重症敗血症に対するステロイド投与はショックを予防するか

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ゆうりゅうめいこ
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1 重症敗血症に対するステロイド投与は敗血症性ショックを予防するか Journal club 東京ベイ浦安市川医療センター / 諏訪中央病院小澤廣記 1

2 本日の論文 : HYPRESS trial PMID:

3 敗血症性ショックにステロイドは有効か Background 3

4 ストレスとステロイド HPA axis が反応しコルチゾールが放出される臓器 Hypothalamus 視床下部 Pituitary gland 脳下垂体 Adrenal gland 副腎産生するホルモン CRH (corticotropin releasing hormone) ACTH (adrenocorticotropic hormone) コルチゾールコルチゾール免疫反応を惹起視床下部へのネガティブフィードバック 4

5 重症例ではコルチゾール値が上昇する重症敗血症や多発外傷により 40-50μg/dL に達する通常の患者群では 10-20μg/dL 5 J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:1238.

6 重症疾患でのコルチゾール上昇機序 Uptodate - Corticosteroid therapy in septic shock (last updated: Oct 18, 2016.) コルチゾール代謝の抑制コルチゾール代謝酵素の産生低下活性低下コルチゾール濃度上昇および ACTH 抑制 N Engl J Med. 2013;368(16):1477. 腎機能の低下コルチゾールの半減期の延長コルチゾール結合グロブリン (cortisol binding globulin, CBG) とアルブミンが減少遊離コルチゾールの上昇 N Engl J Med. 2003;348(8):727. Intensive Care Med. 2001;27(10):1584. J Clin Endocrinol Metab. 1990;71(1):34. 炎症性サイトカインの上昇糖質コルチコイドの受容体の親和性を高めるグルココルチコイドの不活性化が阻害 N Engl J Med. 2003;348(8):727. J Bone Miner Res. 2001;16(6):1037. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(8):

7 HPA axis が障害されるとき Uptodate - Corticosteroid therapy in septic shock (last updated: Oct 18, 2016.) 薬剤性の阻害ケトコナゾールフェニトインプロポフォールプロポフォールについては議論が分かれる単回投与でも敗血症性ショック患者でのアウトカムが悪化ケタミンとの比較 RCT: アウトカムは変わらない (rapid ACTH への反応は低下 ) その他の要因も多数頭部外傷中枢神経系の抑制剤下垂体梗塞副腎血腫感染症 ( 敗血症 ) 悪性腫瘍過去のステロイド療法 7

8 ( 補 ) ケトコナゾールでの HPA axis 阻害機序ケトコナゾールやフルコナゾールなどアゾール系の薬剤は薬剤性の副腎不全をきたすケトコナゾールにいたっては Cushing 症候群など副腎皮質機能亢進症の治療に用いられるほどである抗真菌剤としては真菌の CYP を阻害ケトコナゾールの主な作用はシトクロム P450 14α- 脱メチル化酵素の阻害であるこの酵素はラノステロールからエルゴステロール ( ステロイドの前駆体 ) の変換に用いられるためステロイドの合成阻害を起こす 8

9 敗血症性ショックへのステロイド投与 2 つの RCT French trial Annane D, et al. JAMA. 2002;288(7):862. フランスでの多施設研究二重盲検化あり CORTICUS Sprung CL, et al. N Engl J Med. 2008;358(2):111. 多施設研究二重盲検化あり 9

10 French trial JAMA. 2002;288(7):862. P 昇圧剤に依存する敗血症性ショックの患者群 (n=300) ( さらに ACTH 負荷試験により副腎機能を分類 ) I ハイドロコルチゾン (50mg 6 時間毎 )+ フルドロコルチゾン (50μg/ 日 ) ( ステロイド投与群 ) C プラセボの投与 ( プラセボ群 ) O 相対的副腎不全患者の 28 日以内の死亡敗血症性ショック ( 適切な輸液 AND 昇圧剤を 1hr 以上続けても血圧が 90 未満 ) の発症 8 時間以内に投与開始ステロイドは 7 日間継続し終了 ( 漸減なし ) ACTH 負荷試験 (250mcg 投与 ) で Responder( コルチゾール >9mcg/dL)/Non-responder( 9mcg/dL) に分類死亡リスクはステロイド群全体で低下 (55% vs. 61%) Non-responder( 相対的副腎不全患者 ) に限ると死亡率が低下 (53% vs. 63%) ショックからの回復率も短縮 (57% versus 40%) 合併症は増加しなかった 10

