表 1 ICU 患者に対する強化インスリン療法による在院死亡率の改善症例数 CONV 群 IIT 群 P-value Van den Berghe % 7.2% 0.01 Krinslery % 14.8% Van den Ber

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1 特集 : 栄養管理のピットフォール理論と実際のはざま周術期重症患者の血糖コントロール強化インスリン療法はどこまで可能か? * keywords: 血糖管理重症患者低血糖中村卓郎 Takuro NAKAMURA 群馬大学大学院臓器病態救急学 Department of Emergency Medicine, Gunma University Graduate School of Medicine 高血糖は傷害やストレスなどの侵襲への生体反応であるが術後感染心筋虚血中枢神経障害において高血糖は予後不良因子であることが報告されている周術期重症患者において従来血糖管理は血糖値の上限を mg /dl 前後として行なわれてきたが侵襲時のインスリン抵抗性などによる耐糖能異常で血糖管理には難渋することが多い心臓血管外科患者においては血糖上限値を 110 mg/dl とする強化インスリン療法が臨床的に有用であることが示されていた外傷脳損傷敗血症などの他の対象疾患では血糖管理の目標値が異なることが考えられ強化インスリン療法の一律の施行については疑問視されている重症患者における血糖管理の重要性が薄れたわけでなく栄養投与量栄養投与経路栄養基質についてのさらなる今後の検討が必要であるはじめに高血糖は傷害やストレスなどの侵襲への生体反応でありブドウ糖は脳神経細胞創傷治癒や炎症に関わる細胞の重要なエネルギー源として利用されるしかし高血糖により高浸透圧利尿をきたし一方炎症反応免疫機能や凝固系などへの障害をおこすそれらの障害は感染を伴ってさらに増悪し生体に不利に働くことがある術後感染心筋虚血中枢神経障害において高血糖は予後不良因子であることが報告されている周術期重症患者において従来血糖管理は血糖値の上限を 200mg /d L 前後として行なわれてきたが侵襲時のインスリン抵抗性などによる耐糖能異常で血糖管理には難渋することが多い強化インスリン療法 2001 年に Van den Berghe らは外科 ICU 患者を対象として上限を 110 mg/dlとする厳密な血糖値の管理 ( 以下 : 強化インスリン療法 ) の重要性を示した 1) ICU 患者 1548 例を対象として前向き無作為比較試験が実施されたインスリン持続投与により血糖値を mg/dLに維持した群 (conventional treatment: CONV)783 例と血糖値を mg/dLに維持した群 (intensive insulin treatment: IIT)765 例とで比較検討された平均インスリン持続投与量は CONV 群で 1( 単位 / 時間 ) であったが I I T 群で 3( 単位 / 時間 ) を要した平均血糖値は CONV 群で173 mg/dlに IIT 群で 10 3mg /d L にコントロールされた ICU 死亡率は CONV 群で 8.0% から IIT 群 4.6% と改善が認められた 5 日間の短期の死亡率は CONV 群 1.8% と *Glucose control in critically ill patients 静脈経腸栄養 Vol.25 No (597)

