JAMA 2013 May 22;309(20): 年 8 月 27 日 ICU 勉強会 2 年目研修医大藤洋介 1

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いぶきたかぎ
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1 JAMA 2013 May 22;309(20): 年 8 月 27 日 ICU 勉強会 2 年目研修医大藤洋介 1

2 Introduc=on 非経口栄養 (PN:parenteral nutri=on) は, 慢性的な消化管機能不全の患者の標準治療として, 1960 年代から普及した PN に関しては, 使用方法が議論されてきたが, 近年の大規模試験により徐々にその適正使用について明らかになってきている 2

3 近年の大きな流れ (2013/4/2 勉強会より ) 2001 年 NEJM IIT (van den Berghe) 2003 年 Canadian Prac=ce Guidelines (CPG) 2006 年 ESPEN EN guidelines 2009 年 ASPEN/SCCM guidelines 2009 年 ESPEN PN guidelines 2010 年 NEJM NICE- SUGAR 2011 年 NEJM EPaNIC study 2013 年 Lancet SPN 3

4 ASPEN vs. ESPEN 論争 (2013/4/2 勉強会より ) 4

以上の症例を割り付け Nutri=onal Risk Screening: 3 以上で低栄養のリスクを示唆するとされ, 高いほど栄養状態が悪い Early

5 EPaNIC: NEJM 2011 N Engl J Med. 2011;365:506. ベルギー,7ICU, オープンラベル RCT 登録期間は 2007 年 8 月年 11 月 NRS が 3 以上で BMI17 以上の症例を割り付け Nutri=onal Risk Screening: 3 以上で低栄養のリスクを示唆するとされ, 高いほど栄養状態が悪い Early PN 群 ESPEN guidelines に基づき,ICU 入室後 48 時間以内に EN に加え PN を開始 Late PN 群 ASPEN/SCCM guidelines に基づき,ICU 入室後 8 日目に PN を開始 5

6 6

7 死亡率に差はなし, そもそも死亡率が低い ICU 低血糖の頻度は Late 群で増加 ICU 滞在期間は Early 群で増加感染の合併は Early 群で増加 7

8 EPaNIC: NEJM 2011 Post hoc subgroup analysis 術後で早期 EN が禁忌となった 517 例においても, Late PN 群で感染合併率は低く (Late vs. Early: 29.9% vs. 40.2%, P=0.01),ICU 生存退室の可能性が高まった (HR, 1.20; 95%CI, ) 最初の 1 週間は PN の併用を手控える戦略が有用と考えられた 8

9 Intensive Care Med (2005) 31:12 23 PN と EN を比較した 465 の文献のうち臨床的意義を認めた 11 文献を選別しメタ解析を行った PN の使用は EN と比べ, 有意に感染症を引き起こすが,ICU 入室後 24 時間以内に EN を開始できない患者に関しては PN を 24 時間以内に開始することで死亡率が低い結果となった 9

10 2011 年の EPaNIC と 2005 年の EN vs PN のメタ解析では結果は相反するものとなったいずれも, 臨床試験の規模が小さいものである早期に経口栄養を開始できない患者に対し, 早期 PN を開始することの有用性の是非は, 結論がでていない JAMA 2013 May 22;309(20):

11 方法 11

12 Mehods 研究方法多施設ランダム化二重盲検試験 (web サーバーによるランダム化 ) 施設オーストラリアとニュージーランドにおける ICU31 施設期間 2006 年 10 月 ~2011 年 6 月対象 1. 一泊以上する予定がある歳以上 3. ICU に入室してから 24 時間以内 4. EN の相対禁忌により主治医によって EN が適当でないと判断され,ICU 入室日もしくは入室翌日に PN や経口栄養を行う予定がない 5. PN 用に中心静脈ラインが確保されている 12

13 除外項目妊婦または授乳婦この臨床試験に今まで参加したことがある患者緩和ケアを受けている今回の入院中に別に ICU への入室別の ICU から移ってきた患者瀕死であり 24 時間以内の生存が見込めない脳死, もしくは脳死の疑い今まで, もしくは今後 PN のみの使用が見込まれる治療を要する体表の 20% 以上の熱傷 ICU 入室理由が栄養のサポートが必要な患者体重 <35kg 身長 <140cm Kabivan19%( 本研究で使用された TPN) に対する禁忌を持つ患者 13

14 Sample size これまでのメタ解析の研究から, 早期 PN の使用により, 相対危険度 0.54 (95% CI 0.34 to 0.86) が想定された 27 病院のデータより, 推定される死亡率を 29.7% とし, 治療効果は 45% に見積もったところ, 絶対リスク差は 7.7% となった. これを 90% の確率で検知するには 1470 人が必要と考えられた 14

