.0±.0 理剤酢酸エチル 9.0±.8.0±. 最後に大規模な研究プロジェクトには計画段階から疫学生物統計学の専門家を名仲間に入れましょうデータ収集後に相談するのでは手遅れ手遅れかも国立保健医療科学院における生物統計関連の教育遠隔教育生物統計学いわゆる e-learning 埼玉県まで来なくても自宅等で受講できる 3 ヶ月かけて教科書を冊学習定員 30 名臨床試験に係わる臨床医向け生物統計学研修臨床試験のプロトコルを自分で作って実施しようという臨床医向け臨床試験に特化した研修で統計学そのものは時間をあまりかけない専門課程生物統計分野生物統計の本物の専門家を目指す人向け最低年間専念いずれも昨年度実績今年度について詳しくは : このハンドアウトの最新版 (5/ 以降に更新 ): hotetsu007.pdf 9

<4D F736F F F696E74202D BD95CF97CA89F090CD82CC8E6782A295FB82CC82B182C2342E707074>

<4D F736F F F696E74202D BD95CF97CA89F090CD82CC8E6782A295FB82CC82B182C2342E707074> 社団法人日本補綴歯科学会第 118 回学術大会研究セミナー 2009.6.4. 多変量解析の使い方のこつ国立保健医療科学院人材育成部横山徹爾多変量解析の分類目的変数解析の目的あり量的関係式の発見量の推定質的標本の分類質の推定なし変量の整理変量の分類代表変量の発見説明変数量的重回帰 ( 型の ) 分析正準相関分析クラスター分析判別分析主成分分析因子分析 MDS( 多次元尺度構成法