2 表 1 ICU 患者に対する強化インスリン療法による在院死亡率の改善症例数 CONV 群 IIT 群 P-value Van den Berghe % 7.2% 0.01 Krinslery % 14.8% Van den Berghe % 43.0% (3 日以上 ICU 治療 ) (CONV:conventional glucose management, IIT:intensive insulin therapy) 内科と外科 ICU 患者 1600 例を対象に血糖値目標を 140mg/dLとして在院死亡率が 20.9% から 14.8% に有意に減少することを報告した ( 表 1) 6) 一方 Van den B e r g h e らは内科 I C U 患者例を対象に血糖値目標を 1 10 m g /d L とした前報と同様のプロとコールで対象患者全体では死亡率の減少は認められなかっ IIT 群 1.7% で差を認めなかった長期入院を必要とした患者においても ICU 死亡率はCONV 群で 20.2% から IIT 群 % と改善が認められたまた在院死亡率は C O N V 群で 10.9% から IIT 群 7.2% と改善が認められた長期入院を必要とした患者においても在院死亡率は CONV 群で26.3% から IIT 群 16.8% と改善が認められた ( 表 1) 対象のおよそ 6 割が心臓血管外科患者であった心臓胸部外科患者において ICU 内死亡率は CONV 群で 5.1% からIIT 群で 2.1% と改善が認められたしかしその他の患者たしかし 3 日以上 ICU 治療を要した患者では在院死亡率が 52. 5% から 43.0% に有意に減少することを報告した ( 表 1) 7) Pittasらは重症患者へのインスリン療法に関する 35 の試験のメタアナリシスにおいて短期間の死亡率が 15% 低下することを報告した 8) また Eg i らは例の重症患者での検討で血糖値の平均値と標準偏差の両方が個々に低値であることが死亡率の改善に有意に相関していることを報告した 9) において ICU 内死亡率は CONV 群で 13.1% でIIT 群 8.7% と有意な改善が認められなかったその他の患者内科疾患外傷や一般外科患者での有効性は示されなかった死因では敗血症を伴った多臓器不全によるものが CON V 群に比して I IT 群で有意に減少した急性循環障害重症脳傷害敗血症を伴わない多臓器不全を死因としたものは両群に差を認めなかった CONV 群と IIT 群とで比較して強化インスリン療法によるリスクの有意な減少率は血流感染で 4 6% 長期抗生剤使用で 3 5% 血液透析を必要とする急性腎不全で強化インスリン療法の多施設治験 ( 表 2) 強化インスリン療法に関する多施設の無作為対照試験が 3 つ報告されているドイツにおける重症敗血症患者 537 例を対象とした検討 (volume substitution and insulin therapy in severe sepsis: VISEP) では死亡率は 26.0% から 24.7% となり改善は認められなかった 10) また欧州におけるICU 患者 1101 例を対象とした Glucontrol studyでも死亡率は 19.2% から 16.2% となり改善は認められなかった 11) 両試験は強化インスリン 41% 重症多発性神経炎で 44% 長期人工呼吸管理で37% 長期 ICU 在室で 27% であったその他の有表 2 強化インスリン療法の多施設治験用性では赤血球輸血回数の減少脂質代謝の改 VISEP trial: severe sepsis, n= 537,17 hospitals in germany 善炎症の軽減が認められた 2 )3 ) 一方重症 ICU 患者への血糖管理において多量のインスリン投与により死亡率が増加することが報告され死亡率低血糖発生率 26.0% 2.1% 24.6% 12.1% p= 0.74 p< ている生存率の改善の因子としてはインスリンの薬物 GLUCONTROL trial: ICU, n= 1101,21 hospitals in EU 効果より血糖管理が重要であると考えられている 4 )5 ) 死亡率 19.2% 16.2% p= 0.19 低血糖発生率 2.7% 9.8% p< その後の強化インスリン療法強化インスリン療法は年の報告に続いていくつかの臨床研究が行なわれた Krinsleryらは NICE-SUGAR trial: ICU,n=6022,37hospitals in Australia,New Zealand,and Canada 死亡率 24.9% 27.5% p=0.02 低血糖発生率 0.5% 6.8% p< (598) 栄養管理のピットフォール理論と実際のはざま