15 PN/EN 投与プロトコール ( 概略 ) Day1 PN 投与群 ( 栄養失調のものを除く *) PN 投与群 ( 栄養失調 ) Kabivan G19% 60ml/hr Day2 Kabivan G19% 80ml/hr Kabivan G19% 60ml/hr Day3 Kabivan G19% を目標 ** まで上げる必要であれば EN/ 経口栄養を追加目標まで EN/ 経口でカロリーを摂取できた場合は PN 投与を終了適宜微量元素ミネラルビタミンを補充 Kabivan G19% 40ml/hr チアミンや, 他のビタミン, ミネラルの追加を推奨 Kabivan G19% を目標まであげる可能であれば EN/ 経口を推奨目標ま EPN/ 経口でカロリーを摂取できた場合は PN 投与を終了適宜微量元素ミネラルビタミンを補充 Standard 群所属 ICU の方法にのっとり主治医が EN 投与内容を判断 day4 臨床上必要に応じて EN へと変えてよい. 目標まで EN/ 経口でカロリーを摂取できた場合は PN 投与を終了臨床上必要に応じて EN へと変えてよい. ミネラル, ビタミンの追加を強く推奨経口 /EN が可能であればこれを推奨目標まで PN/ 経口でカロリーを摂取できた場合は PN 投与を終了 3 日目までに目標の栄養投与ができるように設定適宜ミネラルやビタミンを追加してよい 3 日目からは経腸 / 経口栄養を考慮 *BMI<17 もしくは臨床的に診断されているもの **Harris- Benedict の式により算出 15

16 Outcome Primary outcome 60 日以内の死亡 Secondary outcome RAND- 36 general health status RAND- 36 physical func=on ECOG perfoemances status Ter=ary outcome 感染症発症率, 臓器不全のあった期間 ICU 在室期間, 入院期間 ICUと退院時のvital status 人工呼吸器装着期間腎代替療法の実施期間褥瘡治療期間抗菌薬投与期間など 16

17 Outcome の定義 RAND- 36 生活に関する 36 の質問にスコアリングを行い, 生活の質 (general health status) や身体機能 (physical func=on) に関して評価するもの電話, もしくは対面による聞き取り調査で行った (blind でない ) ECOG(Eastern Collabora=ve Oncology Group performance status) 感染症部位と臓器ごとに感染症の頻度を比較その他の頻度の高い感染症は major infec=on としてまとめられた肺炎に関しては, 放射線科医により割り付けを知らされることなく胸部 X 線を読影し, 浸潤影の出現や悪化を Clinical Pulmonary Infec=on Score(CPIS) を基に評価 SGA(Subjec=ve Global Assessment) ICU にいる間, 週 2 回, 上腕の周囲径を計測筋肉や脂肪の喪失を 4 段階で評価 ( 数字が大きいほうが重篤 ) 17

18 2 重登録や 2 回参加した患者を除外 [Standard care] [Early PN] 60 日後に経過を追えなかったものや同意を撤回したものは除外 18

19 Baseline Charactaris=cs Covariate- Adjusted Age, Gender, BMI, APACHEⅡ, Chronic liver disease, Chronic lung disease, Sourse of admission to ICU 慢性期疾患の患者は全体の 25% 程度インスリン療法中の糖尿病患者が最も多かった 19

20 Baseline Charactaris=cs ICU に入室した経緯は, 手術室からの症例が最も多かった入室した原因は消化管関連が最も多かった 20

21 結果 21

22 Nutri=on delivery process Early PN 群にくらべ,Standard care 群では栄養を受ける割合が緩徐に増加し, Energy や Protein の摂取量関しても緩やかに増加していった Energy,Proterin に関しては Early PN 群で,2 日目ですでに目標に近い値に到達している 22

23 Result of primary and secondary outcomes 60 日後の死亡率,ICU 滞在期間, 入院期間においては有意差を認めなかった. RAND- 36 general health status では Standard care に比べ,Early PN 群に有意に改善が見られた 23

24 Result of Ter=ary outcome Standard care に比べ,Early PN 群に凝固異常 (Plt<81x10 9 ) の改善及び人工呼吸器を必要とする期間の短縮が見られた 24

25 Result of infec=on rate 各臓器と部位において, 感染症の発症率に有意差を認めなかった 25

26 Result of body composi=on Standard care を受けた患者は以下を認めた筋力低下 (0.43 vs 0.27 increase in SGA score per week; mean difference, 0.16; 95% CI, to 0.28; P =.01) 脂肪低下 (0.44 vs 0.31 increase in SGA score per week; mean difference, 0.13; 95% CI, 0.01 to 0.25; P=.04) 上腕の周囲径は最初の 2 日間は著明に低下を認めたが (0.2- cm loss for standard care vs 0.0- cm loss for early parenteral nutri=on over 2 days; mean difference, - 0.2; 95% CI, to ; P=.04) ICU 在室期間で比べると有意差を認めなかった (0.8- cm loss vs 0.4- cm loss per week; mean difference, - 0.4; 95% CI, to 0.3; P=.28) 26

