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1 Journal Club 敗血症治療バンドルの遵守と予後の関係 聖マリアンナ医科大学出向中東京ベイ 浦安市川医療センター救急部 菅原誠太郎 2015/11/10

2 最近の敗血症治療の流れについて

3 単施設 RCT 1997 年 3 月 2000 年 3 月 CVP MAP ScvO2 を指標に 6 時間以内 28 日死亡率の減少 N Engl J Med. 2001;345:

4 ProCESS アメリカの 31 の施設 (N=1351) 2008 年 3 月 2013 年 5 月 N Engl J Med 2014;370: Inclusion: 18 歳以上 敗血症疑い SIRS 2 項目 fluid challenge(*) でもSBP<90mmHg or vasopressor 使用 or 乳酸値 >4mmol/L *fluid challenge:>20ml/kg/30min >1000ml/30min Primary Outcome: 60 日以内の病院内死亡率 Secondary Outcome: 90 日死亡率 90 日と1 年の積算死亡 vasopressor 使用期間 ventilator 使用期間 透析使用 入院期間 ICU 滞在期間 転帰 重症合併症

5 死亡率に有意差なし EGDT で ICU 入室率が有意に高い 昇圧薬使用 人工呼吸器使用に有意差なし ICU 滞在期間 入院期間 重大な合併症イベントに有意差なし

6 ARISE 主にオーストラリア ニュージーランドの 51 施設 (N=1600) 2008 年 10 月 5 日 2014 年 4 月 23 日 Inclusion: 18 歳以上 敗血症疑い SIRS 2 項目 fluid challenge( 補液 1000ml 以上投与 1 時間後 ) でも SBP<90mmHg or MAP 65mmHg or 乳酸値 >4mmol/L Primary Outcome: 90 日死亡率 N Engl J Med 2014;371: Secondary Outcome: 90 日生存期間 ICU 死亡率 28 日死亡率 60 日院内死亡率 vasopressor 使用期間 ventilator 使用期間 透析使用期間 ICU/ED 滞在期間 転帰 副作用

7 90 日死亡率は有意差なし Relative Risk0.98( ) p=0.9 EGDT 群の方が有意に vasopressor 使用率が高い

8 サブグループ解析でも 各項目で 90 日死亡率に有意差なし

9 ProMISe England の 56 施設 (N=1260) 2011 年 2 月 16 日 2014 年 7 月 24 日 N Engl J Med 2015;372: Inclusion: 18 歳以上 敗血症疑い SIRS 2 項目 fluid challenge( 補液 1000ml 以上投与 1 時間後 ) でも SBP<90mmHg or MAP 65mmHg or 乳酸値 >4mmol/L Primary Outcome: 90 日死亡率 Secondary Outcome: 28 日後の補助 ( 人工呼吸 昇圧薬 透析 ) 生存期間 (28 日 院内 1 年 ) 滞在期間 (ED ICU 院内 ) 6 72 時間後の SOFA スコア European Quality of Life 5 Dimension 医療資源 費用 Quality Adjusted Life Years

10 死亡率に有意差なし 90 日死亡率 EGDT VS Usual Care 29.5% VS 29.2% RelativeRisk 1.01( ) p=0.90 AdjustedOR 0.95( ) p= 0.73 AdjustedHR 0.94( )p= 0.46

11 SOFA スコアは Usual care の方が低い Organ Support は有意差なし コストは EGDT の方が高め 90 日後の QOL は有意差なし

12 90 日死亡率に有意差なし Intensive Care Med :

13 ICU 入室率 期間に有意差なし

14 2012 Bundles Crit Care Med 2013; 41:

15 2015 Bundle

16 2015 Bundle Table1

17 Introduction The Surviving Sepsis Campaign(SSC) Bundle 遵守の質改善により重症敗血症 敗血症性ショックの死亡率は低下するが採用できている病院は少ないまま Crit Care Med. 2015;43:3 12 SSC に積極的に参加することと ガイドライン遵守増加が認められ 敗血症関連の死亡率改善にも関連する Crit Care Med 2014;40: SSC に長く参加し performance を改善すればするほどアウトカムはより改善する

18 Introduction 前述のようなエビデンスがあるにもかかわらず 病院間において明らかな違いが認められる 世界中の病院での SSC の浸透は限られている 敗血症における質改善のため エビデンスに基づいた SSC Bundle が異なった地域でどの程度広く充分に使われ どの程度アウトカムと関連するか理解する必要がある 現状を把握し 進行する臨床経過のギャップを明らかにする

19 PICO P I C O 18 歳以上重症敗血症 or 敗血症性ショック患者 The Surviving Sepsis Campaign(SSC) Bundle を守っている守っていない院内死亡率

20 方法 design: 期間 : 世界的な前向き観察研究 質改善研究 2013 年 11 月 7 日 0:00 24:00 対象 : 重症敗血症 or 敗血症性ショックにて救急外来かICUにて治療 SIRS2 項目以上満たし感染が疑われる + 急性臓器傷害 ±shockを伴う患者 the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) the Society of Critical Care Medicine (SCCM) The Surviving Sepsis Campaign (SSC) the networks of national and local coordinators を通じて62ヵ国の618 病院から選定後 30 日間 or 退院時まで追跡 除外基準 :18 歳未満