3 療法による高率な低血糖と副作用が認められたため予定より早期に中止された一方オーストラリアカナダなどの 37 施設におけるICU 患者 6022 例を対象とした検討 (Normoglycemia in Intensive Care Evaluation and Survival Using Glucose Algorithm Regulation: N I C E - S U G A R) が行なわれた 12) 90 日死亡率は24.9% から 27.5% と有意な悪化が示されたでの検討でも強化インスリン療法によって神経学的予後改善と死亡率の改善のいずれも認められなかった 20) 目標血糖値を mg/dLとする強化インスリン療法では有用性は認められず低血糖のリスクを考慮すると重症脳損傷患者での至適血糖値は mg/dL が望ましいと考えられている 21) 外傷神経疾患における血糖管理外傷における高血糖は死亡率と相関することが報告されている 13) また外科 I C U 患者と比較して外傷患者ではより高血糖による予後不良への相関がより強まることも報告されている 14) Laird らによる外傷患者 516 例を対象とした検討では血糖値が 200mg/dL 上限で感染合併率の改善と死亡率の改善を認めた血糖値が 110mg/dL 上限では感染合併率と死亡率の改善を認めなかった 15) また重度熱傷小児患者 5 8 例を対象とした検討では血糖値が 140mg/dL 上限で死亡率の改善を認めた 16) 一方頭部外傷や脳血管障害などの重症脳損傷の患者でも高血糖により予後が不良になることが報告されている Aristedisらによる重症頭部外傷患者 267 例を対象とした検討では血糖値が200mg/dL 上限で神経学的予後の改善を認めた 17) 重症脳損傷患者に対する強化インスリン療法についていくつか報告されている ( 表 3) Van den Berghe らによる頭部単独外傷患者 6 3 例を対象とした検討では脳圧上昇の軽減痙攣合併率の減少 12 ヶ月後の自立度の割合の上昇を認めた 18) また V e s p a らによる 4 3 例の外傷性脳損傷患者での検討では強化インスリン療法によって神経学的予後改善と死亡率の改善のいずれも認められな強化インスリン療法の問題点 2001 年の外科 ICUでの最初の報告では血糖値 < 40 mg/dlの低血糖の発生頻度が CONT 群で 0.8% に比べ IIT 群で 5% と高かった 1) また年の内科 I C U での報告では従来の方法に比べて低血糖の頻度が 3 倍近く増加した ( C O N V 群 6. 2 % v s I I T 群 1 8 %) 7) 上述の多施設での検討でも高率に低血糖が認められた 1 0 )1 1 )1 2 ) 検証されたプロトコールに基づいた頻回の血糖測定による管理が必要とされた強化インスリン療法は厳重な管理のできる I C U などで施行されるべきであるまた理想的には人工膵臓を用いた血糖管理が望ましいと考えられている 22) 強化インスリン療法施行中に高カリウム血症により心停止をきたしたと考えられる症例が報告された 23) また Gandhiらによる 400 例の心臓血管外科手術患者に対する強化インスリン療法によって有意に脳卒中が発症したことが報告された (CONV 群 1/201 vs IIT 群 8/199) 24) 血糖測定法については耳や指先を穿刺してえられる毛細血管血を簡易血糖測定器を用いて測定した血糖値は動脈血を血ガス分析装置で測定したものと誤差が大きいので強化インスリン療法では用いるべきでないことが報告されている 25) 栄養投与下での血糖管理かった 19) 一方 B i l o t t a らよる 7 8 例のクモ膜下出血の患者救急集中治療領域において外傷熱傷敗血症時には生体は代謝の亢進表 3 重症脳損傷患者に対する強化インスリン療法の効果状態にありエネルギー症例数神経学的予後改善死亡率の需要の亢進により不 Van den Berghe 2005 Vespa 2006 Bilotta CONV 群 50% 60% 58% IIT 群 81% 43% 53% P-value CONV 群 30% 15% 18% IIT 群 48% 14% 15% P-value 足したエネルギーの投与が必要となるしかし耐糖能異常により血糖コントロール (CONV:conventional glucose management, IIT:intensive insulin therapy) が困難であるとき投静脈経腸栄養 Vol.25 No (599)