27 考察 27

28 Discussion 早期の EN を行えない患者に対し,ICU 入室後 24 時間以内に PN を開始しても,60 日後の死亡率や感染症発症率に有意差を認めなかった人工呼吸器の装着期間の短縮は認めたものの, ICU 滞在期間や入院期間の短縮にはつながらなかったこの試験では早期に PN を開始することでの有害事象は確認されなかった 28

29 Trial Execu=on 早期 PN の投与を受けた患者は,ICU 入室後の 6 日間で高カロリー, タンパク質を多く摂取した早期に EN を開始できない患者に限定した上で, 死亡率が低下しないという結果は意義が大きいメタ解析では治療的介入の効果は過大評価される傾向があるが, 共変量の偏りを正した, 本研究の, 早期 PN の開始は死亡率の変化に寄与しないという結果の信頼性は高い 29

30 Infec=ons これまでの臨床試験では感染の有無の定義が試験ごとに異なっていた培養陽性となった数を以て感染症と定義するなど本試験では感染症の評価がより正確であった Blind で行われた放射線科医による胸部 X 線の読影臨床的に重要な感染症を部位や臓器によって分け, さらにその他の 15% 以上の死亡率があるものは major infec=on として評価した 30

31 Body component ICU 入室患者は主に筋骨格系の衰えがあるとされる 3 週間で 15.5% のタンパク質の喪失の報告早期に PN を開始すると,ICU 滞在期間の筋肉と脂肪の喪失を抑えられる RAND- 36 physical func=on の結果には反映されなかった短期的な身体機能の評価には向かない長期的な身体機能の予後に関する調査が必要横隔膜の機能が衰えなかったため, 人工呼吸器からの離脱期間が短縮した可能性が考えられる 31

32 Strengths 早期 EN が開始できない症例に限定 ICU 入室後 2 日の間, 外科的な処置が必要な患者手術後に 48 時間絶食の必要のある患者両方の患者で時間経過とともに EN を始められ, 実際に約 40% の患者が EN となりこれは現実を反映している EPaNIC では EN が可能かどうかに関係なく, 重症患者全般を対象にした試験であった本試験では早期に EN を開始できない患者に限定したため, より正確な研究結果を提示できた本試験では栄養療法の開始が早かった EPaNIC: ICU 入室後 2 日は 20% グルコースの投与のみ本試験 : 初日より PN( Kabivan G19% ) を開始 32

33 Limita=ons blind で行うことができなかった項目があった study interven=on,outcome assesment bias が含まれた可能性があるが, 早期 PN に関しても consensus が得られていないことは, 多くの医師が認識しており,bias は最小限に抑えられたエントリーされる患者の集まりが悪く, 予定より少ない人数に関して解析した有意差がつかない項目が出てきた可能性があった 33

34 Conclusion 経腸栄養に相対禁忌を持つ患者に対する早期非経口栄養の開始は,60 日後の死亡率や感染症の発症率に変化をもたらさなかったまた, 人工呼吸器の装着時間を短縮するが, ICU 在室日数や入院期間を短縮しなかった. しかしながら, 明らかな有害事象もなかった 34

35 Editorial 臨床試験に 5 年もの歳月をかけたにも関わらず, 集まった症例が 1376 で, 目標の 1470 に到達しなかったということは, この治療が適応となる症例が少ないことを示しているコスト面や現場の prac=ce の変更の手間を考えると, 早期に PN を始めた結果得られる benefit があまりに小さい Standard 群でも,4 割程度の患者が 2.8 日ほどで EN を開始しており, 早期 PN 群で EN が投与されるのに 3 日間待つ必要があったのかは不明であるいつ, どのくらいの量を, どのようなルートで投与するのが良いかは今後も, 研究を進める必要がある 35

36 感想当院においては, 手術後の症例が多く, この研究の特徴に合致するしかしながら, 人工呼吸器の装着期間を短縮するために, 早期に EN を投与できない患者全例に対して早期 PN を開始することはコストと手間がかかり, 現実的ではないさらに, 人工呼吸器を必要とする重症な症例においては, 体液バランスや電解質の出納も考慮しないといけない可能性も高く, その他の治療に影響する可能性を考えると, 早期 PN 導入は困難である 36

N Engl J Med Oct 1 ICU ジャーナルクラブレジデント 2 年田中厚子

N Engl J Med Oct 1 ICU ジャーナルクラブレジデント 2 年田中厚子 N Engl J Med 2014. Oct 1 ICU ジャーナルクラブ 2014.11.25 レジデント 2 年田中厚子 Introduc9on&Background 近年の大きな流れ 2001 年 NEJM IIT (van den Berghe) 2003 年 Canadian Prac9ce Guidelines (CPG) 2006 年 ESPEN EN guidelines 2009