11 CORTICUS N Engl J Med. 2008;358(2):111. P 敗血症性ショック ( 昇圧剤への依存性は問わない, n=499) I ハイドロコルチゾンの投与 ( ハイドロコルチゾン群 ) C プラセボの投与 ( プラセボ群 ) O 相対的副腎不全患者の 28 日以内の死亡敗血症ショック ( 適切な輸液 OR 昇圧剤を使用しても血圧が 90 未満 ) の発症後 72 時間以内ハイドロコルチゾン投与 (50mg 6 時間毎を 5 日間継続し漸減 ) ハイドロコルチゾン群全体で死亡率は低下しなかった (35% vs. 32%) ACTH 負荷試験 (250mcg 投与 ) 結果での分類もしたが結果は変わらず Inadequate adrenal reserve ( コルチゾール増加値 9 mcg/dl): 39.2% vs adequate adrenal reserve ( コルチゾール増加値 >9 mcg/dl) : 28.8% vs ハイドロコルチゾン投与群ではショックからの回復が早かった (3.3 vs. 5.8 日 ) 合併症として感染が増加 ( 敗血症敗血症性ショックを含む ) 11

12 French trial JAMA. 2002;288(7):862. 死亡率の低下ショックからの回復短縮 Rapid ACTH test への反応が無い例では, NNT 10 で死亡リスクが軽減患者の選別が厳しく重症例の多い母集団 ( 昇圧剤に依存する敗血症性ショック ) CORTICUS N Engl J Med. 2008;358(2):111. 死亡率に差はなかったショックからの回復短縮 Rapid ACTH test の結果に関わらず, 死亡率は変わらないプラセボ群での死亡率が予想より低かった (50% 32%) 12

13 敗血症性ショックへのステロイドは有効か ~ メタ解析の結果から ~ Uptodate - Corticosteroid therapy in septic shock (last updated: Oct 18, 2016.) 死亡率ステロイド投与は敗血症性ショックの死亡率の改善を認めるより重症例で利益が大きい軽症例ではむしろ有害出版バイアスの可能性あり研究間の Heterogeneity ありいずれのメタ解析でもショックからの回復時間の短縮あり 13

14 ステロイドが敗血症性ショックからの回復に有効ならショックへの進展も予防できるのでは? 重症敗血症 ( 現在の敗血症 ) 死亡リスクの低下ショック離脱? ショック抑制敗血症性ショック 14

15 本論文の Research Question 重症敗血症に対するステロイド投与は敗血症性ショックへの進展を予防するか PMID:

16 P ショックに至っていない重症敗血症患者 I ハイドロコルチゾンの投与 ( ハイドロコルチゾン群 ) C プラセボの投与 ( プラセボ群 ) O 14 日以内の敗血症性ショックへの進展 16

17 Design 地域 : ドイツ 34 施設の ICU 登録期間 :2009 年 1 月 13 日 2013 年 8 月 27 日観察期間 :180 日無作為化 : 施設と性別で層別化 internet-based computerized randomization 盲検化 : 患者治療介入者アウトカム評価者解析者スポンサーはすべて盲検化 ( 四重盲検化 ) スポンサー : 企業の関与なし 17

18 Inclusion Criteria 感染症の証拠があること SIRSクライテリアを少なくとも2つ以上満たすこと 48 時間以内に臓器不全の証拠があること (48 時間以上経過したsevere sepsisは除外 ) 詳細は次ページ参照 18

19 19

20 Exclusion Criteria 敗血症性ショック 18 歳未満ハイドロコルチゾンやマンニトール ( プラセボ ) への過敏症他の疾患でステロイドを使用するしている患者 72 時間以内の etomidate の使用吸入ステロイドの使用ステロイド軟膏の使用は除外しない 20

21 Definitions 敗血症性ショックの定義十分な輸液負荷後も MAP 65mmHg 以下もしくは SBP 90mmHg 以下で昇圧剤が必要な状態が 4 時間以上持続 Initial resuscitation 時や挿管時の鎮静などの時に一時的に血圧が低下して昇圧剤を使用する場合は OK エンロール前に少なくとも 2 時間以上昇圧剤を使用していなければショックとは定義しない十分な輸液負荷とは CVP 8mmHg 以上 ( 挿管していれば 12mmHg 以上 ) と ScvO2 70% 以上を達成した場合 DOA<5γ は昇圧剤とは定義しない 21

22 ハイドロコルチゾン投与最初に 50mg ボーラスその後 5 日間 200mg/ 日持続静注漸減プロトコル 6 7 日目は 100mg/ 日に 8 9 日目は 50mg/ 日に日目は 25mg/ 日に減量プラセボはマンニトール投与 22

23 ( 補 ) プラセボをマンニトールとした理由本文中には記載なし ( マンニトールとしての投与量も不明 ) 先行研究に倣ったのか? French trial や CORTICUS ではプラセボとしてマンニトールは使用していないマンニトールがせん妄の誘発などに関わった可能性は否定できないが Discussion などでも特に言及なし 23

24 Outcome Primary outcome 14 日以内の敗血症性ショックへの進展 Secondary outcome 敗血症性ショック発症までの時間 ICU 死亡率院内死亡率 180 日時点での生存率二次性感染症ウィーニングの失敗筋力低下高血糖 24

25 Statistical Analysis 必要症例数 : 両群で 380 例 ( 以下の見積もりで算出 ) イベント発生率はプラセボ群で 40% ハイドロコルチゾンにより 15% の絶対リスク低下 αlevel 0.05 β power 0.8 ドロップアウト 10% 解析 :mitt 解析 25