4 与エネルギー量を減少させざるをえないことがある欧州静脈経腸栄養学会のガイドラインでは重症患者の急性期にはエネルギー投与量が 20-25kcal/kg/day を越えないことを推奨している 26) 強化インスリン療法において年の外科 I C U での最初の報告ではエネルギー投与量は 19kcal/kg/dayであった 2001 年の外科 ICUと2006 年の内科 ICUをあわせた報告ではエネルギー投与量は 15kcal/kg/dayであり 2009 年の多施設治験ではエネルギー投与量は11 kcal/kg/dayであったいずれも投与エネルギーは低値であった 1 )1 2 )2 7 ) 栄養投与経路について経腸栄養では静脈栄養に比べ血糖コントロールが容易であることが多い 2001 年の外科 ICUでの最初の報告では 6 割をこえる症例で経腸栄養により投与されていた静脈栄養のみの群 (n=184) と経腸栄養 / 静脈栄養の併用群 (n=267) の比較では両群間に血糖コントロール結果とICU 内死亡率の減少に差を認めなかった 1) 糖質の投与はグルコースを用いることが原則であるが耐糖能異常の症例ではインスリンの使用を考慮するだけでなく他の糖質との併用も念頭にいれる必要があるグルコースフルクトースキシリトールの比が 4:2:1 で最も有効であることが報告され TPN 製剤として GFX 輸液が作成されている 28) 栄養基質の選択について侵襲時の脂質投与に関しては一定の同意は得られていないが侵襲時でも投与が可能なことが多いので耐糖能異常の症例では検討されるべきである中性脂肪のモニタリングが不可欠である重症敗血症および敗血症性ショック管理のためのガイドライン 2008( 表 4) 29) 最後に敗血症サバイバルキャンペーンの最新版を紹介する 2004 年の初版のガイドラインの改訂が 2008 年に行なわれた血糖コントロールの項目ではエビデンスの質の評価が Dから BまたはCに上昇した高血糖を呈する重症敗血症患者において初期治療終了後の血糖コントロールの重要性がより強く推奨されている目標の血糖値は150mg/dL 未満で変更されなかったおわりに心臓血管外科患者においては血糖上限値を 110mg/ dlとする強化インスリン療法が臨床的に有用であることが示されていたしかし外傷脳損傷敗血症などの他の対象疾患では血糖管理の目標値が異なることが考えられ強化インスリン療法の一律の施行については疑問視されている重症患者における血糖管理の重要性が薄れたわけでなく栄養投与量栄養投与経路栄養基質についての今後の検討が必要である表 4 重症敗血症および敗血症性ショック管理のためのガイドライン 2008 血糖コントロール 1. 初期に安定化した後高血糖を呈する重症敗血症患者には血糖値を下げるためにインスリンを静脈内投与する (1B) 2. 検証済みのプロトコールを用いてインスリンを投与して血糖値を 150mg/dL 未満にする (2C) 3. インスリンの静脈内投与を受ける患者のカロリー源をブドウ糖とする血糖値とインスリン注入速度が安定するまでは 12hrs 毎にその後は 4hr 毎に血糖値を測定する (1C) 4. 毛細血管血を簡易血糖測定器を用いて測定した血糖値は動脈血を血ガス分析装置で測定したものより低値となるので注意を要する (1B) ( エビデンスの質 :A 高い B 中 C 低い D 非常に低い勧告の強さ :1 強い 2 弱い ) 32(600) 栄養管理のピットフォール理論と実際のはざま