21 統計 Fisher 検定カテゴリー変数 : 頻度 度数 ( オセアニア地域は N が少ないため地域間比較から除外 ) ロジスティック回帰分析連続変数 : 平均値 + 標準偏差 ( 正常分配 ) 中央値 + 四分異数範囲 調整前後のオッズ比は ともに 95% 信頼区間で表現 ( 調整項目 ) 1 年齢 2ICU 入室 (yes VS no) 3 敗血症の状態 ( 重症 VS ショック ) 4 診断場所 (ED or 一般病棟 or ICU or 不詳 ) 5 感染場所 (Community or Health care or Hospital or ICU) 6APACHEⅡ スコア 解析方法 :Stata 13.1 StataCorp College Station TX

22 Study Flow Chart

23 参加国が多い地域は 1Western Europe(34.7%) 2North America(27.9%)

24 65 歳以上が 47% 59% で少なくとも 1 つの併存疾患あり SHOCK 67% ARDS 57% AKI 46% 86.1% が ICU 入室院内死亡率は 28% 在院日数は中央値で 13.7( )

25 Community acquired sepsis が最多 肺炎が最多 54% が ED で診断

26 1Western Europe で高齢傾向 2North America で慢性疾患が多い 3North America では ED での診断が多く Asia では一般病棟 Eastern Europe では ICU で多い 4 調整前の死亡率は Eastern Europe で高く Oceania で低い

27 OR 2.17(95%CI ) p=0.015 OR 2.46(95%CI ) p=0.008

28 1Overall compliance with all the 3 h bundle 19% Hospital mortality Compliance vs non compliance 20% vs 31%(p<0.001) 2Overall compliance with all the 6 h bundle 36% Hospital mortality Compliance vs non compliance 22% vs 32%(p<0.001) 6 h で低血圧継続 or 高乳酸血症を認めた患者で Full bundle 11% (90/824)

29 3 h での Full bundle compliance は North America で最大 (29%) Central/South America で最低 (9.5%) 6 h での Full bundle compliance は West Europe で最大 (41%) Africa/Middle East で最低 (26%)

30 1ICU 入院 2 敗血症の状態 (severe sepsis or septic shock) 3 診断場所 4APACHE Ⅱ スコア 5 国で調整後でも 3 h 6 h で hospital mortality に改善を認める

31 結果のまとめ 全体の院内死亡率 28.4% 28.4% の死亡率は 最近の RCT と比較すると高い Bundle の遵守率は 3h で 19% 6h で 35.5% と低い Bundle を遵守していた方が 有意に死亡率は低い

32 Limitation データにムラがある ( 完全なデータから信頼性を保つ最小程度まで ) サイト毎の N が比較的少ない 多くの国で国毎の参加施設が少ない 地域での臨床判断での入院数 疾患の季節での発症率の差 外的妥当性の低下 退院時までしかフォローしていない その後の情報が少ない

33 考察 なぜ最近の RCT と逆に死亡率に改善が認められたか? 発表国 院内死亡率 (*) EGDT 群 Usual care 群 ProCESS ARISE Trial ProMISe IMPRESS アメリカ 21.0% 18.2% オーストラリアニュージーランド 14.5% 15.7% イギリス 25.6% 24.6% 62 ヵ国 22.4% 31.7% *IMPRESS は 6h バンドル遵守の院内死亡率 3 つの RCT と比較し 多国籍で発展途上国も含まれており Usual care(bundle を守っていない群 ) の医療のレベルが低い そもそも Bundle は当然守るべき項目であり 本研究における Bundle を守っている群と 3 つの RCT の Usual care 群が同じ群に相当すると言える 当然守るべき Bundle を守らなければ予後は悪くなる ということ

34 考察 医療レベルが低いところ ( 途上国 地域など ) では 積極的に EGDT を取り入れると BETTER? 矛盾 途上国 地域ほど CVP ScvO2 などのデバイスのアクセスは悪い Bundle 自体を ACLS のようにより簡略化した方が良い?

35 Crit Care Med November ; 42(11): Zambia で JVP を指標にした Simplified Severe Sepsis Protocol(SSSP) によりアウトカム改善されるか検討 SSSP 最初の 1 時間で 2L の生理食塩水 or 乳酸リンゲル液をボーラス投与投与後 MAP<65mmHg であれば DOA 開始し MAP 65mmHg を保つように調節 JVP 胸骨角より 3cm 未満 4 時間でさらに 2L の補液

36 院内死亡率 SSSP VS Usual 64.2% VS 60.7% (RR %CI ) そもそも発展途上国は HIV 感染などベースが悪く死亡率自体が高い

37 結論 SSC bundle compliance は まだ低く地 域差が大きい 本研究では 6 割弱が北米と欧州であ り 人口分布を考えると世界情勢を反映しているかはわからない

38 結論 SSC bundle を行うことで 院内死亡率が有意に低下する 本研究では 3h compliance も低く usual care の質が低いことが示唆され 3 つの RCT とは比較できない 3 つの RCT では usual care も乳酸値などを指標に modified EGDT の様な care がされており 死亡率が低い可能性がある 非集中治療医が 治療に当たる場合は EGDT を積極的に用いた方が良いかもしれない