26 重症敗血症のうち 40% が敗血症性ショックをきたすと見積もりの引用文献 JAMA Aug 21;288(7): N Engl J Med Sep 10;317(11): JAMA Jan 11;273(2): The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS). A prospective study. SIRS の自然経過を追った前向きの観察研究 18% が重症敗血症 4% が敗血症性ショック単純計算で重症敗血症の 22.2% が敗血症性ショック 40% のイベント発生の見積もりは大きすぎたかもしれない Crit Care Med Mar;31(3):

27 Results 27

28 症例数 380 例ハイドロコルチゾン群 190 例プラセボ群 190 例追跡率ハイドロコルチゾン群 176/190 例 (92.6%) プラセボ群 177/190 例 (93.1%) 28

29 Baseline Characteristics 肺炎がプラセボ群で多いこと以外は同等重症度 SOFA 6.3 APACHE II 19.0 (French trial や CORTICUS より軽症 ) 29

30 ( 補 ) 先行研究の母集団での重症度死亡率 French trial CORTICUS HYPRESS SOFA APACHE II SAPS II SAPS コントロール群の死亡 [%] 18d d d

31 31

32 32

33 End points 33

34 敗血症性ショック移行率, 死亡リスクは有意差なし. せん妄はハイドロコルチゾン群で減少 34

35 ショック移行までの時間も有意差なし 35

36 Adverse events ステロイド投与群で高血糖リスクが上昇筋力低下呼吸器離脱の失敗などは有意差なし 36

37 CIRCI をきたした症例でも End point に有意差は認めなかった ~Supplementary data より ~ CIRCI: critical illness-related corticosteroid insufficiency 先行研究での相対的副腎不全に相当 37

38 Discussion 1/2 ~ 結果のまとめ ~ 今回の RCT ではステロイド投与による敗血症性ショックの抑制効果は認めなかったステロイド投与群で高血糖リスクの上昇およびせん妄の低下を認めた CIRCI をきたした患者では敗血症性ショックの発症リスクが高かったがステロイド投与の有無によるショック移行に関する違いは認めなかったせん妄はステロイド群で低かったコルチゾル濃度の関与が示唆されるがサンプル数が足りない 38

39 Discussion 2/2 ~Limitation~ 同意が取れた症例のみ組み入れているので早期に敗血症性ショックへ移行した患者が含まれていない ACTH 負荷試験は必須ではなかったので全施設全症例で施行したわけではない死亡率が低い母集団であったのでより死亡率の高い母集団では異なる結果が得られたかもしれない 39

40 結論重症敗血症に対しハイドロコルチゾンを投与しても敗血症性ショックへの進展は抑制できない 40

41 現在の敗血症に対するステロイド投与 SSCG 2012 より 1. 適切な輸液と昇圧剤によって血行動態が安定した成人の敗血症性ショック患者ではヒドロコルチゾンを静脈内投与すべきではない逆に血行動態が安定しない場合にはヒドロコルチゾン 200mg/ 日の静脈内投与を推奨する (grade 2C) 2. 成人の敗血症性ショック患者にヒドロコルチゾンを投与すべきかどうか判断するために ACTH 負荷試験を行うべきではない (grade 2B) 3. 昇圧剤が不要となればヒドロコルチゾンは減量すべきである (grade 2D) 4. ショックではない敗血症の治療のためにステロイドを投与すべきではない (grade 1D) 5. ヒドロコルチゾンの投与を行う場合持続投与で行う (grade 2D) 41

42 当院での方針これまで通り重症敗血症 ( 現在の定義では敗血症 ) の患者に対してショックへの移行を予防する目的でのステロイド投与は行わない敗血症性ショックの患者でノルアドレナリンを高用量 ( 具体的には NAD 0.3γ 以上 ) に投与しても MAP 65mmHg を維持できない場合に昇圧剤としてのハイドロコルチゾンの投与を検討する投与は 200mg/day の持続投与を行う 42

43 敗血症性ショックに対するステロイドは死亡率の改善効果はあるのか? ANZICS 主導で行なわれている大規模多施設 RCT 敗血症性ショックの患者を対象ハイドロコルチゾン200mg 7 日間 vs プラセボ N=3800を予定 Primary outcomeは 90 日死亡率 43

重症敗血症に対するステロイド投与はショックを予防するか

重症敗血症に対するステロイド投与はショックを予防するか敗血症性ショックに対するステロイド投与は死亡率を改善するか 2018-02-27 Journal club 東京ベイ浦安市川医療センター/湘南鎌倉総合病院鱶口清満 1 本日の論文: ADRENAL trial 2 敗血症性ショック患者の死亡率改善にステロイドは有効か Background 3 Introduction 4 ストレスとステロイド HPA axisが反応しコルチゾールが放出される

重症敗血症に対するステロイド投与は ショックを予防するか

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