5 参考文献 1) Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al. Intensive insulin therapy in the critically ill patients. N Engl J Med 19: , ) Mesotten D, Swinnen JV, Vanderhoydonc F, et al. Contribution of circulating lipids to the improved outcome of critical illness by glycemic control with intensive insulin therapy. J Clin Endo Metab 89: , ) Hansen TK, Thiel S, Wouters PJ, et al. Intensive insulin therapy exerts antiinflammatory effects in critically ill patients and counteracts the adverse effect of low mannose-binding lectin levels. J Clin Endo Metab 88: , ) van den Berghe G, Wouters PJ, Bouillon R, et al. Outcome benefit of intensive insulin therapy in the critically ill: insulin dose versus glycemic control. Crit Care Med 31: , ) Finney SJ, Zekveld C, Elia A, et al. Glucose control and mortality in critical ill patients. JAMA 290: , ) Krinsley JS: Effect of an intensive glucose management protocol on the mortality of critically ill adult patients. Mayo Clin Proc 79: , ) Van den Berghe G, Wilmer A, Hermans G, et al. Intensive insulin therapy in the medical ICU. N Engl J Med 354: , ) Pittas AG, Siegel RD, Lau J. Insulin therapy for critically ill hospitalized patients. Arch Int Med 164: , ) Egi M, Bellomo R, Stachowski E, et al. Variability in blood glucose concentration and short-term mortality in critically ill patients. Anesthesiology 105: , )Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, et al. Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N Engl J Med 358: , )Devos P, Preiser C, Melot C.Effects of intensive insulin therapy in critically ill patients on long-term outcome variables: data from the glucontrol study. Clin Nutr 26 (Suppl 2): 5, )Finfer S, Chittock DR, Su SY, et al.intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. N Eng J Med 360: , )Bochicchio GV, Sung J, Joshi M, et al. Persistent hyperglycemia is predictive of outcome in critically ill trauma patients. J Trauma 58: 921-4, )Vogelzang M, Nijboer JM, van der Horst IC, et al. Hyperglycemia has a stronger relation with outcome in trauma patients than in other critically ill patients. J Trauma 60: , )Laird AM, Miller PR, Kilgo PD, et al. Relationship of early hyperglycemia to mortaliry in trauma patients. J Trauma 56: , )Gore DC, Chikes D, Heggers J, et al. Associtation of hyperglycemia with increased mortaliry after severe burn injury. J Trauma, 51: , )Aristedis R, Serfim K. The influence of hyperglycemia on neurological outcome in patients with severe head injury. Neurosurgery, 46: , )Van den Berghe G, Schoonheydt K, Becx P, et al. Insulin therapy protects the central and peripheral nervous system of intensive care patients. Neurology 64: , )Vespa P, Boonyaputthikul R, McArthur DL, et al. Intensive insulin therapy reduces microdialysis glucose values without altering glucose utilization or improving the lactate/pyruvate ratio after traumatic brain injury. Crit Care Med 34: , )Bilotta F, Spinelli A, Giovannini F, et al. The effect of intensive insulin therapy on infection rate, vasospasm, neurologic outcome, and mortality in neurointensive care unit after intracranial aneurysm clipping in patients with acute subarachnoid hemorrhage: a randomized prospective pilot trial. J Neurosurg Anesthesiol 19: , )Oddo M, Schmidt JM, Mayer SA, et al. Glucose control after severe brain injury. Curr Opin Clin Nutr Metab Care11: , ) 星野正己原口義座上野博一ほか. 耐糖能障害を生じた重症救急患者の人工膵による血糖管理. 体液代謝管理 21: )Bhatia A, Cadman B, Mackenzie I. Hypoglycemia and cardiac arrest in a critically ill patient on strict 静脈経腸栄養 Vol.25 No (601)

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日本臨床麻酔学会 vol.31

日本臨床麻酔学会 vol.31 551 What is a NICE-SUGAR for critically ill patients? 551 日本臨床麻酔学会第 29 回大会教育講演日臨麻会誌 Vol.31 No.4, 551 559, 2011 血糖管理の新時代 : What is a NICE-SUGAR for critically ill patients? * 江木盛時 [ 要旨 ] 重症患者は, インスリン抵抗性の増大により高血糖を生じる.2008

表 1 ICU 患者に対する強化インスリン療法による在院死亡率の改善 症例数 CONV 群 IIT 群 P-value Van den Berghe % 7.2% 0.01 Krinslery % 14.8% Van den Ber

表 1 ICU 患者に対する強化インスリン療法による在院死亡率の改善症例数 CONV 群 IIT 群 P-value Van den Berghe % 7.2% 0.01 Krinslery % 14.8% Van den Ber